抗凝药和抗血小板药.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015-10-13,#,抗凝,药和抗血小板药,药剂科,-,吴汀溪,抗血小板药物,抑制花生四烯酸代谢,环氧酶抑制剂,-ASA,磷酸二酯酶抑制剂,-,西洛他唑，双嘧达莫,ADP,受体抑制剂,噻氯匹定,氯吡格雷,血小板,GPb/a,拮抗剂,替罗非班,阿昔单抗,依替巴肽,抗血小板药物分类,血小板激活通道,血小板,凝血酶,TXA,2,ADP,纤维蛋白结合位点,血小板,激活,纤维蛋白原,前列腺素,合成概述,阿司匹林,花生四烯酸,ASA,抑制环氧酶,血小板内：前列腺素,G,2,（,PPG,2,）转化为,TXA,2,内皮细胞内：前列腺素,G,2,转化成前列环素（,PGI,2,）,血小板内没有,DNA,，,RNA,，不能合成新的环氧酶，所以一旦,ASA,对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用在血小板整个生命周期中,7-10,天是不可逆的。,内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，因此,ASA,对内皮细胞的作用不是永久的。,TXA,2,PGI,2,相反,ASA,剂量相关性,小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少,TXA,2,水平，而对,PGI,2,的合成无影响。,大剂量的阿司匹林能抑制血管壁内,PGI,2,合成酶的活性降低而减少,PGI,2,的合成。,PGI,2,是,TXA,2,的生理对抗物，其合成减少可促进凝血和血栓的形成。,阿司匹林的胃肠道反应,轻微：胃肠不适,重症：溃疡甚至出血,原因,：,对胃黏膜直接刺激。（肠溶可避免）,对前列腺素合成的抑制。,前列腺素,对胃肠粘膜的保护,增加粘膜血流供应,刺激胃肠粘膜合成碳酸氢盐,促进上皮细胞再生,关于阿司匹林的相关指南意见,ESC,：,不推荐阿司匹林或氯吡格雷用于心脑血管一级预防，原因是大出血的风险增加。,ACCP,：,1.,50,岁无症状心血管病患者可服用低剂量的,ASA,（,75-100mg/d,），认为不论,10,年心血管疾病风险大小，,ASA,均可以降低总死亡率。,2.,中高心血管事件风险者，获益,大出血风险，对于获益明显超过胃肠道风险者可以使用,ASA,。,3.,糖尿病患者使用,ASA,的获益与非糖尿病患者相似。,ADA,，,AHA,，,ACC,1.,满足以下条件者使用,ASA,进行一级预防：,糖尿病，,10,年心血管事件风险,10%,（男,50,女,60,，至少合并以下一个因素：吸烟，高血压，血脂异常，蛋白尿，早发心血管事件家族史），使用,ASA,不增加出血风险（无,PU,或出血史，未使用其他增加出血风险的药物）。,2.,不建议心血管风险较低的糖尿病患者使用,ASA,，获益和潜在出血风险相当。,3.,心血管事件风险中等：可以考虑使用,ASA,年轻，至少合并其他一个危险因素,老年，无其他危险因素,10,心血管事件风险,5-10%,的糖尿病患者,阿司匹林服用时间？,早晨,VS,晚上,早上服药,早上,6-10,点，人体的血液粘稠度最高，血压，心率水平也较高，是心脑血管意外的高发时间，早上,7-8,点服药合适,晚上服药,人体血小板新生的时间是在晚上,18-24,小时，而肠溶阿司匹林在,3-4,小时后才能到达血药峰值，因此主张晚上,众说纷纭,新观点,？,2013,年,AHA,年会上,Bonten,报道了一项研究。,结果：晚上服药比早上服药更能抑制血小板聚集力。,认为,:,晚上服药可以更有效的抑制血小板聚集，降低血栓栓塞性心血管事件的风险。,此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，,未能反映临床效应,。目前相关指南中,并未建议,将血小板聚集力的测定用于指导临床用药,。,合理性？,餐前,VS,餐后？,无论早或晚上服用，有一点是可以肯定的，阿司匹林肠溶片应该空腹状态下服用。,肠溶制剂在酸性环境下中是不崩解。,空腹状态下,胃内,PH1-2,十二指肠内,PH7,阿司匹林肠溶,不崩解,崩解,氯吡格雷,ADP,受体拮抗剂,ADP,受体,PY,PY,PX,G,蛋白偶联受体,配体门控离子通道,P2Y12,受体抑制剂的发展,第一代：噻氯匹定（,1991,年上市）,第二代：噻吩吡啶类,氯吡格雷,（,1997,年上市）,普拉格雷（,2009,年上市）,第三代：环戊三唑嘧啶类,CPTP,替格瑞洛（,2011,年上市）,氯吡格雷,-,药代动力学特性,前体药物自身无活性,85%,在肠道被酶水解灭活,15%,在肝脏中代谢成活性产物，其主要催化作用的,CYP3A4，2C19，2B6，1A2,。活性代谢物与血小板,P2Y12,受体不可逆的结合，永久性抑制血小板。,半衰期,6,小时。口服,2,小时起效，连续,5,天达稳态。,肝硬化病人的血药浓度明显升高，但活性代谢产物浓度与健康人相似。,氯吡格雷,：,基因组学,CYP2C19,慢代谢者，氯吡格雷的活化降低，活性代谢产物减少，抗血小板活性降低。,中间代谢型,慢代谢型,快代谢型,氯吡格雷与,PPI,s,的相互作用,肝脏主要代谢酶：,细胞色素,P450,（,3A4,2C19),ADP receptor,（,P2RY12）,CYP2C19,:,氯吡格雷与,PPI,共同代谢途径,缺血事件可能发生？,FDA,更新关键信息,2009,年,11,月：,不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时或间隔,12,小时服用均应避免。）,接受氯吡格雷治疗的患者，如需要，可以选择,H,2,受体拮抗剂（替丁类）用于抑酸治疗。,避免西咪替丁（,3A4,强抑制剂）,2010,年,10,月：,与奥美拉唑相比，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案,CYP2C19,泮托拉唑,奥美拉唑,强,弱,抑制,3A4,引起药物的相互作用,阿托伐他汀钙,辛伐他汀,红霉素,西咪替丁,CYP3A4,利福平,氯吡格雷,活性代谢产物,阻断,ADP受体,诱导,抑制,2010,年,ACCF/ACG/AHA,关于抗血小板药物与,PPI,s,合用的专家共识,对有消化道出血史的患者，,PPI,s,推荐用于降低,GI,出血风险。在需要抗血小板治疗的患者同时有多重,GI,出血风险因素，,PPI,s,治疗是合理的。,不推荐上消化道出血风险低的患者常规使用,PPI,s,或,H,2,受体拮抗剂，获益小。,氯吡格雷和,PPI,s,的相互作用尚无确凿证据，临床可以选择泮托拉唑。,2013,年,ESC,最新专家共识,氯吡格雷合用,PPI,s,中国专家共识,严格掌握抗血小板治疗适应证,对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二级预防所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷替代。但是，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主张使用双联抗血小板治疗。,对于,ACS,患者，未置入支架和置入,BMS,者所需双联抗血小板治疗时间较短，但置入,DES,者须接受至少,1,年双联抗血小板治疗。心血管医生在选择治疗方式时，需结合心脏评估和消化道对双联抗血小板治疗耐受力评估结果，很好地权衡利弊。,氯吡格雷合用,PPI,s,中国专家共识,识别高危患者，“按需”使用,PPI,s,对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。,对于,高危患者,，,“按需（间断或必要时）”使用,PPI,s,。如在使用抗血小板药物最初,3,个月内使用,PPI,s,。对于与氯吡格雷联用时,PPI,s,的选择。现有研究提示泮托拉唑效果较好。,对于,非高危患者,，以及高危患者在停用,PPI,s,间期，可使用黏膜保护剂、,H,2,受体拮抗剂。,氯吡格雷合用,PPI,s,中国专家共识,对使用抗血小板治疗的患者进行出血监测,对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监测，及早发现出血迹象。监测项目包括便潜血和血常规，必要时进行内镜检查。一旦发现患者有出血迹象，加用,PPI,s,，继续密切监测，若仍有出血，需积极处理（如停用抗血小板药物或内镜干预）。,鉴于目前关于氯吡格雷与,PPI,s,合用是否降低氯吡格雷疗效的研究结果不一致，尚不能对此问题定论。根据具体临床情况，氯吡格雷与,PPI,s,仍需联用，但临床医生应提高警惕，同时继续关注新的研究结果,不同种类,PPI,s,对氯吡格雷的影响,兰索拉唑,奥美拉唑,泮托拉唑,埃索美拉唑,雷贝拉唑,酶抑制作用减弱,雷贝拉唑硫醚,代谢产物强抑制剂,抗凝药,抗凝药分类,香豆素类,华法林,多聚肝素,选择性因子,Xa,抑制剂,利伐沙班，磺达肝癸钠,低分子肝素,速碧林，克赛，法安明,凝血酶直接抑制剂,华法林,华法林,华法林的抗凝机制,通过抑制维生素,K,依赖性凝血因子,，X,的活化达到抗凝的目的,抑制蛋白调节素,C,和,S,羧化，促进凝血。,华法林的药物代谢动力学,R,型和,S,型的消旋体混合物，,S,型抗凝作用是,R,型的,5,倍,胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度接近,100%,口服,90min,后血药浓度达峰值，半衰期为,36-42h,。,经肝脏,P450,酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率,99%,影响华法林药效的因素,遗传因素,药物相互作用,饮食,疾病状态,遗传因素,编码细胞色素,P450,的基因突变,肝脏酶遗传多态性,与低剂量使用华法林时，高出血并发症有关,药物相互作用,增强华法林作用,影响程度,抗感染药,心血管药,NSAID,s,中枢神经药物,胃肠道和食物药物,高度可能,环丙沙星，磺胺类，红霉素，氟,/,伏立康唑，硝基咪唑，,胺碘酮，地尔硫卓，非诺贝特，心得安，普罗帕酮,吡罗昔康，保泰松,酒精,西酞普兰，恩他卡朋，,舍曲林,鱼油，奥美拉唑，芒果,很可能,阿莫西林,-,克拉维酸钾，阿奇霉素，克拉霉素，伊曲康唑，左氧氟沙星,阿司匹林，氟伐他汀，奎尼丁，辛伐他汀,对乙酰氨基酚，阿司匹林，塞来西布，干扰素，曲马多,水合氯醛，苯妥英（先增强后抑制）,葡萄柚,可能,阿莫西林，氯霉素，加替沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，特比萘芬,吉非罗齐,来氟米特，罗非昔布,奥利司他,不可能,头孢孟多，头孢唑啉，磺胺异恶唑,苯扎贝特，肝素,左旋咪唑，甲基萘，丁美酮,氟西汀，地西泮，奎硫平,药物相互作用,减弱华法林作用,影响因素,抗感染药物,心血管药物,NSAID,s,中枢神经药物,胃肠道药物和食物,高度可能,利福平，利巴韦林，灰黄霉素,消胆胺,美沙拉嗪,巴比妥类，卡马西平,含大量维生素,K,的食物，肠内营养剂,很可能,双氯西林，利托那韦,硫唑嘌呤,氯氮平,可能,替米沙坦,柳氮磺吡啶,不可能,氯唑西林，双氯西林，替考拉宁,呋塞米,丙泊酚,饮食,酸奶酪,蛋黄,鱼肝油,菠菜,菜花,胡萝卜,豌豆,白菜,猪肝,马铃薯,富含维生素,K,的食物,疾病状态,肝功能异常：凝血因子合成减少，华法林作用加强,发热，甲亢等高代谢状态：华法林作用增强,腹泻，呕吐可能影响药物吸收,华法林的剂量和检测,初始剂量,剂量调整,监测,初始剂量,华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为,1-3mg,，维持,INR2.0-3.0,的平均维持剂量一般为,3.45mg,每天一次口服。可在,2-4,周到达目标范围。,对华法林敏感者,如,老年,、,肝功能受损,、,充血性心力衰竭,和,出血高风险,患者,初始剂量可适度降低。,不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白,C,活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症,需要快速抗凝时，需低分子肝素合用,5-7d,剂量调整,用药第,3,天测定,INR,：,若,INR1.5,，可暂不增加剂量，,7,天,后再测定,INR,若,INR,与基础水平比较变化不大，可增加,1mg/d,。,剂量调整应依据,INR,值，每次增减的量为0.5-1mg/d,。如果以往,INR,一直很稳定，偶尔出现,INR,增高的情况，只要,INR,不超过,3.5-4.0,，可以暂时不调整剂量，,3-7,天再查,INR,。,INR,最佳范围,抗凝,治疗窗,出血,INR,2.0 to 3.0,药物,ACCP,推荐的口服抗凝药物,适应症及相应的,INR,范围,ACCP,推荐华法林的监测频率,临床情况,INR,监测频率,在,INR,到达治疗范围,2,天内,1,次,/,天,之后二周,1,次,/2,天,如果,INR,值持续稳定,1,次,/2,周或,1,次,/4,周,如果需要调节剂量时,按照初始服用频率监测,长期接受华法林治疗的患者，由于合并用药，依从性差等,根据实际情况决定监测频率,华法林监测频率,初始：刚服药两天内,不必,监测,INR，,从第三天开始监测。,日常：,INR 2-3，,每次增减,0.5-1.0mg/d,第一周至少查,3,次，一周后改为每周一次，监测结果达目标值且稳定后（连续,2,次在目标范围内），每,4,周测一次。,为何？,VK,依赖的凝血因子有：,II，VII，IX，X,四种因子。,VK,X,VII,IX,II,半衰期,6-24h,半衰期,60-72h,INR,过高的处理建议,INR 5 9 20,减量或停用一次,停用,1-2,次,VK 1-2.5mg,po,停用,VK 3-5mg,po,严重出血,/,严重过量,VK 10mg iv,新鲜血浆或凝血酶原浓缩物,特殊情况下华法林的使用,漏服：超过正常服药时间,4h,以上，等第二天按照当天正常剂量服用；,4h,以内，可以补服正常日剂量。,多数正在接受华法林治疗的房颤患者，在进行外科手术前,5,天停药，并用肝素过渡性治疗。,非出血副反应,-,华法林,最重要的,皮肤坏死,机制：发生于治疗的,3-8,天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛静脉血管内广泛血栓形成引起，发病制不清。据报道与蛋白质,C，S,缺乏有关。,还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。,低分子肝素,肝素,VS,低分子肝素,肝素,VS,低分子肝素,分子量不同,，,抗凝机制不同,分子量（道尔顿）,抗凝作用,1800-5400,抗,Xa,5400,抗,Xa+,抗,IIa,或无抗凝活性,肝素,VS,低分子肝素作用机制,与,UFH,相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势,更好的安全性，减少出血,能够在家庭使用,省资源及费用,可预测的抗凝效果,无需实验室监测,减少实验室费用,减少肝素诱导血小板减少症的发生率,抗,Xa,因子,作用增强，,抗,Xa/,抗,IIa,比值增加至,（,2-4,）：,1,生物利用度高,半衰期长而且,独立于剂量的清除率,1,2,可预计的药代动力学,1,2,可能更少免疫原性,1,2,特性,优势,原因,LMWH,VS,UFH,方面,血浆蛋白结合结合少,与血小板，,PH,结合更少,对骨细胞结合更少,结果,剂量的量效关系更可预测,药代动力学更易掌握,大大降低肝素诱导的,HIT,发生率,对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，减少骨质流失,低分子肝素之间的不同点,生产制造过程,肝素的来源,盐的性质,平均分子量，分子量分布,分子链末端的结构,抗,Xa:IIa,活性比值,药代动力学，药效学特性,临床循证,三种常用的低分子肝素,商品名,抗,Xa/IIa,平均分子量,分子量范围,血浆半衰期,法安明,达肝素钠,2.0 :1,5000,2000-9000,119-139,克赛,依诺肝素钠,2.7 :1,4500,3000-8000,129-180,速碧林,那屈肝素,钙,3.2 :1,4500,2000-8000,132-162,速碧林,VS,其他,LMWH,抗凝活性高,对血小板活化作用最小，出血少：,速碧林,0.3,克赛,0.4,法安明,UFH,肿瘤患者预防,VTE：,发病率低,唯一被证实较,UFH,显著降低外科手术后,VTE,的低分子肝素,注射部位局部耐受性最佳,骨密度下降少,钠盐,VS,钙盐,心功能不全时须限钠，钙盐有利,慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子肝素钙更有利,钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,谢谢,