抗乙肝新药Entecavir恩替卡韦的合成.pptx

Click here for title,Click here for text,Level two,Level three,#,抗乙肝新药恩替卡韦的合成,报告人：杨明康,专业：药物化学,学号：,2111007062,内容提要,五,、,总结,四,、恩替卡韦的,合成,三、作用机制,二、恩替卡韦,一、乙肝及常用抗乙肝药物,乙肝,及常用抗乙肝药物,乙型肝炎是由乙型肝炎病毒,(HBV,),引起的一种严重的危害,人类,健康的疾病，乙型肝炎病毒在全世界引起的发病率和死亡率是肝脏病毒中最为,严重的,一种。据世界卫生组织统计，全世界超过,20,亿人被,HBV,感染，其中,3.6,亿人为,慢性,HBV,携带者，而我国是世界上乙肝患者,最多的国家。,临床症状：乏力，下肢水肿，食欲不振，恶心，,上腹部不适、腹胀等消化道症以及黄疸,肝区疼痛，肝脾肿大等。,乙肝三部曲：,目前,有,很多,综合治疗慢性乙型肝炎,(CHB),的方法，包括,抗病毒、,免疫调节、抗炎及改善,肝功能,和抗肝纤维化,等，其中,抗病毒治疗一致被认为是治疗慢性乙型肝炎的,关键。,肝炎,肝硬化,肝癌,常用抗乙肝药物,1.,干扰素（,、,、,）,其中,用于病毒性肝炎治疗的干扰素主要是,干扰素,，,它是目前,国内外,公认治病毒性肝炎有效的,药物。,代表药物：,派罗,欣,2.,核苷类药物,核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快,。,代表药物：,拉米夫,定,(3TC,),、阿德福韦酯,(ADV,),、,恩替卡韦,(ETV,),、恩曲他滨,(FTC,),、替比夫定,(LdT,),、克拉夫定,(FMAU,),、替,诺福韦,酯,(TDF,),、泛昔洛,韦（,FCV,）。,3.,免疫调节剂,免疫调节,剂可以提高人体的免疫功能，尤其是针对,HBV,的特异性免疫。它可以识别并且破坏,HBV,感染的靶细胞，最终清除,HBV,。,免疫,增强剂类，如胸腺肽、左旋咪唑、胸腺,肽等；,免疫抑制剂,类，如糖皮质激素、秋水仙碱等,；,重组,细胞因子类，如粒细胞、,白介素,-2,、,白介素,-12,等；,其它,如特异性免疫核糖核酸、转移因子、乙肝免疫球蛋白等,4.,中药,中药,在抗乙型肝炎病毒作用、调节免疫作用、抗肝纤维化和,保护恢复肝功能有 一定疗效。,代表药物：苦,参,、丹参、甘草、,五味子等。,恩替卡韦,商品名：,Baraclude(,博路定,),英文名：,Entecavir,CAS,登录号：,209216-23-9,研发公司：百时美施贵宝,上市时间：,2005,年,3,月获得美国,FDA,批准上市，,2006,年在中国上市。,化,学名：,2-,氨基,-1,，,9-,二氢,-9-(1,S,3S,4S)-4-,羟基,-3-,羟甲基,-2-,亚甲基环戊基,-6-,H-,嘌呤,-6-,酮,结构式：,恩替卡韦的作用机制,抗,病毒机制,本品为鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为,15,小时。通过与,HBV,多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（,1,）,HBV,多聚酶的启动；（,2,）前基因组,mRNA,逆转录负链的形成；（,3,）,HBV DNA,正链的合成。,药代动力学,恩,替卡韦口服生物利用度高，血清蛋白结合力低，不是细胞色素同功酶的抑制剂,、诱导,剂和底物,。,优点：,ETV,抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度良好，生物利用度高，半衰期长，作用,持久，耐药性低且不良反应少。,恩替卡韦的合成,五元碳环,碱基鸟嘌呤,Route 1:,MMT:,对甲氧基苯基二苯基氯甲烷,DMAP:4-,二甲氨基吡啶,结构式,Drugs of the Future,1999,24(11);1173-1177,Route 2:,J Label Compd Radiopharm;2005,48;645-655,Route 3:,Mitsunobu,反应,Chinese Chemical Letters;2006,17(7),907-910;,总结,恩替卡韦是目前最有效的抗乙型肝炎化学新药，国际国内市场庞大。目前困内外报导合成恩替卡韦的相关文献很少，且大都为专利报导。已报导的各种合成工艺方法多不利于大规模的生产，而且由于该药物存在三个手性中心，合成难度大、周期长，恩替卡韦的专利即将到期，因而探索一条低成本、高产率、适宜大规模工业化生产的合成路线，将具有显著技术进步意义和经济价值。,Thank you!,MMT:,DMAP:,Mistunobu,反应机理：,