本科业余药化03.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章外周神经系统药物,peripheral nervous system drugs,人民卫生出版社,第三章 外周神经系统药物,组胺,H1,受体拮抗剂,histamine H1 receptor antagonists,肾上腺素受体激动剂,adrenergic receptor agonists,抗胆碱药,anticholinergic,drugs,拟胆碱药,cholinergic drugs,传出神经,运动神经,骨骼肌,植物神经,心肌、血管平滑肌、腺体,传出神经系统递质,去甲肾上腺素,(NA),乙酰胆碱,(Ach),递质,(transmitter),：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。,第一节 拟胆碱药,cholinergic drugs,简 介,一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物,按其作用环节和机制的不同，可分为：,胆碱受体激动剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱的生物合成途径,一、,胆碱受体激动剂,M,受体,：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（,muscarine,）较为敏感。,N,受体,：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（,nicotine,）比较敏感。,胆碱受体激动剂,：M,受体激动剂和,N,受体激动剂,临床使用的是,M,受体激动剂。,胆碱酯类,：,乙酰胆碱的合成类似物,；,生物碱类,：,植物来源的生物碱及合成类似物。,毒蕈碱,muscarine,烟碱,nicotine,1.,胆碱酯类,M,受体激动剂,名称,结构式,临床应用,乙酰胆碱,Acetylcholine,醋甲胆碱,Methacholine,口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂,卡巴胆碱,Carbachol,青光眼；缩瞳,氯贝胆碱,Bethanechol,腹气胀；尿潴留,乙酰胆碱结构改造,ACh,对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。,ACh,为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。,ACh,化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,胆碱酯类,M,受体激动剂的构效关系,选择性作用于,M,受体，口服有效，且,S,构型异构体的活性大大高于,R,构型异构体。,对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。,不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。,临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,代表药物：氯贝胆碱,2.,生物碱类,M,受体激动剂,名称,结构式,临床应用,毒蕈碱,Muscarine,毛果芸香碱,Pilocarpine,青光眼,槟榔碱,Arecoline,驱绦虫药，,泻药,代表药物：毛果芸香碱叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,具有,M,胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。,临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。,毛果芸香碱的稳定性,内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。,在碱性条件下，,C3,位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。,毛果芸香碱的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物：长效,3.,选择性,M,受体亚型激动剂,西维美林,Cevimeline,（,M1/M3,）,2000,年上市，口腔干燥症,呫诺美林,Xanomeline,（,M1,）,阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被,乙酰胆碱酯酶（,acetylcholinesterase,，,AChE,）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。,抑制,AChE,将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。,不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。,在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。,新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。,1.,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE,可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙,酰化酶的水解,游离酶,2.,乙酰胆碱的降解,在,AChE,中，由Glu,-His-Ser,构成的,AChE,催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。,首先三联体之间的氢键作用使,Ser,的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态,A,。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶,B,。,AChE,一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。,乙酰化酶,B,可迅速经水解重新产生原来的活性,AChE,和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。,溴新斯的明,与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,在体内与,AChE,结合后，形成二甲氨基甲酰化酶,C,。,由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。,因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于,AChE,可逆抑制剂。,3.,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱,季铵类：,溴新斯的明,代表药物：,毒扁豆碱,临床第一个抗胆碱酯酶药，曾用于治疗青光眼，现少用,不具有季铵离子，脂溶性大，易于发挥中枢拟胆碱作用,氮甲基氨基甲酸酯,(,酚酯键,),稳定性差，易水解产生,毒扁豆酚,，并迅速,氧化,成,红毒扁豆碱,呈红色。,变质后,抑酶活性消失，刺激性增强，,不可药用,对其构效关系研究，找到了更好的溴新斯的明,溴新斯的明的发现,代表药物：溴新斯的明,可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；,甲硫酸新斯的明供注射用；,用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。,溴新斯的明的结构特点,化学结构由三部分组成,季铵碱阳离子部分,香环部分,氨基甲酸酯部分,（,NaOH,溶液中,，加热可水解生成,3-,二甲氨基,苯酚,钠盐，,加入重氮苯磺酸后形成红色偶氮化合物。,阴离子部分可以是,Br,-,或,CH,3,SO,4,-,溴新斯的明的合成与代谢,间氨基苯酚为原料，甲基化、成盐后与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化得到。,成品中的杂质溴化,3-,羟基苯基三甲铵等，可用紫外分光光度法检查。,口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。,溴新斯的明,与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,在体内与,AChE,结合后，形成二甲氨基甲酰化酶,C,。,由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。,因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于,AChE,可逆抑制剂。,溴新斯的明同型药物,溴新斯的明,Neostigmine,Bromide,溴吡斯的明,Pyridostigmine,Bromide,苄吡溴铵,Benzpyrinium,Bromide,地美溴铵,Demecarium,Bromide,第二节 抗胆碱药,anticholinergic,drugs,一、,M,受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的,M,受体，,呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。,临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。,分类：,天然茄科生物碱类及其半合成类似物,合成,M,受体拮抗剂,1.,茄科生物碱类,M,受体拮抗剂,阿托品,Atropine,东莨菪碱,Scopolamine,山莨菪碱,Anisodamine,樟柳碱,Anisodine,托品,Tropine,的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）,Tropane,有两个手性碳原子,C-1,和,C-5,，,但由于内消旋而无旋光性。,托品有,3,个手性碳原子,C-1,、,C3,和,C-5,，由于内消旋也无旋光性。,硫酸阿托品,Atropine,Sulphate,具有外周及中枢,M,受体拮抗作用，但对,M,1,和,M,2,受体缺乏选择性。,解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。,眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳,。,还用于有机磷酸酯类中毒的解救。,毒副作用,：,中枢兴奋性。,托品酸的立体化学,天然：,S,-(-)-,托品酸,托品酸在分离提取过程中极易发生,消旋化，故,Atropine,为外消旋体。,左旋体抗,M,胆碱作用比消旋体强,2,倍。,左旋体的中枢兴奋作用比右旋体,强,850倍，毒性更大。,所以临床用更安全、也更易制备的,外消旋体。,硫酸阿托品的化学性质,1.,叔胺氮原子呈较强碱性，二分子阿托品可与一分子硫酸形成稳定的中性盐。,2.,因分子中含有酯的结构，水溶液易被水解而失效，碱性、强酸性条件下更为显著。弱酸、近中性时较稳定。,3.,Vitali,反应,4.,生物碱显色反应、沉淀反应,-,羟甲基苯乙酸，简称莨菪酸（托品酸），可进一步氧化形成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。,莨菪醇（托品）,与,发烟硝酸,共热，发生硝基化反应生成三硝基衍生物，再,加入醇制氢氧化钾试液,，,生成深紫色的醌型化合物,该反应,为莨菪酸的特异反应（阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱）,阿托品的半合成类似物,溴甲阿托品,异丙托溴铵,atropine methobromide ipratropium bromide,后马托品,homatropine,季铵盐不能进入中枢神经系统，,分别用于消化系统和呼吸系统,短时作用药，,用于眼科散瞳,茄科生物碱类中枢作用,阿托品,Atropine,东莨菪碱,Scopolamine,山莨菪碱,Anisodamine,樟柳碱,Anisodine,氧桥的存在使中枢抑制作用增强,，,而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。,2.,合成,M,受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯,酰基上的大基团：阻断,M,受体功能,合成,M,受体拮抗剂的结构通式,阿托品,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,R1,和,R2,部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与,M,受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当,R1,和,R2,为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。,R1,和,R2,也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如,R1,和,R2,为萘基时则无活性。,格隆溴铵,奥芬溴铵,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,R3,可以是,H,，,OH,，,CH2OH,或,CONH2,。由于,R3,为,OH,或,CH2OH,时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比,R3,为,H,时抗胆碱活性强，所以大多数,M,受体强效拮抗剂的,R3,为,OH,。,盐酸苯海索,丙环定,合成,M受体拮抗剂的构效关系,X,是酯键,-COO-,，氨基醇酯类,X,是,-O-,，氨基醚类,将,X,去掉且,R3,为,OH,，氨基醇类,将,X,去掉且,R3,为,H,，,R1,为酚苯基 氨基酚类,X,是酰胺或将,X,去掉且,R3,为甲酰胺，氨基酰胺类,合成,M,受体拮抗剂的构效关系,氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。,R4,、,R5,通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。,N,上取代基也可形成杂环。,环取代基到氨基氮原子之间的距离，以,n=2,为最好，碳链长度一般在,24,个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,代表药物：溴丙胺太林,季铵化合物，不易透过血脑屏障,，中枢副作用小；,外周抗,M,胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。,特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,溴丙胺太林的合成,M,受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平,Pirenzepine,替仑西平,Telenzepine,M1,，,M4,，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,M,受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕,otenzepad,喜巴辛,himbacine,M2,，窦性心动过缓，心传导阻滞,M,受体亚型选择性拮抗剂,索利那新,solifenacin,达非那新,darifenacin,M3,，,治疗,尿频、尿失禁,咪达那新,imidafenacin,二、,N,受体拮抗剂,N,受体的结构及功能：,神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗,N,1,受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。,神经肌肉阻断剂,，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的,N,2,受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,神经肌肉阻断剂,去极化型（,depolarizing,）：肌松药与,N,2,受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。,非去极化型,（,nondepolarizing,）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与,N,2,受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与,N,2,受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,合成,N2,胆碱受体拮抗剂,四氢异喹啉类,N,受体拮抗剂,苯磺阿曲库铵,甾类,N,受体拮抗剂,泮库溴铵,苯磺阿曲库铵,Atracurium,Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。,非去极化型肌松作用强度高，起效快（,12 min,），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,阿曲库铵的主要代谢方式,a:Hofmann,消除反应,b:,酯水解反应,制备和保存时也可发生上述反应，受温度、酸碱等因素催化，,因此制备应控制,pH3.5,并在,28,贮存。,阿曲库铵的同型药物,Atracurium,分子结构中有,4,个手性中心，以,1,R,-cis,，,1,R,-,cis,的,苯磺顺阿曲库铵（,Cisatracurium,Besilate,）,活性最强，为,Atracurium,Besilate,的,3,倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,阿曲库铵的同型药物,多库氯铵（,doxacurium,chloride,）和米库氯铵（,mivacurium,chloride,），前者起效稍慢（,46min,），维持长（,90120min,），为一长效药物；而后者起效快（,24min,），维持短（,1218min,），为一短效药物。两者均较安全。,泮库溴铵,Pancuronium,Bromide,结构中环,A,和环,D,部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。,虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。,肌松作用,较高,，起效时间（,46min,）,，,持续时间（,120180min,），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。,大手术辅助药首选药物,泮库溴铵的同型药物,维库溴铵,vecuronium,bromide,罗库溴铵,rocuronium,bromide,哌库溴铵,pipecuronium,bromide,瑞帕库溴铵,rapacuronium,bromide,第三节肾上腺素受体激动剂,adrenergic receptor agonists,简 介,肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。,肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。,肾上腺素能效应都以,-,，,-,受体为中介。,受体：,1,（,1A,，,1B,，,1D,）,2,（,2A,，,2B,，,2C,）,受体：,1,，,2,，,3,肾上腺素受体的所有已知亚型都属于,G,蛋白偶联受体超家族,。,肾上腺素的生物合成途径,由酪氨酸羟化酶（,tyrosine,hydroxylase,）将酪氨酸苯环,3,位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。之后在多巴胺,b-,羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。在肾上腺髓质会继续发生甲基化生成肾上腺素。酪氨酸的羟化是此过程的限速步骤。,NE,的生物合成、贮存、释放和摄取,NE,的代谢,受体,分布,兴奋结果,兴奋受体药物的用途,阻断受体药物的用途,-,受体,皮肤，黏膜，内脏和腺体,a),引起血管、子宫收缩,;b),外周阻力增加，血压升高,止血、升压、抗休克,改善微循环，治疗外周血管痉挛及血栓闭塞性脉管炎。,1,-,受体,心脏,心肌兴奋，收缩力增加，心率加快，排血量增加，血压增加,心脏骤停,(,一般不用,),用于治疗心律失常、缓解心绞痛及降低血压。,2,受体,支气管,支气管平滑肌松弛、扩张血管,平喘、改善微循环,按作用方式分类,:,A.,直接作用药 可直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用的药物；即肾上腺素受体激动剂。,B.,间接作用药 不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。,C.,混合作用药 兼有直接和间接作用的药物。,-,苯乙胺衍生物,拟肾上腺素药物的结构通式,：,根据受体选择性分类,a,1,受体激动剂：升高血压和抗休克,a,2,受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压,中枢,a,2,受体激动剂：降血压,b,1,受体激动剂：强心和抗休克,b,2,受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产,b,3,受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,代表性拟肾上腺素药物,R,1,R,2,R,3,R,4,R,5,-OH,-OH,-OH,-H -CH,3,肾上腺素,-OH,-OH,-OH,-H,-H,去甲肾上腺素,-OH,-OH,-OH,-H -CH(CH,3,),2,异丙肾上腺素,-OH,-OH,-H -H,-H,多巴胺,-OH -CH,2,OH -OH -H -C(CH,3,),3,沙丁胺醇,-H,-H,-OH -CH,3,-CH,3,麻黄碱,1.,肾上腺素,adrenaline,分子中存在邻苯二酚结构,肾上腺素的,性质,酚羟基：,结构中的酚羟基显酸性，甲氨基显碱性，具酸碱两性，碱性强于酸性，临床上通常用其盐酸盐。,(2),与三氯化铁作用生成翠绿色的配合物。,肾上腺素的,性质,2.,不稳定性,（,1,）邻苯二酚结构易被氧化，主要产物为有色的醌型化合物和其相应的聚合体。,（,2,）其水溶液易消旋化。,醇羟基上的碳原子为手性碳原子，有两个光学异构体。,左旋体的药效要大于右旋体，消旋化反应可降低疗效,消旋化主要与,pH,有关。,（,3,）配制盐酸肾上腺素注射液时，要采取防氧化和消旋化的措施。,肾上腺素的合成,b,-,碳的构型翻转,b,-,碳以,R-,构型为活性体,肾上腺素的,代谢,临床应用,肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。,肾上腺素可以兴奋,-,和,-,受体，用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。,制止鼻黏膜和牙龈出血。,Epinephrine,的前药,地匹福林,Dipivefrin,：稳定性增强,透膜吸收改善,作用时间延长,治疗开角型青光眼,2.,麻黄碱,属于混合作用型药物,目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。,Ephedrine,的特点,苯环上不带有酚羟基,，不受,COMT,的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。,a,-,碳上带有一个甲基,，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但,a,-,碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大（如冰毒等）,有两个手性中心,Ephedrine,的立体异构体,（,-,）,Ephedrine,的绝对构型为,1,R,2,S,，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。,b,-,碳构型反转的伪麻黄碱（,+,）,Pseodoephedrine,（,1,S,2,S,），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,麻黄碱的,性质,较稳定,特殊结构,-,氨基,-,羟基，可被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛和甲胺，前者有特臭，后者可使红石蕊试纸变蓝。,3.,去甲肾上腺素Norepinephrine,作用于,-,受体，对,-,受体作用很弱；,强烈的收缩血管作用，,临床上用于升高血压，静注治疗各种休克；,兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。,4.,多巴胺,Dopamine,体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。,作用于,-,和,-,受体，对心脏的,1,-,受体有一定的选择性。,用于慢性心功能不全和休克的急救。,作用于,(,1,2,）受体，扩张支气管，加快心率。,临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用,。,5.,异丙肾上腺素,Isoproterenol,6.,沙丁胺醇,Salbutamol,选择性,2,受体激动剂。,对心脏,1,受体激动作用弱。,口服有效，作用时间较长。,临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。,疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。,N-,取代基对,，,受体的选择性有显著影响，若无取代基主要是,受体样作用，取代基逐渐增大，,受体效应变强。,2,起平喘作用，,1,有心脏毒性。,不同的取代基对,受体的亚型有选择性，如叔丁基只对,2,受体有作用，而异丙基对一般的,受体都有作用，如异丙肾上腺素。,沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关重要。,增大,N,取代侧链的药物：沙甲胺醇、沙美特罗,长而无极性的侧链也使作用强而持久，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。,沙甲胺醇（,salmefamol,）,沙美特罗（,salmeterol,）,沙丁胺醇的同类药物,其他,b,2,-,受体激动剂,吡布特罗,pirbuterol,特布他林,terbutaline,克仑特罗,clenbuterol,福莫特罗,formoterol,苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系,第四节组胺,H1,受体拮抗剂,Histamine H1-receptor antagonists,简 介,组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。,是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。,分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等,),时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，,5-HT,等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应。,组胺与组胺各种受体亚型作用可产生不同效应,：,H,1,-R,：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。,H,2,-R,：存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成。,H,3,-R,：存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定。,与组胺受体相对应，抗组胺药分为：,H,1,-,受体拮抗剂：用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。,H,2,-,受体拮抗剂：用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物中介绍。,抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。,经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。,另外对,H,1,受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。,非镇静的,H,1,受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有。,H,1,受体拮抗剂的分类,1.,乙二胺类,H,1,受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中,Ar,可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；,Ar,常为苯基或,2-,吡啶基，,R,及,R,常为甲基也可环合成杂环。,抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,1.,乙二胺类,H,1,受体拮抗剂,芬苯扎胺,美吡拉敏,phenbenzamine,mepyramine,曲吡那敏,安他唑啉,tripelennamine,antazoline,2.,氨基醚类,H,1,受体拮抗剂,用,Ar,（,Ar,）,CHO-,代替乙二胺类的,ArCH,2,（,Ar,）,N-,部分就成为氨基醚类。,第一代氨基醚类,H,1,受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。,对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其,S,构型体的活性通常高于,R,构型体。,2.,氨基醚类,H,1,受体拮抗剂,苯海拉明,diphenhydramine,茶苯海明,dimenhydrinate,氯马斯汀,clemastine,司他斯汀,setastine,非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物,常用抗晕动病药,3.,丙胺类,H,1,受体拮抗剂,乙二胺类中的,ArCH2,（,Ar,）,N-,被,Ar,（,Ar,）,CH-,置换，或将氨基醚类中的,-O-,去掉，就成为丙胺类抗组胺药。,与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,3.,丙胺类,H,1,受体拮抗剂,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。,E,型（反式）异构体的活性大大高于,Z,型（顺式）体。,临床适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹、皮肤划痕症等,。,阿伐斯汀,acrivastine,代表药物：马来酸氯苯那敏,抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其,S,-,构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。,R,-,构型的左旋体的活性仅为消旋体的,1/90,。扑尔敏为消旋的,Chlorphenamine,Maleate,。,马来酸氯苯那敏的性质,叔胺类反应，与枸橼酸醋酐试液在水浴加热显红紫色；,马来酸具有不饱和键，可使高锰酸钾紫红色消失,;,吡啶环在,ph34,的缓冲液中与溴化氢反应开环，与苯胺生成橙黄色缩合物，若用,1-,苯基,-3-,甲基,-5-,吡唑啉酮代替苯胺，则产生红色缩合物。,马来酸氯苯那敏的合成,4.,三环类,H,1,受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类,H1,受体拮抗剂。,X,为氮原子，,Y,为硫原子时，即成为吩噻嗪类,X,变成,sp,2,杂化的碳原子，,Y,为生物电子等排体CH=CH-,基置换，即成为赛庚啶,将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定,赛庚啶,代表药物：氯雷他定,4-,（,8-,氯,-5,6-,二氢,-11,H,-,苯并,5,6-,环庚烷,1,2-b,吡啶,-11-,亚基,-1-,羧酸乙酯,为强效选择性,H1,受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。,与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,代表药物：氯雷他定,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，,Desloratadine,），仍具有,H1,受体拮抗作用，结合后经肾消除,。,氯雷他定的合成,5.,哌嗪类,H,1,受体拮抗剂,用,Ar,（,Ar,）,CHN-,代替乙二胺类的,ArCH2,（,Ar,）,N-,，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。,此类药物除具有较强的,H,1,受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。,代表药物：盐酸西替利嗪,2-4-,（,4-,氯苯基）苯基甲基,-1-,哌嗪基,乙氧基乙酸二盐酸盐,由于,Cetirizine,易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,服药后，,cetirizine,很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。,5.,哌嗪类,H,1,受体拮抗剂,美克洛嗪,meclozine,桂利嗪,cinnarizine,氟桂利嗪,flunarizine,6.,哌啶类,H,1,受体拮抗剂,限制药物进入中枢和提高药物对,H1,受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（,Nonsedative,）,H,1,受体拮抗剂。,前述的,Clemastine,（氨基醚类）、,Acrivastine,（丙胺类）、,Loratadine,（三环类）和,Cetirizine,（哌嗪类）都属于非镇静性,H,1,受体拮抗剂。,Acrivastine,和,Cetirizine,就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而,Clemastine,和,Loratadine,则是对外周,H,1,受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周,H,1,受体拮抗剂。,代表药物：咪唑斯汀,不具中枢镇静作用，但优于其他第二代,H,1,受体拮抗剂,性质稳定，具有双重作用：组胺,H,1,受体拮抗剂；有效抑制其他炎性介质的释放。,不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的,4,倍也未发现明显的心脏副作用。,主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经,450,代谢，且其代谢物无抗组胺活性。,咪唑斯汀的合成,组胺,H,1,受体拮抗剂的结构特点,