速碧林-低分子肝素之大不同.ppt

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UAS Food and Drug Administration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.,2.Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-203S.,3.Nicolaides AN,et al.Int Angiol,2006,25:101-61.,4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 Sep,1999.,普通肝素是一个复杂的混合物,肝素是一类糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以,1,4,键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含,1030,个二糖单位不等,分子量,300030000,平均分子量,15000,。,肝素中包含,10,种不同的单糖,(4,种糖醛酸和,6,种葡萄糖胺,),从而使得肝素的整个结构变得异常复杂,到目前为止,肝素的精确结构还不清楚,。,成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能与,AT(,抗凝血酶,),结合,肝素结构与功能的研究进展,.,高宁国等,生物工程进展,1999,Vo l.19,No.5,Chest 2001;119;64S-94S,普通肝素抗凝机制,肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列,约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与,A T,具有高度亲和性,并且诱导构象变化从而激活,A T,。缺乏该序列的肝素对,AT,的亲和性低,1000,倍,并且激活能力也很弱。,AT,对,Xa,的抑制只需要构象的变化,因而只需戊糖序列,而对,II a,的抑制不仅需要戊糖序列,至少还需要戊糖序列附近的,13,个糖残基,这样长度的肝素链才能作为桥梁,使,A T,与,II a,都结合上形成一个三元复合体,加速对,II a,的抑制。,肝素结构与功能的研究进展,.,高宁国等,生物工程进展,1999,Vo l.19,No.5,IIa,Xa,ATIII,低分子肝素由普通肝素制成,低分子肝素都是以未分级肝素（,UFH,）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解所得。,低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。,普通肝素和低分子肝素间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。,物理：过滤,化学：解聚,酶学：肝素酶,高亲和力戊糖结构,普通肝素,分子量,15000,低分子肝素,分子量,5000,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,低分子肝素血浆蛋白结合更少,低分子肝素,（平均分子量,5000,）,普通肝素,（平均分子量,15000,）,AT,血浆蛋白,血浆蛋白,低分子肝素与,AT,以外的蛋白结合少于,UFH,剂量的量效关系更可预测,药代动力学更容易掌控剂量,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,低分子肝素与血小板和,PF4,结合更少,研究显示，肝素与血小板和,PF4,的结合与糖链的长度相关。糖链越长，结合越多。,低分子肝素较普通肝素大大降低了与血小板和,PF4,的结合,，,从而使肝素诱导的血小板减少症（,HIT,）的发生率大大降低。,使用,UFH,的患者发生率为,1,3,（牛源性比猪源性肝素更常见）。,使用,LMWH,的患者发生率为,0,0.8,。,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,CHEST 2009;135:16511664,低分子肝素与骨细胞结合更少,低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减少骨质流失。,1,研究显示，低分子肝素显著改善,UFH,引起的骨代谢异常。,2,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,Lai KN,HoK,Cheung RC,et al.Int J Artif Organs,2001;24(7);447-455,Duranti E,Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine.,Dialysis and Transplantation,2003;32:490-8,与,UFH,相比，,速碧林,显著改善血透患者血脂,从普通肝素到低分子肝素,肝素的分子量显著降低,使用方便性和安全性大大提高,低分子肝素不同的原因,制备工艺不同,分子结构和分子量不同,疗效与安全性不同,低分子肝素的制备方法,物理分离法,主要方法有：有机溶剂沉淀法（如乙醇分级沉淀法）、凝胶过滤法、亲和层析法、离子交换层析法、超滤法,大多用于结构测定及生物活性的研究，目前尚未见到大批量生产的报道,化学裂解法,主要有：亚硝酸控制解聚降解法、过氧化物降解法、,消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等,不同的降解反应所得的产品的末端结构不同，从而导致其生物功能也不尽相同。,不同低分子肝素的制备方法,低分子肝素都是以未裂解肝素（,UFH,为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质量（,M,r,）的组分或片段。,目前,FDA,批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝酸裂解法（那屈肝素、达肝素），,消除化学解聚法（依诺肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）,目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。,Hirsh J,et al.Chest 2004,126:188S-203S.,中国生化药物杂志,2004,年第,25,卷第,1,期,欧洲和中国药典针对,LMWH,标准不同,2008,欧洲药典,中国生化药物杂志,2004,年第,25,卷第,1,期,欧洲药典对各个品种的,LMWH,有明确的细分标准，中国药典尚未细分,LMWH,，只有一个标准。,欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简略。,欧洲和中国药典对,LMWH,标准不同,欧洲药典,中国药典,分子量标准,平均,MW,在,8000,以下，小于,8000,的级分不少于,60,达肝素,5600,6400,依诺肝素,3800,5000,那屈肝素,3600,5000,平均,MW,在,8000,以下，小于,8000,的级分不少于,60,抗凝活性标准,抗,Xa,因子与抗,IIa,因子活性不小于,1.5,抗,Xa,因子与抗,IIa,因子活性不小于,1.5,杂质标准,涵盖产品性状，亚硝酸盐含量，亚硝胺含量等标准,无明确规定2008,欧洲药典,中国生化药物杂志,2004,年第,25,卷第,1,期,速碧林独特制备工艺,亚硝酸盐,低分子肝素制品的一种常见杂质,亚硝酸盐是低分子肝素制品的一种常见杂质,亚硝酸降解法是一种常见的低分子肝素制备方法,亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中,亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生,Kilfoy,BA,，,2010,，,Int J Cancer.,Coss,A.,Am J Epidemiol,2004;,159(7):693-701,Huang,Y.G,，,Mutat Res1996,，,358(1):7-14,Rogers,M.A.,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995,，,4(1):29-36.,研究显示,那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素,G.Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49(2009)1179-1184,NO,2,-,亚硝酸盐,N,NO,亚硝胺,注：,亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。,亚硝胺是强致癌物，,制备工艺和生产标准的不同，使各种低分子肝素表现出不同的分子结构和分子量分布,.,从而各种低分子肝素的药代动力学特点,抗凝疗效和安全性也不同。,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,低分子肝素为什么会不同,制备工艺不同,分子结构和分子量不同,疗效与安全性不同,低分子肝素的分子结构各不相同,那屈肝素,依诺肝素,达肝素,1,2+,Ca,3/2,n,-,O,3,SO,-,HO,CH,2,OH,O,O,OH,R,OR,O,O,NHR,O,OR,CH,2,OR,O,-,OH,CO,2,OSO,3,HO,O,2,R,3,ONa,OR,1,HO,NH,HO,R,2,HO,ONa,OR,1,OR,1,OR,1,R,1,O,NH,R,2,R,n,R,1,=,R,2,=,H,SO,3,Na or,or,SO,3,Na,CH,3,各种低分子肝素的平均分子量不同,低分子肝素,平均分子量,速碧林,3600,5000,道尔顿,克赛,3500,5500,道尔顿,法安明,5600,6400,道尔顿,*,立迈青,8000,道尔顿,万脉舒,8000,道尔顿,博璞青,3600,5000,道尔顿,齐征,7500,道尔顿,),速碧林,的分子量,7500,道尔顿的长链的比例最少,:7500,道尔顿,(%),Fareed et al,.,Semin Thromb Hemost 1996;22(1):77-91,分子量的不同会带来什么样的差异？,含有与,AT,高亲和力戊糖结构的多糖,(18,糖，即,5400,道尔顿,),含有高亲合力戊糖结构的多糖,(5,糖,约,1800,道尔顿5400,抗,Xa,抗,IIa,或,无抗凝活性,IIa,II,纤维,蛋白原,纤维蛋白,外源性途径,内源性途径,Xa,Chest 2001;119;64S-94S,低分子量肝素,是各种糖胺分子的混合物,具有较强的抗,Xa,作用和较弱的抗,IIa,作用,其体外特性常以抗,Xa/IIa,值表示。,抗凝血因子,IIa,的分子在血浆中迅速消失,低分子肝素药代动力学参数,(,半衰期等,),是根据血浆中抗凝血因子,Xa,活性的改变来进行的。,低分子肝素，共性与个性,共性,:,都是混和物,较,UFH,糖链更短，平均分子量更低,;,主要通过肾脏清除,与,AT(,抗凝血酶,),以外的血浆蛋白和血小板结合得更少,药代动力学可预测性更强,个体差异更小,不需常规监测,.,个性,:,低分子肝素间的抗凝活性差异源于不同的分子结构及分子量构成,Hirsh J,etc.Low Molecular Weight Heparins,4,th,Edition,药物说明书,生物利用度,达峰时间,单位包装剂量,WHO,抗,Xa,单位,那屈肝素,近,100%,2.25-4.5,小时,0.3ml(2850IU),3075IU anti-Xa,依诺肝素,近,100%,3-5,小时,0.4ml(40mg),4000IU anti-Xa,达肝素,876%,4,小时,0.2ml(16mg),2500IU anti-Xa,低分子肝素为什么会不同,制备工艺不同,分子结构分子量不同,疗效与安全性不同,与其它,LMWH,相比速碧林,抗凝活性最高,Collignon F,Frydman A,Caplain H,et al.Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins-dalteparin,enoxaparin and nadroparin-administered subcutaneously in healthy volunteers(dose for prevention of thromboembolism).Thromb Haemost 1995;73:630-40,速碧林,抗,a,因子,0.5IU/L,患者百分数明显高于达肝素,邱朝辉等,.,老年医学与保健,.2008;14(4):207-211,研究设计：本研究采用前瞻性、随机、双盲、单中心设计，,76,例入选的,ACS,患者随机分为依诺肝素组（,1mg/kg,）、那屈肝素组（,0.01mg/kg,）和达肝素组（,120IU/kg,）,每,12,小时皮下注射一次，至少使用,48,小时后行冠状动脉造影或,PCI,，所有手术在末次注射,LMWH,后,8,小时内完成，术中不追加,LMWH,或,UFH,，比较三药的抗凝活性,不同,LMWH,的血小板活化情况研究证实在多种,LMWH,中：那屈肝素与血小板活化作用最小，,与血小板相互作用少则出血少,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,那屈肝素,依诺肝素,达肝素,UFH,血小板活化,(%),Fareed et al,.,Ann NY Acad Sci,1989;,556:333-353,达肝素比其他,LMWH,接近,UFH,（兔模型研究结果）,不同,LMWH,的出血时间不同,出血时间（秒）,Fareed et al,.,Ann NY Acad Sci,1989;,556:333-353,（兔模型研究结果）,Simonneau G et al.,Journal of Thrombosis and Haemostasis,4:1693-1700,(%),7.3%,11.5%,p=0.012,，,NNH*=24,0,2,4,6,8,10,12,14,依诺肝素,40 mg,那屈肝素,0.3 mL,FX140,研究中,主要出血事件的比较,在肿瘤手术患者,VTE,的预防研究中，与依诺肝素相比，速碧林,的出血事件发生率更低,多中心、随机、双盲试验，,1288,例患者接受结直肠肿瘤手术,那屈肝素,0.3 mL(2850 IU),o,d,vs.,依诺肝素,40 mg(4000 IU),q,d,36,*NNH:number needed to harm,预防,1,例不良事件的发生，需要治疗的总例数,1.4%,1 DVT;0 PE,(%),0.2%,0.5,1.0,1.5,p 0.05,5 DVT;5 PE,依诺肝素,40 mg,那屈肝素,0.3 mL,FX140,研究中，临床的症状性,VTE,发生率,多中心、随机、双盲试验，,1288,例患者接受结直肠肿瘤手术,那屈肝素,0.3 mL(2850 IU),o,d,vs.,依诺肝素,40 mg(4000 IU),q,d,在肿瘤手术患者,VTE,的预防研究中，,与依诺肝素相比速碧林,的症状性,VTE,发生率更低,Simonneau G et al.,Journal of Thrombosis and Haemostasis,4:1693-1700,速碧林,是唯一被证实较,UFH,，显著降低普外科手术后,VTE,的低分子肝素,等同于,UFH,较,UFH,，,无症状,DVT,风险的降低,N=2917,5,个研究,N=2921,11,个研究,N=2764,10,个研究,N=4919,7,个研究,P=0.70,P=0.55,P=0.29,P=0.02,相对风险值小于,1,（并且,P,值小于,0.05,），提示该低分子肝素较,UFH,更有效。,Mismetti P et al.Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery.Br J Surg 2001;88:913-30.,速碧林,在注射部位的局部耐受性最佳,Current therapeutic research Vol.51.No.3.March 1992,60,50,40,30,20,10,0,%,血肿,肿胀,水肿,疼痛,灼热,瘙痒,P0.05,P0.01,图,1.,体征和症状出现的频率,速碧林,0.3ml,依诺肝素,20mg,依诺肝素,40mg,Thrombosis research(2008)122:293-298,产品,患者人数,治疗方案,研究结果,依诺肝素,61,20,40mg/,天，治疗,7.5,个月,BMD,大大降低,依诺肝素,16,40mg/,天，治疗,6,个月,14%,患者,BMD,下降,10%,依诺肝素,vs.,那屈肝素,42,例依诺肝素,15,例那屈肝素,1mg/kg/,天，治疗,2,年,15000IU/,天，治疗,3,个月,股骨,BMD,下降,4.8%,，腰椎,BMD,下降,3.8%,股骨,BMD,下降,1.35%,，腰椎,BMD,下降,1.2%,达肝素,vs,对照组,55,例达肝素,20,例对照组,5000IU/,天，治疗,34,42,周,腰椎,BMD,下降,4.2%,腰椎,BMD,下降,3.6%,长期应用低分子肝素治疗引起的骨密度下降的临床研究,BMD:,骨密度,与常用低分子肝素相比，接受那屈肝素 （速碧林,）治疗患者骨密度下降少,M.Petitou J.C.Lormeau,Jean Choay 1923-1993,速碧林,世界首创的低分子肝素,1976,年由法国,CHOAY,研究所发明了全球第一个,LMWH,（低分子肝素），并在,1978,年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林,）。,LMWH,（低分子肝素）的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。,无菌的生产车间,严格控制的生产质量,速碧林,丰富的临床使用经验,超过,25,年,的全球临床使用经验,超过,15,年,的中国临床使用经验,超过,200,万,中国患者,使用过速碧林,！,IMS China Hospital Audit,速碧林,丰富的循证医学证据,心内科,Gurfinkel,研究，,1995,FRAX.I.S,研究，,1999,骨科,Blanchard,研究，,1999,Yoo,研究，,1997,KANT,研究，,2008,关于下肢创伤后石膏绷带固定患者的研究，,1993,肾内科,P.LEBON,研究，,1995,Stefoni,研究，,2002,妇科,Cyrkowicz,研究，,2002,血管外科,Prandoni,研究，,2004,Lopez-Beret,研究，,2001,呼吸科,Fraisse,研究，,2000,肿瘤科,Marassi,研究，,1993,MALT,研究，,2005,FX140,研究，,2006,PROTECHT,研究，,2009,总 结,不同的低分子肝素是不同的,不同低分子肝素的制备方式是不同的,低分子肝素是一种混合物，不同低分子肝素分子结构平均分子量不同，进而其疗效与安全性也会有不同,速碧林,拥有丰富的询证医学证据和临床应用实践，临床上最可信赖的低分子肝素,速碧林用法用量,适应症,用量,用法,VTE,治疗性,用药,对已经形成,VTE,的治疗,每次注射剂量,85IU,；,依据患者体重范围，,按,0.1/10kg.,见表,2,每日,2,次注射；,间隔,12,小时,不稳定性心绞痛,和,非,Q,波性心肌梗塞,初始,86IU,抗,Xa,因子,/kg,通过一次性经脉推,注和皮下注射给药。,见表,3,每日,2,次注射；间隔,12,小,时；治疗时间一般在,6,天,左右达到临床稳定,表,2,对已经形成,VTE,的治疗,体重（,kg),每次速碧林,40-49,0.4ml,50-59,0.5ml,60-69,0.6ml,70-79,0.7ml,80-89,0.8ml,90-99,0.9ml,100,1.0ml,表,3,治疗不稳定性心绞痛和非,Q,波性心肌梗塞,体重（,kg),注射剂量,初始的一次经脉推注,皮下注射（每,12h),50,0.4ml,0.4ml,50-59,0.5ml,0.5ml,60-69,0.6ml,0.6ml,70-79,0.7ml,0.7ml,80-89,0.8ml,0.8ml,90-99,0.9ml,0.9ml,100,1.0ml,1.0ml,速碧林用法用量,速碧林,独特的安全套装注射器有效保护医护人员,咔哒声,妥善保护,葛兰素史克,-,心血管产品,磺达肝癸钠,第一个,Xa,因子抑制剂,开创抗凝药物新一代,2.5mg/,支,165,元,/,支,首创的低分子肝素钙注射液,0.4ml:4100IU,/,支,63,元,/,支,在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病；治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非,Q,波性心肌梗塞急性期的治疗；在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。,拉西地平 第三代钙离子拮抗剂,4mg,*,7,片,/,盒,29.8,元,/,盒,安立生坦片,5mg*30,片,/,盒,适用于治疗有,WHO II,级或,III,级症状的 肺动脉高压患者，用以改善运动能力和延缓临床恶化,Volibris,凡瑞克,ambrisentan,谢 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