支原体感染时炎症介质及干预后的变化.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肺炎支原体感染炎症反应及干预后的变化,常州市第一人民医院,王永清,支原体概述,广泛分布于自然界，有,200,余种，绝大多数不致病,与人类有关的支原体有：,肺炎支原体（,M-,pneumonie,，,MP,）,人型支原体（,M.humenis,，,MH,）,解脲支原体（,Ureaplasma,urealyticum,UU,分解尿素支,原体）,生殖器支原体（,M.genitalium,，,MG,）,穿透支原体,发酵支原体,Scanning electron micrograph of,Mycoplasma,pneumoniae,cells grown on glass,coverslips,所致疾病,肺炎支原体引起肺炎及肺外器官的损害,人型支原体、解脲支原体和生殖器支原体主要引起泌尿生殖道感染；新生儿主要引起结膜炎和肺炎,目前认为上述前,3,种肯定对人致病,穿透支原体、发酵支原体为艾滋病的辅助致病因素,肺炎支原体感染相关肺及肺外疾病,Yang J,Cytokine&Growth Factor,Rew,2004;15:157-68,按年龄分类的社区获得性肺炎病因,Ostapchuk,M,Am,Fam,Physician,2004;70:899-908,按年龄分类的社区获得性肺炎病因,OstapchukM,Am,Fam,Physician,2004;70:899-908,肺炎支原体流行病学,近年来发病有增高趋势,全年均可发病，以冬季多见,(,西雅图资料无季节差异），一般,3-7,年（有报道,34,年）可流行，持续时间可达,2,年以上,常见于,5,岁以上儿童和青少年，好发年龄亦提前,上海市儿童医院一次流行报告，呼吸道感染中,70%,为,MP,有文献统计,59,岁儿童肺炎，,MP,所致者占,51%,，,915,岁者占,24%,主要通过飞沫传播，潜伏期较长，,1,3,周，有报道短的,4d,，长的平均,4w,Foy HM,J Infect,Dis,1997;139:681-7,Hassan J,Human,Immunol,2008;69:851-5,肺炎支原体流行病学,肺炎支原体是呼吸道感染的常见病原体，也是社区获得性肺炎的常见病原，占,10-40%,，其中高达,18%,需住院治疗,美国一年因肺炎支原体感染需住院的人数达,10,万人,2011,年台湾一家儿童医院门急诊空气监测腺病毒和支原体，其中腺病毒,18%,，肺炎支原体,46%,。且腺病毒流行高峰在,7-8,月份，肺炎支原体流行高峰在,8,月,-,次年,1,月,Indian J Med Res,.2011 Sep;134:270-80,.,PLoS,One.2012;7(3):e33974.,Epub,2012 Mar 21.,肺炎支原体耐药正引起关注,2011-2012,年欧洲、日本、美国等均有报道出现支原体小流行，并且有耐药，随着流行的进展耐药性将会减小,2011,年报道北京一家育儿机构肺炎支原体小流行，且对大环内酯类抗生素耐药，其中发现了两个耐药基因的突变点,Yamada,报道耐药支原体在亚洲呈上升趋势，美国一项研究提示对大环内酯类抗生素耐药的支原体达,8.2%,，而需选择四环素类或氟喹诺酮类抗生素,Antimicrob Agents Chemother.2012 Jul;56(7):3748-52.,Euro Surveill.2012 Feb 23;17(8).,Pediatr Infect,Dis,J.,2012 Apr;31(4):409-10,社区获得性,MP,下呼吸道感染的表现形式,Principi,N,Clin,Infect,Dis,2001;32:1281-89,MPP,特点,症状与体征不符,听诊与,X,线不符,常规,X,线检查缺乏特异性表现,临床常发生治疗延搁,有研究表明，,MPP 6,月后肺弥散,功能减退（发生率,48%),与特异,性抗生素应用迟滞有关,及时、有效的治疗可减少喘息复,发的频率和其他呼吸道症状,Marc E,Pediatr Infect,Dis,J,2000;19:706-10,Wang K,Pediatr,Infect,Dis,2011;30:1047-51,MPP,发病,10,后应用大环内酯类肺弥散功能减退者,8/11,例，,10,天内者,3/10,例；,1014,天者,7/7,例。,5,例接受又一疗程抗生素者,1,年后弥散功能轻度改善,MP,感染预后,致死性,MP,感染罕见,约,1/3,的,12,岁患,MPP,后经,HRCT,检查可见解剖异常,-,肺灌注异常,-,轻度支气管扩张,-,支气管管壁增厚,MP,感染恢复后,6,月，有近,50%,患儿肺气体弥散异常,患儿康复后一般无后遗症，但,MP,脑炎后遗症可以严重且长期存在,Kliegman,RM,Nelson Textbook of Pediatrics,19th,ed,2011;1032,MPP,的,CT,特点：支气管壁增厚、小结节,Nei,T,10.2169/internalmedicine.46.6460,肺炎支原体致病机制,直接作用,粘附（并借助大量的可变蛋白，逃避宿主免疫监视）受染细胞，使胞浆空泡样变，肿胀、融合、裂解、死亡,间接作用（代谢产物）,氨、,H,2,O,2,（主要致病方式）、神经毒素、多种酶,异常免疫反应,多克隆激活,T,、,B,细胞增殖,激活巨噬细胞、,NK,细胞及,CTL,的溶细胞活力,刺激免疫细胞产生,IL-1,、,2,、,4,、,6,，,IFN-,、,、,，,TNF-,与心、肺、脑、肝、肾、平滑肌等存在共同抗原，产生自身,抗体,CD4/CD8,Transmission electron micrograph of,M.,pneumoniae,-infected hamster tracheal ring,demonstrating the close association of the attachment structure to the epithelium(arrow).(Copyright J.L.Jordan and D.C.Krause.),MP,感染致上、下呼吸道感染后,CK,等改变,Hassan J,Human,Immunol,2008;69:851-5,IgE,:LRTI 35989,，,URTI 22482 IU/ml,，,P,002,克拉霉素治疗,20,天后,对,1,名,4,岁患儿复查显示促炎介质、,Th2,类细胞因子均明显下降，但,IL-8,水平无变化。哮喘病儿前后介质水平无明显变化,MP,感染与肥大细胞,IL-4,释放的关系,仓鼠肥大细胞。,MP,荷载量越大，,IL-4,释放越多。,共孵育后,2h IL-4,即开始升高，,4-6h,达峰，,24h,回归基线浓度,Hoek,KL,J Allergy,Clin,Immunol,2002;109:470-6,儿童早期气道反应、免疫状态与喘息关系,Yao WG,J Allergy,Clin,Immunol,2010;126:483-8,MP,感染小鼠后,3,天气道炎症反应,Martin RJ,Am J,Respir,Cell Mol,Biol,2001;24:577-82,支原体属感染小鼠后气管血管增生,感染,1,周后即出现，,48,周更为严重,不同品系标本（对支原体抵抗或敏感）均见增生，但血管类型不一,Thurston G,Am J Pathol,1998;153:1099-1112,肺炎支原体接种小鼠,1,次即可发生,慢性感染及气道阻塞和,AHR,Hardy RD,.Infect Immunol,2002;70:649,245,天,AHR,高于对照组；,530,天仍存在气道阻塞,MP,感染促进小鼠气道胶原沉积,Chu HW,Am J,Physiol,Lung Cell Mol,Physiol,2005;289:L125,BALB/c,小鼠模型。,有变应原激发,的感染后,14,天无明显气道壁胶原增厚，,42,天时出现。与气道壁,TGF-1,增加有关，同时肺组织向,BAL,液中释放,TGF-1,减少,14,天,42,天,特应质儿童,MPP,后血清,VEGF,及,IL-5,升高,特应质儿童,MPP,后血清,VEGF,等变化,第,1,组：,MPP,合并血,IgE,升高和过去,/,家族特应性疾病史，,n=24,第,2,组：,MPP,，无上述，,n=23,第,3,组：,VP,（病毒性肺炎），合并上述，,n=13,第,4,组：,VP,，无上述，,n=12,Jeong,YC,Allergy Asthma,Immunol,Res,2012;4:92-7,VEGF,：,血管内皮生长因子,特应质儿童,MPP,后血清,VEGF,变化,Jeong,YC,Allergy Asthma,Immunol,Res,2012;4:92-7,VEGF,：内皮细胞的细胞特异性促有丝分裂多肽，作为血管通透性因子，在动、静脉血管再生时起重要作用，并促进血浆由气道壁外溢,MPP,时,VEGF,升高提示：,MP,感染刺激了过敏性炎症，以及气道血管再生和水肿，加重了气道炎症,特应质儿童,MPP,后血清,IL-5,变化,Jeong,YC,Allergy Asthma,ImmunolRes,2012;4:92-7,MP,感染患儿血,ECP,水平与稳定期哮喘患儿者相仿,Chen CJ,J Chin Med Assoc,2008;71:37-9,414,岁，,3,组各,30,名，血清中,ECP,水平分别为,28.88,，,23.01,4.48g/ml,MP,感染时,ECP,升高可能与,MP,对气道上皮损伤有关，并可能加重气道高反应,儿童,MPP,血清,LTE4,显著升高,郭红，小儿支原体肺炎白三烯水平及肺功能的变化，,2003,年吉林大学硕士论文,Pg/ml,儿童,MPP,血清,LTD4,显著升高,郭红，小儿支原体肺炎白三烯水平及肺功能的变化，,2003,年吉林大学硕士论文Pg/ml,MPP,儿童血白三烯水平升高，恢复期仍高于健康儿,MP,与咳嗽：既是感染原，又是变应原,感染原,-MP,属于粘膜上的细胞外病原体，仅对呼吸道纤毛上皮具致病性（致气道损伤、纤毛破坏、纤毛运动减弱，同时咳嗽敏感性升高，致咳嗽持续）,-,动物试验证实,MP,不存在于气道上皮细胞的内部及下部,-,对儿童重症,MP-CAP,肺穿刺标本的电镜及,PCR,检查均未有效发现,MP,-,慢性寄居与慢性感染有关,Rollins S,Arch,pathol,Lab Med,1986;110:34-41,Vuori-Holopainen,E,Clin,Infect,Dis,2002;34:583-90,MP,与咳嗽：既是感染原，又是变应原,变应原,-MP,感染后气道内炎性细胞,1985,年，,Kitahara,报告,44%,儿童哮喘样,MP,感染者合并,EOS,升高,-MP,感染后体内炎症介质,IL-4,、,IL-5,、,IL-13,、,ICAM,等，促使,EOS,增殖，活化功能增强,-MP,许多蛋白成分可诱发,IgE,产生,-MP,感染后体内白三烯水平明显升高，进一步放大炎症反应，,引起气道高反应,-MP,感染不仅可触发哮喘发作，还可启动哮喘发生,Gendrel,D,Arch de,Pediatr,2005;12:s7-s11,MP,感染宿主细胞后引发的细胞因子和介质,MP,感染主要激发,IL-4,、,5,、,6,、,8,、,IL-10,、,IL-18,、,IFN,、,TNF,等释放,Yang J,Cytokine 15:157-68,半胱氨酰白三烯经典作用,收缩气道平滑肌,促进炎症细胞在气道的聚集和粘附,增加粘液分泌，降低纤毛转运能力,增加血管通透性,引起气道高反应性,引起气道重塑,林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第,1,版，,2008,；,134-41,白三烯调节剂的药理作用,抗炎作用,-,降低气道组织,EOS,水平,缩短,EOS,寿命,-,抑制炎症介质和细胞因子释放（,主要抑制,TH2,）,-,诱导炎症细胞凋亡（,EOS,淋巴细胞）,【,泊比司特,降低气道高反应,扩张支气管，改善肺功能,抑制气道重塑,林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第,1,版，,2008,；,134-41,Mullol,J,J,Biol,Regul,Homeost,Agents.,2010;24(4):403-11,.,顺尔宁抑制小鼠变应原诱发的,AHR,及气道炎症,顺尔宁有效减少,BAL,中总细胞数及,EOS,数,Takeda K,Brit J Pham,2010;160:1399-1401,顺尔宁主要藉抑制,TH2,细胞因子降低,AHR,顺尔宁及羧甲司坦抑制,AHR,模式图,Takeda K,Brit J Pham,2010;160:1399-1401,小儿,MP,感染与咳嗽,MP,所致下呼吸道感染咳嗽主要为慢咳（若无有效治疗可持续数月,),、干咳，继而伴稠厚痰,当,MP,感染位于气管、支气管、细支气管时，为连续、不可控性干咳，令患儿在午夜咳醒，并难以再次入睡,血清学阳性者,22.11%,无咳嗽、阴性者,13.68%,无咳嗽,血清学阳性者咳嗽可持续,120d,，阴性者,45d,有报道,MP,感染后咳嗽占所有,PIC,的,1/8,，在青春期及成人所占比例低,年幼儿,MP,肺炎后咳嗽,21d,者可高达,57%,Vervoloet,LA,J,Pediatr(Rio,J),2010;86:480-7,Wang,K,Pediatr,Infect,Dis,2011;30:1047-51,Wadowsky,RM,J,Clin,Microb,2002;40:637-40,小儿,MP,感染与咳嗽,MP,感染持续性咳嗽平均天数（,39,天，,95%CI 24-54,）明显短于百日咳者（,118,天，,95%CI 82-154,），但长于病毒感染所致者,Wang,K,Pediatr,Infect,Dis,2011;30:1047-51,顺尔宁显著改善,MPP,患儿小气道功能,MTIF/MTEF,：吸气中期流速与呼气中期流速比,大气道功能,t,-PTEF/t-E,%:,达峰时间比,小气道功能,TEF25/PTEF%:,呼出,75%,潮气量时的瞬间流速与潮气呼气峰流速比,-,同上,MPP 212,岁，,60,例，治疗,3,周查肺功能，随访,6,月,胡茗，河北医学，,2008,；,14:1387-9,儿童,MP,、,CP,慢咳治疗个案,定义：连续咳嗽,3,周以上,合并基础疾病者除外,抗哮喘治疗为吸入氟替卡松,+,沙美特罗，,3,周,67,例慢咳，,20,例（,29.8%,）,MP,感染，,4,例,CP,感染，,1,例为重复感染,其中,60.9%,合并一种以上的咳嗽因素（,6,例哮喘、,7,例鼻,-,鼻窦炎、,1,例腺样体增生）,Velissariou,IM,Int,J,Antimicro,Agents,2005;179-80,儿童,MP,、,CP,慢咳治疗个案,Velissariou,IM,Int,J,Antimicro,Agents,2005;179-80,13,岁女性,MP,肺炎合并慢咳个案,Jinnai M,Cough,2008;4:5,经食道,pH,监测确诊，经质子泵抑制剂,4,周咳嗽完全消失,Thank you!,