血小板糖蛋白Ⅱb.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/3/19,#,血小板糖蛋白,b/a,受体拮抗剂治疗急性缺血性卒中的研究进展,2017,年,3,月,20,日,李文华,目前指南要求,目前指南要求,问题、困惑与挑战,静脉溶栓后再闭塞问题,r,t-PA,静脉溶栓是,目前治疗,AIS,的,金标准,，但再通率,仅约,4,6,%,，其中,14,%,34%,发生再,闭塞，,再闭塞往往发生在,溶栓,后,65 min,左右，,原因可能是部分再通后,遗留,的局部栓子、内皮损伤，甚至溶栓药物,本身所,诱发的血小板活化聚集等。,问题、困惑与挑战,大量不能静脉溶栓的病人,目前急性缺血性卒中,(acute ischemic stroke,，,AIS,),早期血管开通方法主要是药物治疗,(,静脉,溶栓,),，但由于严格的时间窗限制,(4.5 h),，如,合并,大动,脉闭塞再通率更低,(13%18%),，,能够从此项,治疗中,获益的患者不到,3%,，治疗效果并不令人满意,。,问题、困惑与挑战,血管内治疗再闭塞的问题,为了弥补这一短板，“动静脉桥接治疗”在近几年逐渐发展并成熟起来。它主要是利用支架网眼对残余血栓有一定的附着固定作用，进行反复拉取血栓，而起到清除血栓及恢复血流的效果。在这个过程中，支架难免对血管内壁产生剪切力等损伤，加之血栓分解或血管内皮损伤后脂质核心暴露加重血小板聚集等情况出现，容易出现前向血流缓慢或者血管复通后二次闭塞等情况。,问题、困惑与挑战,进展性卒中的问题,进展性卒中（,stroke in progression,，,SIP,）是,AIS,的一种特殊类型，其概念和定义尚无统一标准，多数学者将其定义为缺血性卒中发病,6 h,至,1,周,，虽经积极干预，但神经功能缺损症状和体征仍逐渐进展或呈阶梯状加重。,急性缺血性卒中血管内治疗中国指南,2015,中国卒中学会，中国卒中学会神经介入分会，中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组,有机械取栓指征时应尽快实施（,类推荐，,A,级证据）。有静脉溶栓指征时，机械取栓不应妨碍静脉溶栓，静脉溶栓也不能延误机械取栓（,类推荐，,A,级证据）。,机械取栓时，建议就诊到股动脉穿刺的时间在,60,90 min,，就诊到血管再通的时间在,90,120 min,（,a,类推荐，,B,级证据）。,优先使用支架取栓装置进行机械取栓（,类推荐，,A,级证据）；可酌情使用当地医疗机构批准的其他取栓或抽吸取栓装置（,b,类推荐，,B,级证据）。,机械取栓后，再通血管存在显著的狭窄，建议密切观察，如,TICI,分级,2b,级，建议行血管内成形术（球囊扩张和（或）支架置入术）（,b,类推荐，,C,级证据）。,急性缺血性卒中血管内治疗中国指南,2015,中国卒中学会，中国卒中学会神经介入分会，中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组,血小板糖蛋白,b/a,受体抑制剂,可减少和治疗血管闭塞机械开通后的再闭塞，但,最佳剂量和灌注速率尚不确定,，安全性和有效性需进一步临床试验证实。,抗血小板治疗前应复查头颅,C T,排除出血，抗血小板药物应在溶栓,24 h,后,开始使用（,b,类推荐，,B,级证据）。血管闭塞机械,取栓后,，可于术后开始常规给予,持续,抗血小板治疗。对阿司匹林不耐受者，可以考虑选用氯吡格雷等抗血小板药物治疗（,b,类推荐，,C,级证据）。,新型抗血小板药物,GPb/a,受体拮抗剂,新型抗血小板药物,GPb/a,受体拮,GPb/a,受体的,研究始于,1974,年,，,Nurden,和,Caen,发现由血小板聚集障碍所致,的血小板无力症,，其主要分子机制为血小板膜,缺失,GPb/a,受体。,GPb/a,受体是黏附,分子,中整合素家族的一种，含两个结合位点，,一个,识别,RGD,序列（即精氨酸,-,甘氨酸,-,天冬氨酸,），另一个识别,KGD,序列（半胱氨酸,-,赖氨酸,-,甘氨酸,-,天冬氨酸,-,色氨酸,-,天冬氨酸,-,半胱氨酸,，赖氨酸,-,甘氨酸,-,天冬氨酸是其功能,序列,）。血小板膜,GPb/a,受体与,Fg,等黏附,蛋白,的结合，是血小板聚集不可缺少的最终,共同途径,，在止血或血栓形成中发挥重要作用。,因此,，,抗,GPb/a,受体可直接抑制血小板活性,，进而,达到有效抑制血栓形成的作用。,新型抗血小板药物,GPb/a,受体拮抗剂,目前文献报道的,GPb/a,受体拮抗剂,包括,两大类：（,1,）自然界存在的肽拮抗剂，,例如蝮蛇,毒素等，主要从蝰蛇和鼓腹巨蝰的毒液,中提取,，目前尚未应用于临床。（,2,）人工合成的,拮抗,剂，主要包括,3,类：单克隆抗体，如,阿昔,单抗,；肽类拮抗剂，如,埃替非巴肽,；非肽类,拮抗,剂，如,替罗非班,、拉米非班,等。,新型抗血小板药物,GPb/a,受体拮抗剂,阿昔单抗,是,Fab,（,antigen binding fragments,）片段的重组体，半衰期只有,10,30 min6-8,，数分钟起效，是,GPb/a,受体的,不可逆结合剂,，,停药后血小板功能不能马上恢复,。阿昔单抗还可以通过免疫复合物激活补体，,损伤血小板,，因而使用阿昔单抗的患者,易于发生出血风险，且不能单纯通过停药而得到改善,。,新型抗血小板药物,GPb/a,受体拮抗剂,埃替非巴肽,是一种人工合成的环状七肽，活性基团为,KGD,序列，相对于阿昔单抗，其,GPb/a,的结合更强，具有更强的定向性和特异性，但埃替非巴肽,具有免疫原性,，可以通过激活补体,损伤血小板,。,新型抗血小板药物,GPb/a,受体拮抗剂,替罗非班,是目前,国内唯一可供使用,GPb/a,受体拮抗剂,，是一种非肽类酪氨酸，由解聚多肽衍生而来,6,，结构与,RGD,序列相仿。替罗非班作为,GPb/a,受体的高选择结合剂，与,GPb/a,受体,可逆性,结合，,不具有免疫原性,，不激活补体损伤血小板，输注,5 min,即起效,，,停药后,4 h,出血时间即恢复正常,。相较于传统抗血小板药物，替罗非班并不增加症状性颅内出血（,symptomatic intracranialhemorrhage,，,sICH,）的概率，其引起,出血的概率,比阿昔单抗和埃替非巴肽,少,。,GPb/a,受体拮抗剂在,AIS,中的临床应用研究,血小板,受体抑制剂在不稳定缺血,事件的,应用研究,（,Platelet Receptor,Inhibition in,Ischemic Syndrome Management,in Patients,Limited by Unstable Signs,and Symptoms,，,PRISM-PLUS,），,冠脉早期快速,治疗,研究,（,Rapid Early Action,forCoronaryTreatmentISARREACT-2,），,GPb/a,在,非,S T,段抬高性急性冠脉综合征中的,早期应用,研究,（,Early Glyc oprot ei n,b/a,Inhibition,in Non-ST-Segment,Elevation Acute,Coronary Syndrome,，,EARLY ACS,）及,一些荟萃研究证实了,GPb/a,受体拮抗,剂在,ACS,中的,有效性及,安全性,。,但是,AIS,中的,作用尚不明确,，临床研究主要集中在以下,几,方面。,阿昔单抗卒中研究,ABESTT-,研究（急性卒中）,单独用药 阿昔单抗卒中,研究,（,Abciximab Emergent Stroke,TreatmentTr,i a l,，,ABESTT,）,中纳入,385,例发病,6 h,以内,的卒中患者，实验组,195,例,接受阿昔单抗,治疗,，,sICH,率略高于安慰剂组（,3.6%,vs 1%,），,3,个月后,MRS,评分,略优于,安慰剂组（,P=0.33,，,OR 1.2,，,95%CI 0.84,1.70阿昔单抗卒中研究,ABESTT-,研究（急性卒中）,ABESTT,研究,纳入发病,5 h,内,的,808,例患者，阿昔单抗组,与对照,组,3,个月良好,预后率无明显差异,（,32%,vs33,%,，,P=0.944,），且阿昔单抗组发病,5 d,内,致死性,颅内出血及,sICH,的发生率明显增加（,5.5%,vs,0.5%,，,P=0.002,）。,Stead,通过,分析,相关,研究，纳入,474,个病例，比较静脉内使用阿,昔单,抗与安慰剂的差异，得出的数据也,不,支持卒中,患者使用阿昔单,抗,。,替罗非班卒中研究（急性卒中）,Torgano,的替罗非班在急性缺血性卒中的安全性及有效性Study of Efficacy of Tirofiban in Acute ischemic stroke,，,SETIS,）研究选择发病,6 h,内,，美国国立卫生研究院卒中量表（,National Institutes of Health Stroke Scale,，,NIHSS,）评分,5,25,分,的,150,例,AIS,患者，证实替罗非班相较于阿司匹林并,未增加患者颅内出血的风险,，但,也未发现明显的有效性,，这可能与研究纳入的患者症状较重且研究包含后循环梗死的患者有关。,替罗非班卒中研究（急性卒中）,Siebler,进行,的替罗非班在急性缺血性,卒中,的安全性（,Safety of Tirofiban in,Acute Ischemic Stroke,，,SATIS,）研究纳入,18,80,岁,，发病,3,22 h,，,NIHSS,评分,4,18,分的,260,例,AIS,患者,，一组给予替罗非班（,0.4,gkg-1min-1,，泵注,30 min,后，,0.1,gkg-1min-1,维持,48 h,），另一组给予安慰剂（,0.9%,生理盐水,1 ml/h,，泵,48 h,），两组之间,出血率,无明显差异,，替罗非班组在,5,个月内,有,更低的死亡率,，但发病,2,7 dNIHSS,评分，远期,MRS,评分两组间未发现显著差异。,GPb/a,受体拮抗剂在,AIS,中的临床应用荟萃分析,2014,年,Ciccone,通过,纳入,4,个研究,（,AbESTT 2000,，,Adam 1998,，,SETIS 2010,，,AbESTT,study,）,1365,个患者,，除,SETIS,研究,外,，其余,3,个研究（,1215,例患者,）均为阿昔单,抗与,安慰剂对比，结果显示阿昔单抗未降低,远期死亡率,及致残率（,OR 0.97,，,95%CI 0.77,1.22,），,且提高了,sICH,（,OR,4.6,，,95%CI 2.01,10.54,）。,进展性卒中使用替罗非班研究,Philipps,的实验,选取在,96 h,内,NIHSS,评分增加大于2,分的,35,例,SIP,患者给予替罗非班，未发生严重出血，用药后,NIHS S,评分较用药前降低（小血管闭塞,vs,大血管闭塞，,3.4,0.8,，,P=0.048,）。,Martin-Schild,纳入,24,例,进展性皮质下卒中患者，使用替罗非班后,42%,患者,NIHSS,评分较用药前降低，无,sICH,发生。证实了在进展性卒中使用替罗非班的有效性，并且在小血管闭塞时这种有效性可能更加明显。,联合,r t-PA,静脉溶栓治疗,r t-PA,静脉溶栓是,目前治疗,AIS,的金标准，但再通率仅,4 6,%,，其中,14,%,34%,发生再,闭塞，,再闭塞往往发生在,溶栓,后,65 min,左右，,原因可能是部分再通后,遗留,的局部栓子、内皮损伤，甚至溶栓药物,本身所,诱发的血小板活化聚集等。理论上溶栓后,早期,抗血小板治疗可以降低再闭塞的发生率,，,联合,r t-PA,静脉溶栓治疗,2012,年溶栓联合抗血小板治疗缺血性卒中（,antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke,，,ARTIS,）的随机双盲研究，纳入,642,例,接受,rt-PA,（,0.9 mg/kg,）静脉溶栓的,AIS,患者，,在溶栓后,90 min,内分别静脉给予阿司匹林,300 mg,和安慰剂实验组,90 d,预后无明显改善，出血率显著增加。,联合,r t-PA,静脉溶栓治疗,Straub,早在,2004,年就报道了,19,例,大脑中动脉闭塞脑梗死溶栓,0,1,（,thrombolysis in myocardial infarction,，,T IMI,评分,0,1,级）的卒中患者，使用低剂量,rt-PA,溶栓后联合,替罗非班,治疗后，,68%,的患者血管再通（,TIMI 2,3,级，用药后,MRI,显示缺血区域较用药前明显减小），血管再通的患者取得了良好的预后，并无,sICH,的发生。,Seitz,纳入,192,例,患者联合应用低剂量,r t-PA,与替罗非班，,48%,的患者取得良好的预后。,联合,r t-PA,静脉溶栓治疗,急性缺血性,卒中使用,r t-PA,联合,埃替非巴肽,治疗（,the combined,approach to lysis uti,lizing,eptifibatide,and recombinant,tissue-type plasminogen,activator rt-PA,，,CLEAR,）的,研究,是第一个随机双盲静脉溶栓,联,GPb/a,受体,拮抗剂治疗,AIS,的研究，纳入,94,例,患者，,69,例,患者使用低剂量,rt-PA,（,0.3,0.45 mg/kg,）与,埃替非巴肽联合（,75 g/kg,静脉推注后，,以,0.75,gkg-1min-1,持续泵注,2 h,治疗），,25,例患者,标准治疗，联合治疗组发生,1,例,sICH,，,标准治疗,组发生,2,例,sICH,，虽然此研究未证实,溶栓联合,GPb/a,受体拮抗剂的有效性，但证实,了埃替非巴肽与,rt-PA,联合应用的安全性。,联合,r t-PA,静脉溶栓治疗,而在随后,进行的急性缺血性卒中使用,rt-PA,联合,埃替,非巴肽增强治疗（,The Combined,Approach to,Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA,in Acute,Ischemic Stroke-Enhanced Regimen,，,CLEAR-ER,）（,2013,）研究,纳入,126,例患者，,实验组,101,例,在使用减量（,0.6 mg/kg,）,rt-PA,静脉溶栓,后早期使用埃替非巴肽（,135 g/kg,静脉推注,后，以,0.75,gkg-1min-1,持续泵注,2 h,），,49.5,%,取得良好预后，而对照组,25,例仅,36.0,%,取得,良好,预后。,后续研究通过将,CLEARER,研究,与国立神经病及中风研究所（,National Institute,of Neurological Disease and Stroke,，,NINDS,）研究配对，进一步证明,rt-PA,与埃替,非巴,肽联合治疗的有效性,39,。,联合,r t-PA,静脉溶栓治疗,2015,年发表的急性缺血性卒中使用足量,rt-PA,联合埃替非巴肽治疗（,CLEAR-Full Dose Regimen,，,CLEARFDR,）研究,纳入,27,例,AIS,患者，使用足量,rt-PA,（,0.9 mg/kg,）静脉溶栓后联合使用埃替非巴肽（,135 mcg/kg,静脉推注后，以,0.75 mcgkg-1min-1,持续泵注,2 h,），仅,1,例（,3.7%,）发生,sICH,，,17,例（,63%,）患者,3,个月后,MRS,评分,0,1,分或回归入院前,MRS,评分，研究证实足量,rt-PA,静脉溶栓后早期联合使用埃替非巴肽后，不仅未增加,sICH,的发生率，而且还增加了患者临床良好预后率。,动脉内治疗联用,GPb/a,受体拮抗剂研究,动脉内治疗 对于大血管闭塞性卒中,的患者,，动脉内治疗的效果远优于单纯静脉,溶栓。,但血管内治疗对血管内皮或,动脉粥样硬化,斑块的机械损伤可激活血小板形成血栓,，导致,再闭塞，发生率为,18%,22,%,。,动脉内治疗联用,GPb/a,受体拮抗剂研究,Ries,报道,在,515,例颅内动脉瘤的患者中,4 8,例有血栓形成，,42,例运用阿昔单抗后，,69%,患者计算机断层扫描（,computed tomog raphy,，,CT),中没有梗死，也无手术附近出血或者再次出血。,动脉内治疗联用,GPb/a,受体拮抗剂研究,Saedon,纳入,74,例颈内动脉剥脱术后，出现微栓子征象,50 h,的患者，利用经颅彩色多普勒超声（,transcranial Doppler ultrasound,，,TCD,）检测颈内动脉剥脱术后微栓子征象消失的时间来比较替罗非班与右旋糖酐的效果，替罗非班组仅需,23 min,就能使,50%,的微栓塞征象消失，研究证实替罗非班能有效抑制颈内动脉剥脱术后微栓塞的形成。,动脉内治疗联用,GPb/a,受体拮抗剂研究,Velat,报道,在,1373,例,神经血管介入的患者中，,29,例并发急性,脑血管,栓塞并且在血管闭塞的,1 h,内运用阿昔,单抗,其中,83%,的患者在随访中,MRS,评分小于,或等于,3,分,。,动脉内治疗联用,GPb/a,受体拮抗剂研究,Kim,报道,了,60,例,AIS,患者，在进行动脉内溶栓后动脉内使用替罗非班（术中根据血管造影情况使用,0.2,1.0 mg,，后给予替罗非班,0.12,gkg-1min-1,泵注,12 h,），,75.1%,患者血管狭窄或闭塞得到改善，,43.8%,血管完全再通，,31.3%,血管部分再通，,3,个月后良好预后率达到,56.3%,，仅,1,例发生,sICH,。,动脉内治疗联用,GPb/a,受体拮抗剂研究,Seo,纳入,18,例,Solitaire,支架机械取栓失败的患者给予替罗非班治疗，其中,17,例（,94.4%,）患者血管再通。,2015,年,中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南,中也建议对溶栓、取栓后再闭塞或者急性支架内血栓形成的患者，可选择动脉或静脉途径使用,GPb/a,受体抑制剂。,小结,小结综上所述,，新一代,GPb/a,受体拮抗,剂（,如替罗非班）可与,GPb/a,受体高选择,可逆性,结合，且不具有免疫原性，不激活补体，相,较于,传统的抗血小板药物和早期的,GPb/a,受体,拮抗剂（如阿昔单抗），具有起效快、作用强,、安全性,高等特点，已广泛应用于,ACS,等,心血管疾病,，在,AIS,中的作用也越来越受到关注。,结合,本中心,300,余例替罗非班在,AIS,临床应用中,显示,出的安全性与有效性，笔者认为替罗非班,在,AIS,的治疗中具有良好前景，尤其是对于小,血管,病变性卒中、进展性卒中及溶栓或取栓后,发生,再闭塞的卒中，有待于大样本多中心,随机试验,的进一步验证。,盐酸替罗非班为一种可逆性非肽类血小板,表面,糖蛋白,b,a,受体拮抗剂，为一种新型的抗,血小板,药物，能阻断引起血小板聚集的,最后通路,，,抗血小板,的,作用更强,；而阿司匹林和氯吡格雷只能,分别,阻止血小板活化的其中一条途径，这可能是替,罗非班,临床疗效好的,基础。,替罗非班对,大动脉狭窄疗效欠佳,。,Philipps,等在应用替罗非班治疗,35,例进展性卒中,的临床观察中也发现了这一现象，替罗非班对小血管闭塞组的疗效要好于大血管闭塞组。而在对急性心肌梗死的研究中也同样发现替罗非班,对微小血栓阻塞远端微血管效果较好。,这些证据也提醒人们，对进展性卒中患者，要尽快对脑血管的状态进行评估，,对大血管重度狭窄的患者，也许行血管机械开通或取栓是更佳的选择,。,替罗非班,的说明书,盐酸替罗非班氯化钠注射液,【药品名称】,通用名称：盐酸替罗非班氯化钠注射液,商品名称：,欣维宁,英文名称：,Tirofiban Hydrochloride and Sodium Chloride Injection,汉语拼音：,Yansuan Tiluofiban Luhuana Zhusheye,【成份】本品的主要成分为盐酸替罗非班，其化学名称为：,N-,（正丁基磺酰基）,-O-4-,（,4-,哌啶基）丁基,-L-,酪氨酸盐酸盐,-,水合物,其结构式为,：分子式,：,C,22,H,36,N,2,O,5,S,H,2,O,分子量,：,495.08,辅料为：氯化钠,【性状】,本品为无色澄明液体。,【规格】,100ml,：,盐酸替罗非班（按,C,22,H,36,N,2,O,5,计）,5mg,与氯化钠,0.9g,。,替罗非班,的说明书,【适应症】,盐酸替罗非班注射液与肝素联用，适用于,不稳定型心绞痛,或,非,Q,波心肌梗塞,病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行,冠脉血管成形术,或,冠脉内斑块切除术,，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。,一切还在路上！,