NSAID相关性胃肠病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,NSAID,相关性胃肠病再认识,NSAID-Related Gastrointestinal Complications,非甾体类抗炎药（,NSAIDs,）,全球应用最广泛的药物之一,抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚,治疗风湿性疾病,RA,，,OA,预防心脑血管疾病,预防结直肠息肉,大多数,NSAIDs,为非处方药物,布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林,2,USA,长期服用,NSAID,的风湿性关节炎患者,胃粘膜的病变发生率,5070%,消化性溃疡的患病率在,1020%,20000,人,/,年住院治疗,严重的胃肠道并发症年发生率为使用者的,1,4,诱发胃肠损伤而死亡人数,2600,人,/,年,Champion G D,et al.Drugs,1997,53(1);6-19.,Laine,L.Gastroenterology,2001;120:594606.,NSAIDs,相关性胃病,发生率,3,77%,9%,14%,235,例活动期,PU,Arthritis53%,，,RA15.6%,common cold6.3%,headache6.3%,abd.pain6.3%,心血管疾病,52.4%,脑血管疾病,42.6%,Japan Mizogami.H,2004,4,NSAIDs,-Induce GI injuries,NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries,临床疾病谱,胃粘膜损伤,肠粘膜损伤,小肠,大肠,胃肠道安全性是,NSAID,的百年难题,5,NSAIDs,胃粘膜损伤,胃粘膜损伤,潜在的,对,H+,的粘膜通透性增加,急性胃粘膜糜烂,消化性溃疡,NSAIDs,公认是导致,PU,独立危险因素,6,慢性胃炎,(,活动期,),伴糜烂,胃镜检查,7,胃镜检查,十二指肠溃疡,(,活动期,),8,NSAIDs,胃粘膜损伤,损伤机制,局部,次要,系统,主要,9,非离子化,NSAID,离子化,NSAID,弥散胃粘膜细胞（中性环境）,细胞膜通透性,细胞内高浓度聚集,（不易跨膜转运）,含羧基的酸性衍生物,NSAIDs,对胃粘膜细胞直接毒性作用,胃腔（酸性环境）,NSAID,细胞毒作用,损伤胃黏膜屏障,弥散胃粘膜细胞（中性环境）,细胞膜通透性,细胞内高浓度聚集,（不易跨膜转运）,10,图,NSAIDs,损伤胃粘膜的主要机制,11,NSAIDs,胃粘膜损伤,临床特点,内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差,无症状或无痛,1536%,以并发症起病,58%,一项低剂量,Aspirin,无消化道症状,志愿者内镜结果,发现糜烂或溃疡病变占,48%,PU,以胃溃疡为多潜在的致命性出血性溃疡,严重并发症可致死,12,NSAIDs,导致胃粘膜损伤高危因素,高危因素,危险增加,(,倍数,),年龄,65,岁,2.53.5,高剂量,/,多种,NSAID,（,NSAID+Aspirin,）,24,同用抗凝药（,warfarin,）,3,同用激素,2,溃疡病史,/,近期出现溃疡并发症,10,服用,NSAID,者增加,46,倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol,disord.2003;3(4)30-39,13,Risk factors for NSAID-associated ulcer complications,Factor,RR,History of complicated ulcer,Use of multiple NSAID(including ASA),Use of high-dose NSAID,Use of anticoagulant,Age 70 Years,Use of steroids,13.5,9.0,7.0,6.4,5.6,2.2,An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs,.,Third Canadian Consensus Conference,The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,14,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,用药时间,好发阶段：治疗最初的,3,个月,1,月内危险指数,9.8,，且剂量依赖性,1,月危险指数,2.8,长期使用 发生率增加,健康人,7,天之内，发生率低,15,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,剂量,剂量与危险指数正相关,高剂量倍常规剂量，风险增加,低剂量,Aspirin,也可发生,16,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,剂型,胃肠外给药（肌注，肛栓剂）,肠溶,Aspirin,片剂,改变剂型无助于,GI,粘膜的保护,17,低剂量,Aspirin,的安全性,？,观察,903,例心血管疾病,长期服用,Aspirin,患者,低剂量,75,225mg/d,平均随访,45,月,上消化道出血住院,41,例,(4.5%),危险因素,有,PU,或,UGI,出血史,(RR 3.1),Aspirin,剂量,100mg/d (RR 1.8),安全因素,同时服用抑酸药,(RR 0.22),同时服用硝酸盐类药物,(RR 0.73),Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther,2002;16:1945-53,18,Upper GI Bleeding Risk related to Aspirin Prophylaxis,2.3,(1.2-4.4),3.2,(1.7-6.8),3.9,(2.5-6.3),Weil J,et,al.BMJ.1995;310:827-830.,19,低剂量阿司匹林与消化道出血,*,P,0.01,*,*,*,*,*,*,%,20,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,NSAID,药物种类,非选择性,吲哚美辛,、,布洛芬,、,Aspirin,有选择性,昔康类（美洛西康、尼美舒利）,高选择性,COX-2,抑制剂昔布类,（罗非昔布，塞莱西布）,21,图,NSAIDs,损伤胃粘膜的主要机制,22,非选择性,NSAIDs,发生,GI,损伤风险,药物,RR,吲哚美辛,2.25,萘普生,1.83,双氯芬酸,1.73,吡罗西康,1.66,布洛芬,1.43,美洛西康,1.24,Ann Rheum Dis,2004,；,637,：,59,23,COX-2,抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析,GI,风险低于传统的,NSAID,特别是严重的致死性的,GI,并发症危险性明显减少,心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）,心肌梗塞、血管栓塞,潜在预防结肠腺瘤发展,24,COX-2,抑制剂,2006,年,9,月,FDA,公告指出,综合现有的研究数据，,NSAIDs,基本上都有,潜在的心血管,消化道出血风险,罗非昔布（万洛）撤出市场,-,心血管风险,FDA,要求药物说明书注明,塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框,是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,25,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,Hp,与,NSAID,相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（,6.13,倍）,根除,Hp,期望预防消化性溃疡复发,根除,Hp,对长期服用,NSAID,者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastricht,-2005,共识,26,HP,+,者暴露于,NSAIDs,/Aspirin,处理,Maastricht,-2005,共识,感染,Hp,者使用,NSAID,患者前应根除,Hp,治疗,初次使用,NSAID,者,Hp,根治可部分预防,DU,和,/,出血,长期前瞻性研究表明,患者在成功根除,Hp,后服用小剂量,Aspirin,其诱发上消化道出血的发生率显著降低,长期服用,NSAID,和,PU/,溃疡出血,预防,PU,复发和,/,出血PPI,维持优于,Hp,根治,长期服用,Aspirin,并有显著的临床出血,应检测,Hp,，如阳性应接受,Hp,根治,27,NSAIDs,相关性肠病,NSAIDs,诱发的小肠及大肠损伤,炎症，溃疡、狭窄,肠出血、肠穿孔、肠梗阻、低蛋白血症,累及部位,任何一段肠管均可受累,小肠、结肠、直肠,常见累及部位,升结肠、回肠末端,28,NSAIDs,相关性肠病,发生率,内镜技术发展，,NSAIDs,相关性肠病研究受到重视,整体发生率尚不不清楚,但远超过先前认为,漏诊率很高,The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,29,three-hit hypothesisNSAIDs,酸性成分直接损伤膜磷脂,损伤线粒体,细胞能量耗竭、大量自由基产生,破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜通透性增加,黏膜屏障受损,30,Possible mechanism of NSAID-induced colopathy,31,NSAIDs,大肠粘膜损伤,结肠炎,嗜酸性细胞性结肠炎（奈普生）,胶原性结肠炎（吲哚美辛、双氯酚酸）,伪膜性肠炎（双氯酚酸）,自发性肠炎（,Aspirin,和各种,NSAID,）,加重炎症性肠病,结肠溃疡,结肠膈样狭窄,Mark BTaylor,主编美国急症胃肠病学,623624,32,NSAIDs,大肠粘膜损伤,临床表现,血便,水样泻,腹部绞痛,缺铁性贫血,大便隐血阳性,直肠损伤,肛门疼痛,肛栓剂,Mark BTaylor,主编美国急症胃肠病学,623624,33,NSAIDs,大肠粘膜损伤,急性并发症,结肠出血最常见的结肠并发症,以憩室出血较为常见,服用,NSAIDs,的患者下消化道出血的原因,50%,是由于憩室出血,结肠溃疡仅占,11%,严重腹泻,出血性结肠炎,穿孔,Mark BTaylor,主编美国急症胃肠病学,623624,34,Colonic manifestations of NSAIDs,Type of mucosal damage,References,Colonic ulcerations,Colitis-like syndromes,New-onset ulcerative colitis,Reactivation of ulcerative colitis,agenous,colitis,Eosinophilic,colitis,Pseudomembranous Pseudomembranous,colitis,Ischemic colitis,Complications of diverticular,disease,1.Bleeding,2.Perforation,3.Fistulas.,Colonic diaphragm-like strictures,Characteristic features:,Right colon,Often multiple,Usually sustained-NSAID,14,15,16-18,16,25-28,21,22,24,19,20,23,30-32,29-31,33,3-13,GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY,VOLUME 50,NO.1,1999,：,122,35,电子肠镜检查,黏膜明显充血水肿、有浅小溃疡形成,36,电子肠镜检查,黏膜有充血出血，浅小溃疡、糜烂覆盖少量黏液及血性渗出物,37,Stricture at hepatic flexure,Stricture at distal ascending colon,Histological specimen of large bowel ulcer,38,Etodolac,2,年,Air-contrast barium enema showing diaphragm likestrictures,in the ascending colon,.,Colonoscopic,appearance of NSAID-induced diaphragm-like strictures before(A)and after(B)dilation with 15 to 20 mm balloon dilators,.,(A),(B),39,40,NSAIDs,小肠粘膜损伤,NSAIDs,相关性小肠黏膜损伤比相关性胃黏膜损伤更为常见,对慢性,NSAIDs,服用者行胶囊内镜检查发现有,71,的患者发生了小肠损伤,在服用,NSAIDs,患者中,炎症及失血部位主要位于小肠而非胃及十二指肠,41,NSAIDs,小肠粘膜损伤,NSAIDs,相关性肠病临床漏诊率极高,小肠镜及胶囊内镜无法在临床上常规开展,NSAIDs,相关性小肠黏膜损伤是一个逐步发生的过程,短期服用,NSAIDs,肠道副作用较少,当服药超过半年后发生率升高,42,NSAIDs,小肠粘膜损伤,小肠溃疡,小肠出血,蛋白质丢失性肠病,回肠吸收功能障碍、肠通透性升高,服用,NSAIDs,患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,应注意是否存在,NSAIDs,相关性肠病,！,43,双气囊小肠镜检查,回肠末端多发浅溃疡,44,NSAIDs,相关性肠病的防治,停用,NSAIDs,症状和组织学改变可在几天内改善,缺乏疗效确切药物和循证医学资料,水杨酸制剂有一定效果,SASP,、新型,5-ASA,制剂,皮质激素,硫糖铝,抗菌素 无治疗意义,甲硝唑 抑制线粒体的氧化磷酸化,45,NSAIDs,相关性,GI,病防治策略,评估潜在危险因素,心血管事件（,CV,）的高危人群？,NSAIDs,相关性,GI,病的高危人群？,严格用药适应证,是否需要服,NSAID,？,疗程？,剂量？,根据相关风险制定相对安全有效方案 降低相关,GI,并发症的风险,46,NSAIDs,相关性,GI,病防治策略,如何降低相关,GI,并发症的风险？,避免应用,NSAID,是最好防治措施,识别,NSAIDs,相关性,GI,病的高危人群,使用胃粘膜保护性药物,PPI,，胃粘膜保护剂,应用安全的,NSAIDs,选择性,COX-2,抑制剂,评估心血管事件高危人群,47,NSAIDs,使用临床指南,AGA,2006,风险评估,No/low GI risk,High GI risk,No CV risk,（,Not on Aspirin,）,传统,NSAIDs,COX-2,抑制剂,or,NSAIDs,PPI,or,Non-NSAIDs,CV risk,（,On Aspirin,）,NSAIDs,PPI or,Non-NSAIDs,NSAIDs,PPI,or,Non-NSAIDs,48,Guidelines for the use of NSAID/Coxib,Elevated GI Risk,Elevated GI Risk,Not on,ASA,Nonselective NSAID alone,Coxib,NonselectiveNSAID+PPI,On ASA,Coxib+PPI,NonselectiveNSAID+PPI,Coxib+PPI,Nonselective NSAID+PPI,An Evidence-Based Approach to PrescribingNSAIDs,.,Third Canadian Consensus Conference,The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,49,关于处方,NSAIDs,的建议,AGA,2006,GI,低危组,无危险因素,选择使用导致溃疡危险性最小,最低有效剂量的,NSAIDs,中危组,1,2,个危险因素,选择使用导致溃疡危险性最小,最低有效剂量的,NSAIDs,PPI,/,胃粘膜保护剂,高危组,3,个危险因素,/,合用,激素,/,Aspirin/Warfarin,COX-2,抑制剂,激素者,COX2+PPI/,胃粘膜保护剂,Aspirin,COX-2+,胃粘膜保护剂米索前列醇,warfarin,极高危组,近期出现溃疡并发症者,避免同时使用各种,NSAID,COX-2+PPI/,胃粘膜保护剂,米索前列醇,50,胃粘膜保护性药物,胃粘膜保护性药物,PPI,奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑,雷贝拉唑、埃索美拉唑,前列腺素,米索前列醇（,Misoprostal,）,胃粘膜保护剂,硫糖铝、替普瑞酮、铝碳酸镁,51,质子泵抑制剂（,PPI,）,优点,循证医学资料显示,PPI,在,防治,NSAID,相关性胃肠病方面良好效果,国际上作为防治,NSAID,相关性胃肠病的,首选药物,缺点,降低胃内酸度，增加胃内细菌定植,有升高医源性肺炎和感染性腹泻的风险,引起缺铁性贫血,加重为题胃炎,胃酸偏低者防治效果不好,局部保护作用弱,-,不能针对,NSAIDs,直接损伤机制,价格较高,Arch Intern Med 2005,；,165,：,189.,52,循证医学结果,112,个临床随机对照试验结果荟萃分析,药物,相对风险,95%CI,PPI,0.09,0.020.47,Misoprostal,0.38,0.020.65,COX-2,抑制剂,0.49,0.380.65,循证医学不支持,H,2,RA,Arch Intern Med 2005,；,165,：,189.,53,米索前列醇（,Misoprostal,）,抑制胃酸，保护胃粘膜,有效治疗,NSAIDs,相关性,GI,病，效果不优于,PPI,常引起腹泻,经济,-,效益比无优势,限制其推广，国内基本未用,54,胃粘膜保护剂,机理,具有增加粘液分泌，,HCO3-,分泌,保证粘膜血流刺激,减少酸的分泌,促进受损上皮细胞更新,局部保护作用强,-,针对直接损伤机制,尚缺乏循证资料,55,胃粘膜保护剂,多项动物和临床研究证实此类药物,粘膜修复与保护作用，提高溃疡愈合质量,显示防治,NSAID,相关性胃肠病的益处和优势,替普瑞酮对,NSAIDs,引起,GI,损伤有多重保护机制,日本学者文献报告表明胃粘膜保护剂让,NSAIDs,相关性,GI,病患者明显获益,胃粘膜保护剂,PPI,粘膜保护剂,选择性,COX-2,抑制剂粘膜保护剂,56,传统,NSAIDs,和,COX-2,抑制剂比较？,传统,NSAIDs,抗炎镇痛效果好,经济,NSAIDs,相关性,GI,病风险增加,也存在心血管事件,Aspirin,对心脑血管有保护作用,选择性,COX-2,抑制剂,存在相关性,GI,风险下降,抗炎镇痛效果不强,心血管事件风险增加,价格昂贵，用在高危组,目前有争议？,57,COX-2,抑制剂争议,-,正方,选择性,COX-2,抑制剂消化道安全性显著优于传统,NSAIDs,单独使用塞来昔布可同时减少上、下消化道损伤,减少溃疡和严重胃肠道事件危险,(RR 0.49,和0.55),增加,PPI/,胃黏膜保护剂远不如使用选择性,COX-2,抑制剂更经济、安全,传统,NSAIDs,加胃黏膜保护剂预防不如使用选择性更经济、安全,58,COX-2,抑制剂争议,-,正方,选择性与非选择性,NSAID,疗效相当,非昔布类,NSIAD,也可增加心血管病风险,选择性,COX-2,抑制剂仍是抗炎镇痛药物重要选择,美国,FDA,、欧洲医药产品评价机构,(EMEA),、英国药物与健康产品管理局,(MHRA),等药监机构在重新衡量了,NSAID,的疗效和风险后指出,59,COX-2,抑制剂争议,-,反方,随着对,COX,异构体理论深入研究认识,逐渐发现初期的,COX,异构体理论存在偏差,因为,COX-1,也参与了炎症反应,而,COX-2,也具有重要的生理功能,也有临床研究也支持了这样的结论,在胃肠道安全性方面,昔布类,NSAID,并未超越非昔布类,NSAID,心脏方面的风险受到重视,经济,-,效益因素,Scand J Gastroenterol,2007,42(8):923,60,COX-2,抑制剂争议,-,反方,荷兰学者一项评估,NSAID,和,COX-,2,的,GI,与,CV,风险研究,一线,NSAIDs,(,布洛芬，双氯酚酸，萘普生）,n,=42750,二线,NSAIDs,（,吡罗西康,，酮洛芬,）,n,=1771,有选择性,NSAIDs,（,美洛昔康，奈丁美酮,）,n,=3661,Coxib,（,昔布类,）,n,=4861,Drug safety 2008,；,31,（,2,）：,143,158,研究结果：,Coxib,组,GI,与,CV,风险积分值均为最高,61,小结,Who to treat,？,慎重使用,NSAID,，严格适应证，合适剂量,How to treat,？,对,CV,与,GI,事件进行风险评估,评估,GI,危险因素,辨证选药,传统,NSAID?COX-2,抑制剂,?,相关的药物预防,PPI?,胃粘膜保护剂？,米索前列醇？,结合患者病情和国情个体化用药,62,谢谢！,63,