第九章 人工肾脏原理与相关材料.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章 人工肾脏原理与相关材料,(,Artificial kidney principle and related materials),第一节 人工肾概述,(,Overview of artificial kidney),肾脏是人体的主要排泄器官之一，它在调节和维持人体内环境、体液及电解质平衡方面起着极其重要的作用。正常成年人肾脏的尺寸为,cm,cm,cm,，,重量为,g,，,它约有万个肾单位组成。,肾单位包括肾小球和肾小管，肾小球由毛细血管丛和球囊组成。肾脏血管丛总滤过面积约为,.,m,。,肾小球毛细血管壁有三层：毛细血管内皮层、基膜层和外层。基膜是滤过膜的主要屏障，孔径,.,nm,小分子物质及菊粉（分子量）可以自由通过该层。肾小球主要有滤过作用，滤过率,ml/min,小时约为。,肾小管主要有重吸收功能，将滤液中大部分水、电解质、葡萄糖以及其他小分子物质重新吸收入血液，每天仅排出尿量约,.,。,肾脏有以下一些生理功能：,、排泄功能：排除体内蛋白质代谢终末产物（尿素、尿酸、肌酐、氨基酸、肌酸和氨等）和对人体有害的毒物和药物。排出物中主要是小分子物质。也有少量分子量在之间的中分子物质。正常肾脏滤过的大分子物质是很少的，如每天尿中蛋白质含量不超过,mg,主要是小分子蛋白。,、调节体液平衡：肾小球每天滤出尿液，但在近曲小管被重吸收，近曲小管重吸收率受尿液渗透压影响，在远曲小管则受抗利尿激素调节，从而保持机体体液平衡。,、调节电解质平衡：大量电解质随体液进入肾小管，钠、钾、钙、镁、碳酸氢盐、氯和无机盐等大部分被重新吸收回到体内，吸收率受神经、内分泌和体液的调节。,、调节酸碱平衡：人体血液保持,pH,值为,.,，肾脏起重要的调节作用，主要通过：再吸收,NaHCO,，,排除,，以维持体内缓冲体系；排泄氢离子，酸化尿中磷酸盐等缓冲碱，排出可滴定酸；生成氨并与强酸基结合成铵盐而排出体外，并保留钠等。,、分泌生物活性物质：肾脏也是内分泌器官，近球旁细胞分泌肾素，对血压有重要调节作用。肾脏产生红细胞生成素（,erythropoietin,EPO,）,刺激骨髓加速红细胞生成。维生素,在肝内羟化为,，在肾脏内再羟化成，（）,，这才具有调节钙磷代谢作用。,肾脏还分泌前列腺素，具有扩张血管，增加肾脏血流量作用。此外，肾脏对胃泌素、胰岛素和甲状旁腺激素的灭活都有影响。,进行性的肾脏疾患可使肾单位受损逐步丧失功能。一旦肾功能不足以维持人体新陈代谢的平衡即出现肾功能衰竭，重者转为尿毒症，危及生命。,这种终末期肾病患者的年发病率在世界范围约为人百万人口，欧洲略低亚洲及非洲。根据部分省市的调查，我国终末期发病率约为人百万人口，其中大多数为青、中年。,为了救治这些濒于死亡危险的患者，早在世纪中叶就有人提出用透析的方法从肾衰竭患者的血液中清除可扩散物质，进而解除患者中毒症状的可能，因没能找到合适的半透膜而未获成功。,经过近百年的努力，年荷兰人,Kolff,首次将转鼓式再生纤维素透析器应用于临床，开创了用人工装置替代肾脏功能的新时代。,实际上人工肾的基本技术概念是将患者的血液引出体外，通过利用不同技术原理制作的装置（血流透析器、血流滤过器、血液灌流器）完成对血液中溶质与水的传递或清除，再将净化后的血液回输人体，达到治疗的目的，即通过人工肾的生物物理机制来完成对血液中应清除的代谢废物、毒物、致病因子以及水、电解质的传递和清除，达到内环境的平衡。,自从首次开展透析治疗至今已有多年的历史，从技术上看人工肾取得长足的进步还是近三十年的事。,年,Quinton,和,Scribner,，,用聚四氟乙烯,硅橡胶制成第一个动静脉血液短路（外瘘）导管用于临床，年,Brescia M.J,提出皮内,内瘘，从而结束了做透析治疗需切开动、静脉插管的历史。这项卓越的改革才使慢性肾功能衰竭患者应用血液透析来维持生命。,几乎在同期，年,ill,研制了可重复使用的平板型人工肾，,6,年,Steward,研制空心纤维人工肾临床应用获得成功；年继,Cole,J.,之后，,Eschbach,J,.,完善了人工肾监护系统，为透析治疗患者的长期存活提供了主要的物质保证。,随着人工肾技术的提高、设备的改进，就终末期肾病的治疗效果而言其五年生存率已达，最长的存活期已超过三十年。这些患者约有一半还能恢复部分劳动力。,目前全世界依赖人工肾存活和恢复工作的人已接近七十万人。我国约有个单位拥有人工肾，使近万名尿毒症患者得到人工肾治疗。,由于上述成就，特别由于人工肾可以直接从血液中清除对人体有害的物质，净化血液，从而使人工肾的治疗范围不断扩大。,肝昏迷、巴比妥等愈量药物中毒、系统性红斑狼疮、血友病等一些过去认为无法治愈的疾患可以得到治疗，甚至象恶性黑色素瘤这样的癌症也能应用免疫吸附剂得到有效的治疗。人工肾的显著疗效受到各方面的重视，成为人工器官研究最活跃的领域之一。,近年来，由于各学科的互相渗透，互为依托，特别是人工肾的基础研究取得较大进展，推进了新装置，新器具的开发，出现了一些人工肾的新技术，主要包括：血液滤过、血液灌流、血浆分离、连续动静脉血液滤过、高流量透析、每日透析等。下面对这些作一个介绍。,透析再生型的人工肾：这是对透析液用尿素吸附剂进行再生的人工肾装置。由于透析液可循环使用，透析液一次使用量由降至,.,，从而大大减小了人工肾装置的体积。,目前有商品出售的透析液再生系统,edy,装置，内装有尿酶、磷酸锆、活性炭等。近期，有报道可直接吸附尿素的吸附剂，可望在人工肾临床使用。,碳酸氢钠透析液的应用：用常规醋酸盐透析液治疗中有的患者出现诸如恶心、呕吐等失衡综合症。,据近期研究发现，有相当一部分人是由于对传统的醋酸盐透析液不耐受而引起的，因此改用碳酸氢钠替代醋酸盐，使透析治疗过程更接近于生理条件，使透析过程心血管功能较为平稳。临床实践证明，碳酸氢钠透析液的应用除能减轻上述症状外，还可以解决血压低下及心肌抑制因素。,正压式透析：改变常规的透析液一侧负压进行透析的方式，采用血液侧为正压，透析液侧压力接近零的方式进行透析。透析液由输液泵供给，透析器血路出口处增设一特制的双腔囊以增加透析器静脉端阻力，动脉端用血泵使透析器血液侧保证一定正压。,临床应用表明，和负压透析相比较，正压透析对尿素、肌酐等溶质清除率高（肌肝清除率可达以上），透析超滤性能好，一般超滤速率可达,.,ml/mmHghm,以上，患者透析前后血压的平稳性略有下降，透析反应轻。,血液滤过：这是模拟肾小球滤过的一种血液净化方法，利用滤过膜两侧的压力梯度，一面向血液中补充等渗电解质溶液，通过高效滤过膜滤过血液，将血液中的水份、蓄积的代谢产物、电解质和其他物质滤过排除，达到血液净化目的。,由于它对小分子溶质和中分子溶质的清除率几乎相同，临床应用取得很好的疗效。失衡综合症、症状性低血压、高血压症、末稍神经炎等疾病得到控制或不发生。近期又采用序贯滤过透析，即一次治疗中，依次进行滤过及透析；联合透析、滤过，即一次治疗中透析、滤过同时进行。,这种序贯和联合使用的透析器，常用的有聚丙烯腈膜（透析器）及聚甲基丙烯酸甲酯膜（东丽,，,FiltryzerB1,B1,L,）,以及聚砜膜,（,Amicol,D,）等。,连续动静脉血液滤过：这是由,kramer,等人提的新的血液净化方法，它亦利用血液滤过的原理，不同的是它用一个小型的血液滤过器（直滤肾）与患者动静脉连接，不需要血泵，利用动、静脉间的压力差作为推动力进行血液滤过。,这种由聚砜及聚丙烯腈制成的滤过肾，膜面积为,.,，用环氧乙烷进行消毒。由于它流体阻力小，超滤速度大，动静脉压差足以维持柔和而持续地排除体液。由于这种连续滤过方式，不会造成体液分布的剧烈改变，不产生失衡综合症及低血压，因此，即使对心源性休克患者，亦能较满意地获得负的体液平衡。,血液灌流：它通过血液引出体外直接和吸附剂接触，吸附血液中过剩溶质而达到净化作用的目的，它能吸附分子量较高的溶质，使用免疫吸附剂还能吸附血液中抗原及免疫复合物。,由于血液灌流过程中血液与吸附剂直接接触，清除率较高，尤其适用于治疗愈量药物中毒等病症。血液灌流作为人工肾使用的问题是一般吸附剂（如活性炭）不吸附尿素，亦不能清除水份。,近期采用血液灌流与血液透析合并使用的方法，以提高疗效。加拿大,Chang,等人制成灌流、透析组合式人工肾，临床使用可缩短治疗时间，提高对中分子代谢物的清除率，延长透析间隔。血液灌流器还可以与血液滤过器串联使用，使净化的血浆滤过液重新输回患者体内。,血浆分离：这是近年来临床应用的新方法，它将血液移出体外，将血浆与血细胞分开，弃去血浆，重新补充新鲜血浆和血细胞合并输回体内，达到净化血液的目的。,特别是膜式血浆分离器的研制成功，推进了这项技术的发展。由于它将血浆分离后弃去，因此即使是高分子量的毒物、与蛋白结合的毒物以及存在于血浆中的各种免疫复合物等均能清除。这是其他各种人工肾血液净化方法望尘莫及的。,回顾过去，虽然人工肾疗效今非昔比，而人们期望它能获得更高的生存率、更长的存活期和更好的存活质量。,因此，近年来进一步提高人工肾的生物相容性，尽可能减少对人体免疫系统的影响，提高对高分子量溶质,如,微球蛋白清除、生物型人工肾等为主要议题开展了大量的研究工作。个体化人工肾治疗也已提到议事日期上来。展望未来，可以断言人工肾技术的进步将给人类战胜病魔带来更多的福音。,第二节 血液透析,(,Hemodialysis,),血液透析，又称透析型人工肾是利用透析的原理，正如前述利用透析膜两侧溶质浓度梯度，作为传质动力，血液中高浓度溶质跨膜传递到透析液中去，从而达到替代肾脏功能净化血液的目的。它也是各种人工肾治疗中使用最多的一种治疗方式。,据日本透析学会公布的资料，全日本有多万名患者接受肾脏替代治疗，其中有人接受人工肾透析治疗，占全部治疗人数的以上。欧、美各国的统计资料大抵相仿，在接受肾脏替代治疗的患者中约有左右是采用血液透析的治疗方案。,（一）透析型人工肾的构造,自动监护装置,透析液,透,供给,析,人体,装置,器,血液回路,透析型人工肾的基本结构并不十分复杂，主要有透析器、透析液供给装置和自动监护装置三个部分组成。通过血液回路把人体与透析型人工肾联接起来。,（二）透析器,透析器的种类甚多，在临床使用过的主要有三类：平板型、盘管型、空心纤维型，目前基本上使用的是空心纤维透析器。,三、高流量透析器（,high flux,dialyzer,HFD,）,随着准确容量控制的超滤型人工肾的出现和透析膜的发展，近年国外出现了高流量透析器，它具备高渗透性和高超滤能力，明显提高了透析效率和减少了治疗时间。通常超滤率是标准透析器的倍甚至更多，,对,VitB12(,分子量,),的清除率相当于标准透析尿素（分子量）的清除率。,四、透析器的特殊作用,透析器临床上除了用于透析治疗外，尚有其他一些用途。随着治疗范围的扩大，这些方面的工作将会逐渐开展。主要应用于以下几个方面。,（）由于透析液可以在之间调节温度，所以临床上可以用来对那些急需升温或降温的患者。,（）严重肺水肿，无论非容量负荷性或容量负荷性，均可以单纯超滤，超滤率至少大于,ml/(mmHgh),，,或用，应注意需防止低血容量性休克的发生。,（）由肝硬化、肝肾综合征等引起的大量腹水，引出体外可以经过透析器浓缩后再回输入腹腔或静脉，通常是安全的，无需体内肝素化，患者容易接受。,第三节 透析膜,(,Dialysis membranes),如果说透析器是透析型人工肾的关键，那么透析膜可以说是关键的关键，患者治疗效果的好坏很大程度上取决于透析膜。,对于人工肾用的透析膜有以下一些基本要求。,（）容易透过需要清除的分子量较低的和中等分子量的溶质，不允许透过蛋白质；（）具有适宜的超滤渗水性；（）有足够的湿态强度与耐压性；（）具有好的血液相容性，不引起血液凝固、溶血现象发生；（）对人体是安全无害的；（）灭菌处理后，膜性能不改变。,近年来，世界范围开发许多符合上述要求的透析膜品种制成的各种透析器。据不完全统计，世界上目前有三百多种透析器生产。,一、纤维素衍生物,纤维素衍生物由于原料易得，价格低廉，而其湿态机械强度和尿素等溶质的透过率能满足人工肾临床的初步要求，特别是近几年纺丝技术提高，膜厚已由原先的,降至,，而湿态强度仍满足临床要求。因此其用量仍居人工肾用膜的首位。,铜氨纤维素：铜氨纤维素制成透析膜又称铜玢膜、铜仿膜，它的用量虽因国家不同而有差别，但其总用量仍居各种透析膜之首。据不完全统计日本铜氨纤维素透析膜用量占所有透析膜用量的，美国占，西欧占。,铜氨纤维素的发现可追溯到年，,Schweizer,首先发现木棉可以溶于铜氨溶液。以后很长时间人们把它忘却了，直到年,Pepaissis,注意到了,Schweizer,的发现。经过努力他用木棉的铜氨溶液抽成丝，制造出了人造纤维。年后，年德国,的,Glanzstoff,公司改进这项技术，实现了工业化生产。,铜氨纤维素的平板膜和管式膜是世纪年代西德,EnKa,lanzstoff,公司最早研制出来的。,铜氨纤维素膜临床使用的问题主要有两个，一个它对中等分子量尿毒素的透过性能较差，通过减小膜厚有望解决这个问题。,二是此种膜可通过旁路系统激活补体、，进而在使用过程中造成白细胞暂时性下降、血中氧分压下降、首次使用过敏综合征等临床病症。若采用聚氨酯涂覆及聚丙烯腈处理的铜氨纤维素膜表面，则可改善其血液相容性。,.,醋酸纤维素：它是纤维素的醋酸酯。若改变醋酸纤维素的酯化度，控制成膜条件及进行后处理，则可以制备具有不同孔径、厚度的醋酸纤维空心纤维膜。,它的用量占各种透析器用量的比例，西欧为，日本为。世界上第一种空心纤维透析器年就是美国的,Cordis,-Dow,公司用醋酸纤维素来制备的。,醋酸纤维制空心纤维的方法主要有两种。一种是美国,Cordis,-,ow,公司的生产方法。它在醋酸纤维中加入和醋酸纤维混溶性好的增塑剂环丁砜，在熔融状态下纺丝，然后用碱液进行皂化处理。在脱醋酸的工序中，增塑剂被溶解出来，膜形成微孔，具有透析性能。,另一种方法是日本帝人株式会社采用的方法。它的基本技术思路是醋酸纤维素中加入一种与其互溶性不好的增塑剂如聚醚。同样采用熔融状态下纺丝和皂化处理。,但是，由于聚醚和醋酸纤维互溶性不好，仅滞留在醋酸纤维分子的非晶区，聚醚存在不影响醋酸晶区的结晶速度，成膜后结晶依然能迅速进行，强度得到提高。,二、嵌段、共聚、接枝聚合物,纤维素透析膜由于有激活补体，导致一系列生理反应及临床病症的问题，人们期望制备具有更好的血液相容性的透析膜。,聚丙烯腈,丙烯磺酸盐共聚物：这类共聚物是由丙烯腈与丙烯磺酸钠共聚而成,最著名的是法国,RhonePoulenc,公公司用丙烯腈与甲基丙烯磺酸钠制成的平板型透析器，因其中对分子量溶质清除率高及良好的血液相容性而受到临床医生的欢迎。,.,聚乙烯乙烯醇共聚物（）：是由乙烯和醋酸乙烯共聚，然后通过酯交换脱醋酸而制得。由于聚乙烯醇链段和聚乙烯链段的亲疏水性不同，前者疏水后者亲水，结晶形态亦不同，因此分子通过控制醋酸乙烯酯的不同的水解度以调节聚乙烯和聚乙烯醇的比例，能制备出具有不同渗透性能的膜材。,应特别指出的是这种材料具有良好的血液相容性。日本可乐丽株式会社用乙烯基含量的共聚物溶解在二甲基亚砜中，在下进行湿法纺丝制造出空心纤维。内径,，膜厚,，膜孔较大，这种材料做成的空心纤维透析器在临床应用效果良好。,.,正在开发研究的一些共聚物：聚醚聚碳酸酯共聚物（）是近年开发的新品种，它是用聚醚（聚乙二醇）、双酚和光气制备的嵌段共聚物。,聚离子复合膜是新的透析膜材料发展方向之一,三、均聚物,新的均聚物开发也是近期人工肾透析膜发展趋势之一。日本东丽株式会社开发了聚甲基丙烯酸甲酯（）空心纤维透析膜。空心纤维透析器。,四、聚砜（,polysulfone,）,是目前已开发成透析器的一种材料，目前由德国,Frensenus,公司生产，这种透析器的特点是对中分子溶质的清除率高，血液相容性好而不产生补体激活。,五、其他新型高分子膜材料近年正在研究开发一些新的膜材料，用天然高分子材料骨胶原制成空心纤维膜，也具有优异的性能。,海洋甲壳类生物的外壳内含有大量的甲壳素，它的分子结构和碳水化物具有相似的结构。用碱对甲壳素进行乙酰化处理，乙酰化后生成的壳聚糖溶于酸，这种酸性水溶液可以制成透析膜。,六、表面修饰透析膜的开发应用表面修饰技术对透析膜进行表面修饰以提高透析膜的生物相容或赋于其具有新的特性已成为透析膜的发展的重要方向。,多黏菌素可以吸附内毒素和消除它的毒性，可用多黏菌素与被聚丙烯强化的氯乙酰胺甲基聚苯乙烯纤维以共价链方式结合，制成含多黏菌素的聚苯乙烯纤维透析器（）。,Yawata,等发现血透患者红细胞中,VitE,显著降低。在细胞膜上氧自由基可以激发多聚不饱和脂肪酸的降解，产生短链的醛，如。,红细胞内提高了红细胞的僵硬度，降低了变形能力，使其对血透相关损伤因素更敏感。血透中应用抗氧化剂,VitE,，,可以看到红细胞中的水平下降，减少了血透中的溶血，并且提高,ct,水平。,血液透析的膜材料正在向血液相容性优异、超滤性能好、能有效清除,分子量左右的溶质，以及价格便宜的方向发展。现代生物材料技术提供了这方面强大技术保障，关键在于迅速实现产业化。,