抗炎保肝治疗.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,肝脏炎症控制及保肝药合理使用,解放军第一五三医院,王全楚,讲者介绍,王 全 楚,博士,科主任、主任医师,国家药监局,GCP,检查员,济南军区感染病专业主任委员,河南省感染病学会副主任委员,济南军区高级职称评委,.,新乡医学院硕士生导师,解放军,153,医院感染科主任,主编专著,10,部。发表论文,240,篇，兼任,编委。,炎症在各种慢性肝病中的危害,抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题,抗炎保肝药物的合理使用,天晴甘平临床疗效,大纲,导致肝脏损伤的常见原因,酒精,嗜肝病毒,细菌、寄生虫,药物,先天性的代谢异常,毒素,/,环境中的有毒物质,(,溶剂、洗涤剂等）,营养不均衡,（即过剩的卡路里）,糖尿病（胰岛素抵抗）,代谢,感染,有毒物质,No inflammation,，,no liver disease,？,病毒性肝,炎,药物性肝,炎,遗传代谢性肝病？,酒精性肝,炎,自身免疫性肝,炎,脂肪性肝,炎,炎症,各种致肝损伤因子：病毒、药物、酒精、自身免疫、脂肪浸润等,炎症细胞浸润,炎症因子释放,肝脏生化指标异常,导致或加重肝细胞损伤,导致或加重肝脏纤维化,导致或加重肝组织结构异常,肝衰竭,肝硬化,HCC,肝损伤、炎症及其后果,肝功能失代偿、死亡,炎症在各种慢性肝病中的危害,抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题,抗炎保肝药物的合理使用,天晴甘平临床疗效,大纲,病毒性肝炎,酒精性肝病,药物性肝病,肝纤维化,肝硬化,炎症反应,肝癌,肝功能衰竭,细胞异常增生，基质增加,对因治疗,肝细胞膜损伤,非酒精性,脂肪肝,脂质代谢紊乱,能量代谢紊乱,肝,细,胞,坏,死,自由基损伤,肝病发展的不同阶段及治疗重点,保肝药物作用靶点,对症治疗,抗纤维化抗硬化,抗癌治疗,肝移植,抗病毒,戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动,自身免疫性、代谢性,其他,病毒,药物,酒精,肝硬化,肝炎,肝纤维化,炎症是肝病的主要病理学基础,手术创伤,治疗各种肝病必须解决炎症问题,最大限度地长期抑制,HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(,2010,年版,),J,.,临床肝胆病杂志,2011,27,(,1,):1-16.,慢性乙肝治疗，抗病毒是关键,2010,版中国慢性乙肝防治指南强调：,抗病毒治疗是关键，,只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒,抗炎保肝,对症治疗,抗纤维化,免疫调节,抗病毒治疗现状,1,、抗病毒容易，清除难,2,、选药容易，耐药难,3,、联合容易，坚持难,ALT,是慢性乙型肝炎,(CHB),炎症进展的重要标志,Ref.Park BK,et al.J,Gastroenterol,Hepatol,2007;22(3):383-388,Pattern A,：,ALT,但一直处于较高水平,Pattern B:ALT,经常波动，从未恢复正常,Pattern C,：,ALT,经常波动，有时可恢复正常,Pattern D,：,ALT,一直处于正常水平,提示：,ALT,主要反映炎症进展，并最终导致癌变,ALT,升高是,CHB,不良预后的重要危险因素,“肝硬化和肝癌的重要危险因素：长期高水平血清,HBV DNA,、,高水平,ALT,和,HBeAg,阳性”,“建议在治疗期间，,每,12,周,测定一次ALT,和,HBV DNA,水平，对,HBeAg,阳性的患者每,24,周测定一次,HBeAg/HBeAb,水平”,Ref.NIH Statement of Management on HBV 2008;P3,6,抗病毒治疗并不能解决所有问题,20-50%,的患者抗病毒治疗应答不佳,肝细胞内,HBV,ccc,DNA,难以清除,病毒变异出现耐药引起病情反复,病毒抑制但炎症仍然会持续存在,合并存在其他损肝因素,并非所有患者均可接受抗病毒治疗,HBeAg,阳性慢乙肝,抗病毒治疗后,ALT,复常率不理想,AASLD CHB guideline 2007,HBeAg,阴性慢乙肝,抗病毒治疗后,ALT,复常率不理想,干扰素治疗,HBeAg,阴性慢性乙肝荟萃分析,Hadziyannis,et al,J,Hepatol,1990,11:S133-S136.,Fattovich,et al,Hepatology,1992,15(4):584-589.,Lok,et al,Gastroenterology 2001,120:1835.,Pastore,et al,J,Hepatol,1992,14:221-229.,Lampertico,et al,Hepatology,1997,26(6):1621-25.,PEG-IFN-2b,治疗后,ALT,正常的比例,P=0.005,P=0.60,Janssen et al.Lancet 2005,PEG-IFN-2a,治疗,HBeAg,(-),乙肝,24,周,ALT,复常率,P=0.915,P=0.003,P=0.004,Marcellin,P,et,al.N,Engl,J Med 2004,351:1206-1217.,恩替卡韦治疗,48,周时,ALT,复常的比例,P=0.02 P,0.05 P,0.0001,Studies 022,027,026,恩替卡韦长期治疗,ALT,复常仍不理想,Liaw,Y,et al.AASLD 59th Annual Meeting,31 oct-4 Nov 2008,San,Fancisco,Abstract#894,在肝炎重症化过程中关于保肝抗炎治疗本来并无争议。然而，近年来在重视抗病毒治疗的同时，对保肝抗炎有所忽略。,抗炎保肝治疗被忽略,王宇明,.,抗炎保肝药物的作用机制及地位,J.,中华肝脏病杂志,2011,19,（,1,）：,76-77.,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础,在病因治疗的基础上有效控制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展,阻止疾病进展抗炎治疗很重要,病毒复制只是慢性乙型肝炎病理生理过程中的重要启动因子，炎症已经长期、反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）,肝脏的炎症和坏死持续发展，与病毒复制已无直接关系,病毒复制启动炎症,炎症持续使病情进展,刘春文,合理应用抗炎保肝药物提高慢性乙肝治疗效果,J.,中国医药导报,2011,8(20),。,核苷类药物抗病毒主要控制病毒复制，干扰素主要通过免疫调节抗病毒，对已经形成的炎症无直接作用,抗病毒药物对已形成炎症无直接作用,刘春文,合理应用抗炎保肝药物提高慢性乙肝治疗效果,J.,中国医药导报,2011,8(20),。,炎症在各种慢性肝病中的危害,抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题,抗炎保肝药物的合理使用及注意事项,甘草酸制剂的临床应用,大纲,慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治疗指征：,暂不适宜应用核苷（酸）类似物的慢性乙型或丙型肝炎（儿童和妊娠妇女），,ALT,、,AST,异常者,不能耐受干扰素治疗的不良反应或归属干扰素治疗绝对禁忌范围,没有经济条件抗病毒的患者,王宇明,.,抗炎保肝药物的作用机制及地位,J.,中华肝脏病杂志,2011,19,（,1,）：,76-77.,闵晓春 陆伦根,.,慢性病毒性肝炎治疗意义,J.,中国处方药,2009,（,1,）：,82-83.,应用核苷（酸）类似物过程中，如果,ALT,持续波动或,ALT,反弹（除外耐药因素）者,应用干扰素抗病毒治疗过程时，患者如果出现,ALT10,ULN,、血总胆红素水平,2,ULN,王宇明,.,抗炎保肝药物的作用机制及地位,J.,中华肝脏病杂志,2011,19,（,1,）：,76-77.,闵晓春 陆伦根,.,慢性病毒性肝炎治疗意义,J.,中国处方药,2009,（,1,）：,82-83.,慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治疗指征：,暂不适宜应用核苷（酸）类似物的慢性乙型或丙型肝炎（儿童和妊娠妇女），,ALT,、,AST,异常者,目前常用的抗病毒药物还不能彻底清除病毒，在病毒尚未彻底抑制前,ALT,明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,王宇明,.,抗炎保肝药物的作用机制及地位,J.,中华肝脏病杂志,2011,19,（,1,）：,76-77.,闵晓春 陆伦根,.,慢性病毒性肝炎治疗意义,J.,中国处方药,2009,（,1,）：,82-83.,慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治疗指征：,应用抗炎保肝药物注意事项,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗,药物间相互作用常可引起不良反应，容易加重肝脏负担，因此不宜同时应用多种抗炎保肝药物,1,2,王宇明,.,抗炎保肝药物的作用机制及地位,J.,中华肝脏病杂志,2011,19,（,1,）：,76-77.,闵晓春 陆伦根,.,慢性病毒性肝炎治疗意义,J.,中国处方药,2009,（,1,）：,82-83.,应用抗炎保肝药物注意事项,用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，及时合理调整用量,.,取得治疗效果时不可骤然停药，应根据病情逐渐减量以至停，避免病情反复,3,4,王宇明,.,抗炎保肝药物的作用机制及地位,J.,中华肝脏病杂志,2011,19,（,1,）：,76-77.,闵晓春 陆伦根,.,慢性病毒性肝炎治疗意义,J.,中国处方药,2009,（,1,）：,82-83.,降酶药物应用体会,保肝药物应用体会,仅快速恢复,ALT,部分,AST,不降反升,停药后反跳普遍,恢复,ALT,速度较降酶药慢,可恢复肝功多个指标,复常后停药之后不反跳,5,、降酶药与抗炎保肝药不能混为一谈,还原型谷胱苷肽,硫普罗宁,膜保护剂,退黄药,腺苷蛋氨酸,熊去氧胆酸,中药退黄剂,降酶药,联苯双酯及其衍生物,其他含五味子、垂盆草的中药制剂,解毒剂,抗炎保肝,甘草酸制剂,多烯磷脂酰胆碱,常用抗炎保肝降酶药物,降酶治疗,保肝治疗,使,ALT,复常的,两种治疗方法,要解决肝损问题，不是单纯,ALT,降低,降酶药物应用体会,保肝药物应用体会,仅快速恢复,ALT,部分,AST,不降反升,停药后反跳普遍,恢复,ALT,速度较降酶药慢,可恢复肝功多个指标,复常后停药之后不反跳,降酶治疗,保肝治疗,什么是降酶药？,降酶药：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成分为主的中成药及制剂。绝大多数中药制剂为降酶药。,1,孙建光,等,.,常用保肝降酶药在慢性肝病中的应用及疗效评价,J.,世界中西医结合杂志,2010,5(8):729-731.,2,宋育林,等,.,常用保肝药的临床疗效评价和合理应用,J.,胃肠病学,2009,12(12):766-729.,3,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(,2010,年版,),J,.,临床肝胆病杂志,2011,27,(,1,):1-16.,商品名,生产企业,主要成份,护肝胶囊,修正药业等,11,家,柴胡、茵陈、板蓝根、,五味子,、猪胆粉、绿豆、微粉硅胶,护肝片,黑龙江葵花药业等,19,家,护肝宁片,吉林东北亚等,9,家,垂盆草,，虎杖，丹参，灵芝,肝复康丸,武汉健民药业,10,家,五味子,400g,，太子参，白花蛇舌草,五酯胶囊,四川禾正制药,(,华中五味子,),果实中提取的木脂素衍生物精制而成，每粒含,五味子,甲素,11.25mg,五酯片,广西方略药业,垂盆草颗粒,上海静安制药等,2,家,鲜,垂盆草,肝速康胶囊,哈药集团制药总厂,厚朴、,五味子,、树舌、茵陈、龙胆、青皮、板兰根、柴胡等,肝酶是反映肝脏损害的灵敏指标,ALT,主要存在于肝细胞浆中；,AST,主要存在于肝细胞线粒体内,肝细胞损伤后,ALT,、,AST,释放入血，,ALT,、,AST,升高,高水平,ALT,导致乏力、恶心、呕吐、纳差、腹胀等消化不良症状,修复或防止肝细胞进一步损害是保肝,介于对症治疗和对因治疗之间,保肝药的作用机制非常复杂,保肝药的种类非常繁多,分类非常混乱,保肝可以达到修复损害的肝细胞和防止肝细胞进一步受损的目的,缪晓辉：保肝药物：共识与争议,.,肝脏,，,2010:3,降酶药物的机制是抑制或破坏酶的活性,症状消失,ALT,正常，但肝损害未终止,酶活性正常肝细胞损坏仍在持续,用药后常常出现,ASTALT,五味子类药物（中成药、联苯双酯及其衍生物）是降酶药，可以减轻症状，但不保肝！,预防性降酶用药可能会掩盖肝脏炎症的直接判断指标,ALT,升高，从而干扰判断，有害无益！,1,田庚善,.,病毒性肝炎的治疗,J.,中西医结合肝病杂志,1991,(1):8-9.,2,田庚善,.,第,14,界全国胆道外科学术大会暨,2010,年中国国际肝胆外科论坛,.,大会论文,双环醇治疗慢性乙型肝炎双盲、随机、对照的临床研究中国新药与临床杂志,2002,21(8):457-462,降酶药：联苯双酯及双环醇的作用特点,双环醇为联苯双酯衍生物，疗效相似；停药后,ALT,、,AST,均不同程度反跳且,AST,波动较大,降酶药唯一的作用是“安慰”患者,使用降酶药,弊大于利,：,如联苯结构衍生物可使,ALT,暂时性正常，而,AST,ALT,，此时应以,AST,作为肝功能主要指标，,1,以免掩盖肝损伤病情,！,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(,2010,年版,),J,.,临床肝胆病杂志,2011,27,(,1,):1-16.,什么是抗炎保肝药,解毒剂：含巯基药物，如硫普罗宁,退黄药：,S-,腺苷蛋氨,膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱,抗氧化剂：水飞蓟素类,抗炎保肝药：甘草酸制剂,1,陈东风,等,.,抗炎保肝药在药物性肝损伤中的应用,J,.,中华肝脏病杂志,2011,19,(,3,):,232,-,233,.,2,孙建光,等,.,常用保肝降酶药在慢性肝病中的应用及疗效评价,J.,世界中西医结合杂志,2010,5(8):729-731.,抗炎保肝药物的作用机制,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标；,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(,2010,年版,),J,.,临床肝胆病杂志,2011,27,(,1,):1-16.,常用抗炎保肝药的临床体会及评价,种类,代表药物,作用机制,应用临床体会,解毒剂,硫普罗宁、还原型谷胱甘肽,清除自由基，调节体内谷胱甘肽平衡，螯合金属离子和调节抗氧化酶体系而抗氧化，参与肝细胞物质代谢改善肝功能,硫普罗宁曾报道过严重,不良反应,，改善肝功能速度及幅度不佳；,GSH,不良反应发生率低。,抗氧化剂,水飞蓟素类,清除活性氧、对抗脂质过氧化,；抑制,NO,产生，抑制,5,，,-,脂氧合酶、保护肝细 胞膜、抗肝纤维化、降低血脂等；,抗氧化作用强、毒副作用小；,保肝作用缓和,，,恢复肝生化指标的速度相对较慢，恢复幅度相对较小,膜保护剂,多烯磷脂酰胆碱,多烯磷脂酰胆碱对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，调节脂代谢等。,改善细胞功能，增加细胞结构完整但无指标能说明,；不良反应低而被推崇,甘草的秘密,天然甘草酸,为什么中医每张处方都离不开,“,甘草,”,？,为什么,“,甘草,”,会倍受肝病医生关注？,明确的抗炎保肝作用,广泛应用各类肝损害治疗,甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,甘草酸制剂在肝病中的应用评价,应用范围最广（可用各种内科肝病的抗炎保肝治疗）,应用时间最久（,20,年）,疗效最好（迄今为止，无出其右）,安全性最好（极少数患者有水钠储留现象）,炎症在各种慢性肝病中的危害,抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题,抗炎保肝药物的合理使用及注意事项,甘草酸制剂的临床应用,大纲,甘草酸制剂的发展历程,甘草酸粗提混合物,以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂,天然甘草酸二铵盐,天然甘草酸单铵盐,强力宁,甘利欣,天然甘草酸手性异构体镁盐,第一代,第二代,第三代,第四代,天晴甘平,+,磷脂酰胆碱,美能,甘平为两大公认保肝成分完美结合,甘草酸主要通过抑制磷脂酶,A,2,发挥抗炎保肝作用,其他损伤物质，如,ROS,PLC,：磷脂酶,C DAG,：二酰基甘油,PKC,：蛋白激酶,C MAPK,：丝裂原活化蛋白激酶；,cPLA2,：胞浆型磷脂酶,A2,脂质神经酰胺,甘草酸制剂,磷脂酰胆碱,抗氧化剂,甘草酸制剂的发展历程,甘草酸粗提混合物,以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂,天然甘草酸二铵盐,天然甘草酸单铵盐,强力宁,甘利欣,天然甘草酸手性异构体镁盐,第一代,第二代,第三代,第四代,天晴甘平,+,磷脂酰胆碱,美能,天晴甘平症状的缓解优于复方甘草酸苷,杨汝磊,.,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析,J.,中国医药指南,2008,6(4):180.,治疗前后症状恢复有效率对比,与美能组比较：,*,P,0.05,*,*,*,*,天晴甘平血清生化指标改善优于复方甘草酸苷,治疗前后肝功能恢复有效率对比,杨汝磊,.,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析,J.,中国医药指南,2008,6(4):180.,与美能组比较：,*,P,0.05,*,*,*,*,天晴甘平对,2396,例慢性肝炎患者,ALT,、,AST,和,-GT,的影响,与治疗前比较：,*,P,0.01,*,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎,2396,例,J.,中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.,长期使用效果更佳,mol,/L,天晴甘平对,2396,例慢性肝炎患者,TBil,、,DBil,和,A/G,的影响,与治疗前比较：,*,P,0.01,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎,2396,例,J.,中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.,长期使用效果更佳,59,安全性优于复方甘草酸苷，更适合长期应用,在,CNKI,中以,“,复方甘草酸苷片,/,胶囊,+,肝,”,为主题，搜索,2013,年,2,月以前的所有文献，与临床治疗有关并谈到不良反应有,23,篇，,1128,例使用复方甘草酸苷，,46,例发生不良反应，不良反应发生率为,4.08%!,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎,2396,例,J.,中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.,天晴甘平预防保肝效果优于降酶药,天晴甘平延缓药物性肝损伤发生时间,天晴甘平减少药物性肝损伤发生率,N=80,例，观察,180,天标准抗结核治疗过程中的,ATDLI,发生情况,夏凡，等,.,甘草酸二胺肠溶胶囊预防抗结核药物性肝损的临床研究,J.,临床肺科杂志，,2012,17(2),：,286-287.,炎症是各类肝损伤的共同通路且危害较大；,常见肝病病因治疗无法完全满足治疗的需要；,抗炎保肝是各类肝病不可忽略的一种治疗方式；,合理应用保肝、降酶药物，并注意用药时机；,甘草酸制剂以抗炎保肝著称，广泛应用于各类肝炎治疗；,天晴甘平是最新一代口服甘草酸制剂，生物利用度较高高、安全性好，性价比优良，适合肝病患者用于长期抗炎保肝治疗！,总结,解放军,153,医院传染科,王全楚,13598061458,