溃疡新理论新知识.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,现代消化性溃疡病某些概念复习,南阳市二院 刘新群,流行病学,美国每年发病率为,1.8%,美国,1998,年患病人口约,680,万，包括新增和复发者,2000,年治疗溃疡病药物的花费达,6.2,亿美元，不包括诊断及生活质量受损引起的间接支出,10%,人一生中患此病,流行病学,死亡率下降，,GU,仍高于,DU,（,1,）,人类平均寿命延长和老年人多罹患,GU,有关,（,2,）,NSAIDs,应用，致溃疡发生出血和穿孔率升高,概念,病理学：深度达到或穿透粘膜肌层,影象学，内镜：大于,5mm,部位：接触消化液的部位发病机制,尚未完全阐明,胃粘膜的防御因子与攻击因子失衡,黏膜防御系统,正常胃粘膜保护性屏障，是一种积极的动态保护过程,胃黏膜通过黏膜上、黏膜及黏膜下三层组织防御因子，快速地修复损伤，阻止有害因子侵袭,黏液,-,碳酸氢盐的屏障,黏液：上皮细胞和胃腺黏液细胞分泌，主要成分：粘蛋白，粘多糖，有弹性，粘滞性,碳酸氢盐：上皮细胞分泌，相当于胃酸最大排出量的,5%,10%,，,作用：缓冲机械损伤，粘液中,HCO,3,中和胃酸，吸附胃蛋白酶,细胞紧密相连,上皮细胞对高浓度酸具有抵抗力,细胞脂蛋白膜间紧密相连，维持黏膜层的电子梯度，防止,H,反渗,黏膜修复和重建,胃黏膜上皮细胞处于不断再生和脱落的平衡中，胃黏膜上皮细胞7090小时更新一次,表面上皮细胞损伤后，数分钟内受损粘膜即重新上皮化，进行整复,黏膜修复和重建,黏液样罩膜（,mucoid,cap,）：,覆盖于损伤部位，由凝胶样黏液、纤维蛋白、细胞碎片组成，保持上皮层完整性；罩膜内,pH5,，,有利于基底膜细胞的迁移,黏膜的微循环,提供黏膜细胞代谢营养物质和氧气，营养减低，,ATP,含量下降，黏膜损伤不易愈合,运走组织中的,H,+,，,向黏膜表面运送,HCO,3,-,维持细胞内的酸碱平衡,黏膜防御的调节,细胞生长因子（,EGF,）,来源腮腺和十二指肠腺，促进黏膜细胞蛋白质合成，加快黏膜的再生和修复，对胃上皮细胞有营养作用，抑制胃酸的分泌,黏膜防御的调节,前列腺素：刺激黏液和碳酸氢盐分泌，增加表皮活性脂质成分，增加局部血流量，增进细胞内溶酶体和细胞膜稳定，减少炎症介质的释放,黏膜防御的调节,一氧化氮（,NO,）,增加黏膜的血流量,三叶因子：小分子多肽，分子结构呈三叶形态。黏膜受损，分泌增加，与黏液中糖蛋白结合形成稳定的凝胶复合物,生长抑素（,SS,）,降低中性粒细胞与内皮细胞间相互作用，减少炎症反应，增加血流量,防御因素,作用机制,黏膜上层,黏液,-,碳酸氢盐的屏障,屏障作用，防止,H+,扩散,黏液样罩膜,覆盖于损伤部位，保持上皮层的完整性，提供罩膜下碱性或中性的微环境,表面活性磷脂,增加上皮细胞疏水性，增加黏液层的黏度,黏膜层,黏膜修复,黏膜损伤时，基底膜细胞快速上皮化重建,细胞紧密相连,保持电子梯度，防止上皮细胞酸化,酸的转运,转运,HCO3-,进入胃腔，中和胃酸，防止细胞酸化,调节防御因子的释放,促进细胞分化，刺激黏液和碳酸氢盐分泌，增加局部血流量,黏膜下层,黏膜血流量,转运营养和缓冲液（,HCO3-,）,至胃肠表面上皮细胞,中性细胞的黏附和渗出,有损伤因子出现，中性细胞的黏附和渗出，在黏膜下层能形成适当的免疫反应,胃肠黏膜的防御机制,胃酸和胃蛋白酶,胃酸,/,胃蛋白酶自身消化是形成,PUD,的原因之一,胃酸和胃蛋白酶,胃酸及胃蛋白酶作用,自身消化，直接破坏粘膜，形成溃疡,1910,年,Schwartz,提出“无酸无溃疡”，尤其是,DU,动物实验 向胃内滴,0.1NHCL,（,或加胃蛋白酶），可引起溃疡,胃酸和胃蛋白酶,胃酸分泌调节：,增加分泌,旁分泌,(,组织胺,),神经分泌,(,乙酰胆碱,),内分泌,(,胃泌素受体,),胃酸分泌,胃泌素和神经分泌肠嗜铬样细胞（,ECL,）,组胺,抑制分泌：,D,细胞分泌,SS,（,生长抑素）嗜铬样细胞（,ECL,）,组胺,胃酸和胃蛋白酶,壁细胞数量增多,胃泌素分泌增加,壁细胞对刺激物质敏感性增加,DU,胃酸抑制,G,细胞分泌反馈机制减弱,70%DU,球部,HCO,3,-,分泌明显降低,H.pylori,炎症改变黏膜分泌,DU30%-35%,迷走兴奋性增高,胃排空增快,幽门螺旋杆菌,1970,年再次发现此菌并认识到与胃炎有关,1982,年首次由,Barry Marshall,培养此菌成功,幽门螺旋杆菌,Hp,的感染是引起,PUD,的重要因素,对,Hp,的感染者,10,年随访，,PUD,者,11%,伴有,Hp,感染的慢性胃炎，无胃炎,PUD,者低于,1%,Hp,在,DU,者中检出率达,90%,，,GU70%,85%,多中心前瞻性调查根除,Hp,促进溃疡愈合和降低溃疡复发率,幽门螺旋杆菌,Hp,阳性者并非均患病，多因素作用,宿主间存在的免疫差异,细菌的密度,菌株的不同有关,幽门螺旋杆菌,Hp,感染致,PDU,机制：,尿素酶水解尿素产生氨，局部黏膜的,pH,升高，刺激,G,细胞分泌胃泌素,胃窦黏膜,D,细胞,，生长抑素分泌,，对,G,细胞释放促胃泌素抑制作用,幽门螺旋杆菌,活动性,DU,者十二指肠,HCO,3,-,分泌量明显下降，远端,HCO,3,-,分泌正常,治疗,Hp,后十二指肠内,HCO,3,-,量恢复正常,携带,Hp,无,PDU,者无,HCO,3,-,分泌量改变，根除后也无变化,说明,Hp,感染致十二指肠黏膜细胞的损伤,幽门螺旋杆菌,根除,Hp,后,1,确切缩短溃疡愈合时间,2,降低消化道出血者再出血机会,3,降低溃疡复发率,4,不需要长期抑酸药维持治疗，除了老年人有出血者,非甾体类抗炎药,据统计：,美国每年,10,万患者因,NSAIDs,不良反应收住入院,医疗费用约,20,亿美元,死于并发症者约有,1-2,万,15-25%,的,PUD,因,NSAIDs,所引起,类风湿关节炎因相关消化道疾病入院者是正常人群,2.5-5,倍,非甾体类抗炎药,通过,PGs,介导直接引起局部黏膜损伤及系统反应,非甾体类抗炎药,局部损伤 弱酸脂溶性药物，以非离子状态进入黏膜细胞膜，细胞酸化，细胞膜通透性,H,+,反渗,局部,PGs,的分泌，干扰细胞的修复和重建,胃十二指肠重碳酸盐的基础分泌,上皮细胞分泌粘蛋白和磷脂，降低黏液屏障的疏水性,非甾体类抗炎药,系统反应 花生四烯酸代谢中环氧合酶（,COX,）,-1,活性，内源性,PGs,的合成，削弱了黏膜对侵袭因子的防御能力,米索前列醇,(,misoprostol,),能显著降低胃黏膜的损伤,选择性,COX-2,抑制剂不引起,PUD,的发生,非甾体类抗炎药,予正常人,325mg,阿司匹林，胃内,PGs,量,72h,仍比基础值降低,57%,，恢复过程与黏膜细胞更新呈线形相关；血小板聚集，出血时间；,PGS,合成，影响胃酸分泌调节,非甾体类抗炎药,肠溶片或,NSAIDs,前体药，局部作用，仍可致,PUD,机制：影响酸分泌和致,PGs,缺失,大剂量,H,2,受体拮抗剂和质子泵抑制剂预防,NSAIDs,溃疡,米索前列醇能降低黏膜糜烂和预防出血,非甾体类抗炎药,有溃疡病史者出现并发症的风险率,内镜下,GU,的发病率约,13%,，,DU,约,11%,，总发病率约为,25%,服药致,GU,的相对危险性是健康正常人,46,倍，,DU,增加,8,倍,在初始服药,1-3,月内发病率最高，说明,NSAIDs,促进静息性溃疡的恶化,非甾体类抗炎药,胃黏膜损害主要在胃窦部和幽前区,GU,高于,DU,两部位出血发病率相同,早期上皮细胞即出现淤点和出血，长期则“胃的适应”,非甾体类抗炎药,并发症,与服用,NSAIDs,的种类、剂量、疗程长短、年龄（,60,岁）及抗凝药物和肾上腺皮质激素有关,女性、,H.pylori,感染、吸烟、饮酒、心血管疾病可能有关,Hp,感染与,NSAIDs,对,PUD,是二个独立损害因素，两者致病机制不同,相互关系研究目前引起人们重视,Hp,感染与,NSAIDs,两者有协同作用,携带,Hp,，,服用,NSAIDs,后发生溃疡高于未服用,NSAIDs,者,NSAIDs,溃疡并发出血携带,Hp,者高于未携带者,NSAIDs,治疗前有,PUD,者，,Hp,的,携带与,PUD,无,差异,有报道根除,Hp,后，无愈合率,，仅溃疡复发,应激,粘膜微循环障碍，粘膜屏障,缺血产生各类炎性介质,胃酸和胃蛋白酶原分泌增加,下丘脑、室旁核和边缘系统的应激整合中枢，甲状腺素释放激素、,5-,羟色胺,、,儿苯酚胺等中枢介质也可能介导溃疡发生,吸烟,吸烟者,PUD,较不吸烟者增加,2,倍,延缓溃疡的愈合和促使溃疡复发，增加溃疡病并发症,吸烟,胃黏膜氧自由基，血小板活化因子等,黏膜直接损伤,烟碱幽门括约肌压力，胆汁反流入胃腔，反向扩散入胃黏膜的,H+,增多；胆盐直接损伤胃黏膜,影响,PGS,的分泌，降低黏液量和血流量,胰腺分泌碳酸盐，导致十二指肠持续酸化,与溃疡相关的疾病,密切相关疾病：,Zollinger,-Ellison,综合症、系统性肥大细胞储积病、多发内分泌肿瘤,型、慢性肺部疾病、慢性肾功能衰竭、慢性肝脏病变、肾结石、,-,抗胰蛋白酶缺乏症,与溃疡相关的疾病,可能相关疾病：克罗恩病、慢性胰腺炎、冠状动脉疾病、非多发内分泌肿瘤,型的甲状腺旁腺功能亢进、真性红细胞增多症、胆囊纤维化,精神因素,机制目前尚不清楚，可能与胃酸分泌增加，胃十二指肠血管收缩，黏膜血流下降所致,美国对,4500,位成年人进行,13,年的观察，其中,68%,位承认自己有紧张情绪，结果,7%,紧张情绪者罹患溃疡，正常人仅,4%,，相对危险性为,1.4-2.9,酒精,机制研究十分有限,动物实验中能明确诱发胃黏膜病变,当酒精浓度低于,10%,，一般胃黏膜无损伤；当浓度高于,20%,，内镜下见黏膜的损伤,饮食,辛辣食品致消化不良，机制尚不明,含,/,不含咖啡因的饮料刺激胃酸分泌，如可乐、咖啡和啤酒等，统计学无关系,牛奶不能加速溃疡愈合及预防复发,为缓解疼痛进食刺激胃酸分泌，不利于溃疡的修复,遗传,PUD,家族中，溃疡的发病率明显较正常人高,单卵双生儿患溃疡病者占,50%,，双卵双生儿中仅占,14%,罕见临床综合症,O,型血者溃疡发病率较其他血型高,1.3,倍,其他因素,地域差别，与饮食习惯，工作紧张有关,溃疡穿孔率苏格兰明显高于英格兰,季节，秋冬和冬春之交是高发季节,经济水平较低处，,GU,发病率高与,Hp,感染率高可能有关,治疗药物,抗酸剂,H,2,受体拮抗剂,质子泵抑制剂,(PPI),胃粘膜保护剂,胶体铋,抗生素,H,2,受体拮抗剂,H,2,受体拮抗剂已有三代产品,:,分别为,西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁。还有尼扎替丁、罗沙替丁,第一代产品与细胞色素,P450,亲和力大，影响其它药物代谢（阿斯匹林吸收下降,35%,），干扰性功能，第二、三代副反应少,H,2,受体拮抗剂,肾排泄，肾功能不全者调整用药,愈合后一年复发率,35%,以上,质子泵抑制剂（,PPI,）,质子泵即,H,+,，,K,+,ATP,酶，位于壁细胞的分泌小管膜，将壁细胞内,H,+,排泌至胃液中；,K,+,摄入壁细胞中,奥美拉唑为,H,+,，,K,+,ATP,酶抑制剂，使,H,+,不能自壁细胞排出，胃酸减低,质子泵抑制剂,奥美拉唑为弱碱，在,pH,4,时质子化,质子系蛋白的半衰期为,30,48,小时，,72,98,小时更新一次服用奥美拉唑,20mg,，,24,小时泌酸恢复,1,3,质子泵抑制剂,壁细胞泌酸时，分泌小管中,pH,约为,1,奥美拉唑弥散入小管内，积聚达血浓度,1000,倍，与,H,+,结合,再与质子泵,A,亚单位的两个半胱胺共价结合，对酶产生不可逆的抑制作用,质子泵抑制剂,2,天内可解除溃疡疼痛,2,周和,4,周十二指肠溃疡愈合率为,85,和,97,，胃溃疡愈合率为,70,和,90,停药会复发,质子泵抑制剂,不良反应,1,胃肠道反应：胃酸抑制，影响消化能力和有利于肠道细菌胃内生长,2,致癌的危险性：胃内细菌生长，亚硝酸盐增加,3,黏膜细胞增生和萎缩性胃炎,质子泵抑制剂,4,引起,ALT,、,AST,升高,5 80%,肾脏排泄，有,Cr,升高和血尿,6,孕妇和哺乳婴儿妇女慎用,Losec-mups,特点,分子结构小,崩解快，起效早,较,Losec,有效成分高,10,倍,水和微酸溶液中彻底悬溶,溶于果汁中，适合儿童吞咽,予鼻饲管患者，降低成本,雷贝拉唑（,rebeprazole,),pKa,值高，易解离，药物起效快,在肝脏代谢主要是非酶代谢，不依赖细胞色素,p450,酶，,CYP2C19,遗传多肽性对药物的代谢无影响,1,持续性抑制胃酸分泌,2,药物间相互作用少,埃索,美,拉唑（,Esomeprazole,）,奥美拉唑的,S-,异构体,生物利用度高,胃内,pH,4,的时间更长,疗效优于前两代,PPI,胃黏膜保护剂,CBS,（,De-No1,）,硫糖铝（舒可捷、舒可菲）,前列腺素（,PGE,）,-,喜克溃,胃达喜,-,止痛、中和胆汁、保护粘膜,瑞巴派特,-,促黏液分泌剂,抗生素及根除,HP,治疗方案,必须根除,HP,感染的患者,消化性溃疡,低度胃恶性黏膜相关的淋巴瘤,早期胃癌术后,慢性胃炎病理伴明显异常,长期用,NSAID,有胃癌家族史,