帕金森氏病讲座[1].ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,帕金森病,长海医院神经内科,陶 沂,帕金森病,Parkinsons disease,1.,又称震颤麻痹，是发生于中年以上的中枢神经系统进行性变性疾病。,2.,临床四大症状：静止性震颤、肌强直、运动徐缓、姿势反射减少。,3.,主要病变在黑质和纹状体，多巴胺能神经元丧失，导致纹状体内乙酰胆碱,-,多巴胺两种递质失去平衡而发病。,纹状体是基底神经节的主要接受核团。,GPi-SNr,复合体是基底神经节的主要传出核团。,基底神经节环路,1,、直接通路：,纹状体,GPi-SNr,复合体。,传出的神经元是,GABASPDYN,能，分布兴奋性,D1,型受体。易化皮质兴奋。,基底神经节环路,2,、间接通路：,纹状体苍白球外侧部丘脑底核,GPi-SNr,复合体。,传出神经元为,GABA,ENK,能，分布抑制性的型受体。抑制皮质的兴奋。,直 接 通 路,大脑皮质,纹状体,GPe,丘脑底核,Gpi-SNr,复合体,丘脑,皮质,大脑皮质,纹状体,Gpi-SNr,复合体,丘脑,皮质环路,间 接 通 路,大脑皮质,GABA/ENK Ach,GABA/SP/DYN,D2,D2,D1,苍白球,外侧部,丘脑底核,Gpi-SNr,复合体,黑质致密部,DA,纹状体,丘脑,直接通路,间接通路,大脑皮质,直接通路,间接通路,易化作用,抑制作用,基底节环路受损的运动障碍,间接通路激活 运动不能、肌强直。,直接通路抑制 运动徐缓,间接通路抑制 舞蹈、偏侧投掷,直接通路激活 肌张力障碍、手足徐动、抽动,帕金森病的发病机制：间接通路过度激活，直接通路过度抑制。,基底节损害的症状,尾状核和壳核与维持姿势有关。,尾状核受损：舞蹈样动作。,壳核：不自主运动。,苍白球与肌张力、肢体的姿势有关。,黑质致密部是,DA,能神经元所在地。,丘脑底核与偏身投掷症,基底节损害的症状,运动起始紊乱,继续运动困难和停下来困难,肌张力的不正常,不自主运动的发生（震颤或舞蹈）,锥体束与锥体外系的鉴别,锥体束 锥体外系,肌张力 折刀样痉挛 铅管样或齿轮样强直,部位 上肢屈肌 四肢的伸屈肌下肢伸肌 躯干屈肌,不自主运动 无 有,腱反射 亢进 正常,病理征 阳性 阴性,自主运动 不能 存在或轻度障碍,帕金森病的神经递质变化,1,、脑内,DA,含量减少：,黑质致密部、苍白球、尾状核,2,、去甲肾上腺素含量下降：临床上应用,MAO,和,COMT,抑制剂，以减少,DA,和,NE,的降解，增加突触间的浓度，可改善和加强,DA,类的药物治疗。,帕金森病的神经递质变化,3,、,5-,羟色胺：临床治疗合用,5-HT,再摄取抑制剂对改善精神活动、睡眠等有益。,4,、乙酰胆碱：临床上应用抗,Ach,能药物安坦治疗,PD,，除抑制,Ach,的作用外，可能也与增加,DA,释放有关。但对于伴有痴呆症状的,PD,患者，则不主张应用该类药物。,帕金森病的神经递质变化,5,、,DA,受体：,D,1,受体激活腺苷酸环酶。,D,2,受体激活磷酸肌醇水解酶。抗精神病和抗,PD,的药物作用主要是通过,D,2,受体。,6,、腺苷受体：作用于,DA,能神经末梢上的突触后,A,2,受体，可以增强,DA,合成限速酶,TH,的表达，所以,A,2,A,受体拮抗剂可以治疗,PD,。,临床表现,(1),多巴胺能神经元减少,50%,所致主要运动症状：运动减少、僵直、静止性震颤、姿势平衡障碍。,非运动症状,累及非多巴胺能神经元（胆碱能、肾上腺素能、五羟色胺能、谷氨酸能）所致非运动症状：,1,、精神：抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠、睡眠紊乱。,2,、自主神经：便秘、血压偏低、多汗、性功能障碍、排尿障碍、流涎。,3,、感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征、嗅觉障碍。,帕金森病与疼痛,疼痛是,PD,非运动症状中较常见的症状，发生率为,40%,75%,。,PD,相关的疼痛分内侧疼痛系统和外侧疼痛系统。,内侧疼痛系统：由臂旁核、蓝斑、导水管周围灰质。丘脑板内核和正中核、丘脑腹侧尾端小细胞核、腹侧尾端室间孔核、岛叶、被盖、第二感觉 皮质、额前扣带回、杏仁和海马等组成。功能：与疼痛的始动、认知、记忆以及自主反应有关。,外侧疼痛系统：包括外侧丘脑、第一躯体感觉区、第二躯体感觉区、被盖和岛叶。外侧疼痛系统在对疼痛的抑制方面有非常重要的作用。,帕金森病与疼痛,（,1,）骨骼肌疼痛：,19%,，感觉关节和四肢疼痛，肌肉强直引起抽搐和痉挛可导致这种疼痛。,（,2,）根性疼痛：,3%,，表现为沿四肢放射的尖锐性疼痛，经常会出现手指和脚趾的麻木和刺痛，这种疼痛通常是颈背部脊神经受压的结果。,（,3,）运动障碍性疼痛：,37%,，,（,4,）静坐不能或坐立不安感导致的疼痛：发生在夜间。,（,5,）其它：肩部或肢体疼痛，嘴部烧灼痛，衣架形疼痛，静坐不能危象与疼痛，头痛。,帕金森病与疼痛,PD,相关疼痛的治疗策略：,左旋多巴、阿朴吗啡、雷沙吉林、针刺疗法、脑深部电刺激（,DBS,）、苍白球毁损术。,临床表现,(2),多于,5060,岁起病，,40,岁前起病者甚少，男略多于女。起病缓慢，症状逐渐加重,1.,震颤（,tremor,）：,典型的震颤为手指呈,“,搓丸样,”,，安静或休息时出现或明显（静止性震颤），情绪紧张时加重，睡眠时消失。,临床表现,(3),2.,肌强直（,rigidity,）,肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直，患者表现一种特殊姿势：头部前倾，躯干俯屈，前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。,3.,运动徐缓,（,bradykinesia,）,随意运动缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸,写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调，唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞咽食物也困难,。,临床表现,(4),4.,姿势反射减少 走路时双上肢前后摆动的“,联合动作,”减少甚至不摆动。步态的障碍表现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲，不能及时停步，称之为“,慌张步态,”。,临床表现,(5),5.,其它症状,:,（,1,）如顽固性便秘、出汗多、面部皮脂分泌多等。,（,2,）大多有情绪低落，甚至忧郁症状。,（,3,）早期认知功能正常，晚期有认知功能障碍。少数病人晚期出现痴呆。,（,4,）讲话缓慢、音量低、流涎、严重时吞咽困难。,帕金森病的诊断,详细询问病史,:,起病时间、症状分布部位及对称性，症状出现的次序，症状类型,(,运动或非运动，包括启动、运动幅度、速度、运动量、音量、表情、连续动作、精细运动、起立、步态、步距、步基、伴随动作等,),。疾病发展速度及症状变化、发病诱因、曾进行的检查及结果、治疗及反应，还包括试验性治疗的效果等。,诊断标准（,1,）,一、符合帕金森症的诊断,1,、运动减少。,2,、至少存在下列,1,项特征：肌肉僵直、静止性震颤、姿势不稳（非原发性视觉、前庭、小脑及本体感受器功能障碍所致）。,诊断标准（,2,）,二、支持诊断必须具备下列,3,项或,3,项以上的特征,1,、单侧起病,2,、静止性震颤,3,、逐渐进展,4,、发病后多为持续性的不对称性受累。,诊断标准（,3,）,5,、对左旋多巴的治疗反应良好。,6,、左旋多巴导致的严重的异动症。,7,、左旋多巴的治疗效果持续,5,年或,5,年以上。,8,、临床病程,10,年或,10,年以上。,排除非帕金森病,1,、有反复的脑卒中发作史。,2,、反复的脑损伤史。,3,、明确的脑炎史和药物所致动眼危象。,4,、症状出现时，应用抗精神病药物和多巴胺耗竭药。,5,、,1,个以上的亲属患病。,排除非帕金森病,6,、,CT,扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水。,7,、接触已知的神经毒类。,8,、病情持续缓解或发展迅速。,9,、用大剂量左旋多巴治疗无效。,10,、发病,3,年后仍是严格的单侧受累。,排除非帕金森病,11,、出现其他神经系统症状：,早期即有自主神经障碍。,垂直凝视麻痹、共济失调。,早期即有严重的痴呆，伴言语和执行功能障碍，锥体束征阳性。诊断帕金森病的金标准：,随访观察,帕金森病鉴别诊断,与继发性帕金森综合征鉴别,有明确病因可寻，如脑外伤、脑卒中、病毒性脑炎、药物、重金属及一氧化碳中毒等。,与帕金森综合征鉴别,1,、在疾病的早期有跌倒。,2,、对左旋多巴反应差。,3,、发病时运动症状对称。,4,、快速进展（,3,年内,Hoehn,and,Yahr,评分达,3,级者）。,5,、缺少震颤。,6,、早期有自主神经功能障碍。,与帕金森综合征鉴别,1,、多系统萎缩（,MSA,）,纹状体黑质变性（,SND,）,Shy-,Drager,综合征,橄榄桥小脑萎缩（,OPCA,）,2,、进行性核上性麻痹（,PSP,）,3,、皮质基底节变性（,CBGD,）,与原发性震颤的鉴别,ET PD,起病方式 对称性 不对称,累及部位 手、头 手、腿,声音 躯干、面部,震颤 姿势性、运动性 静止性,书写 写字过大 写字过小,强直、徐缓 无 有,家族史 多有 多无,饮酒 有效 无效,帕金森病分类,一、原发性帕金森病,1,、按病程分型：,良性型：病程长，平均可达,12,年。运动症状波动和精神症状出现晚。,恶性型：病程短，平均,4,年。运动波动和精神症状出现早。,帕金森病分类,2,、按症状分型：震颤型、少动和强直型、伴痴呆型、不伴痴呆型。,3,、按遗传分型：家族性、散发性、少年型。,4,、按肢体受累分型：偏侧型、全身型。,帕金森病分类,二、继发性：帕金森综合征,感染、药物、毒物、血管性、外伤、代谢性（,Fahr,、基底节钙化、慢性肝性脑病）、肿瘤、脑积水、缺氧、神经心理源性、副肿瘤性帕金森综合征、偏侧萎缩偏侧帕金森综合征。,帕金森病分类,三、遗传变性性帕金森综合征,1,、常染色体显性,Lewy,小体病,2,、亨廷顿病,3,、肝豆状核变性,4,、,Hallervorden-Spatz,disease,，,HSD,5,、家族性橄榄脑桥小脑萎缩,6,、家族性帕金森综合征伴周围神经病,帕金森病分类,7,、神经棘红细胞增多症,8,、神经元蜡样脂褐质沉积症,9,、,Gerstmann-Strausler,Scheinker,disease,。,10,、Machado-Joseph disease,11,、线粒体病变伴纹状体坏死,12,、家族性基底节钙化,13,、丘脑性痴呆综合征,帕金森病分类,四、多系统变性（帕金森叠加综合征）,1,、进行性核上性麻痹,2,、皮质基底节钙化,3,、关岛帕金森痴呆肌萎缩侧索硬化综合征,4,、进行性苍白球萎缩,帕金森病分类,5,、痴呆综合征：,AD,、,Pick,病、路易小体痴呆。,6,、多系统萎缩综合征：,（,1,）,Shy-,Drager,（,2,）纹状体黑质变性（,SND,）,（,3,）散发性橄榄桥小脑萎缩,（,4,）运动神经元病帕金森病,流行病学资料,影响因素：,1,、高龄、男性,2,、杀虫剂、除草剂、化肥等化学制剂,3,、头部外伤,4,、吸烟呈负相关、是一种保护因素,5,、喝茶呈负相关、咖啡可能与拮抗腺苷,A,2,A,受体有关。,6,、遗传因素：,治疗原则,综合治疗：,包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗为首选且是主要的治疗手段。,一般治疗原则,1.,鼓励病人多做主动运动，多参加力所能及的社会活动，以防止忧郁和记忆力减退的过早出现。防止跌跤。,2.,饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为主。,3.,让病人和家属充分了解药物或手术治疗均不能达到根治或延缓疾病进展的目的，症状治疗是恢复病残的功能,而不是消除全部症状和体征,必须长期坚持服药。,药物治疗原则,1.,最小剂量，最佳效果：,增加至既无副作用而症状改善约,80,左右。,或获得最佳疗效后将剂量减少,15,20,为宜。,药物治疗原则,2.,早期轻度症状，又不影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药物，无需顾虑长期口服药造成的困难。,药物治疗原则,3.,长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需调整剂量，药效波动可调整口服药的次数和剂量。药效减低时，可加用其它抗,PD,药物。,4.,对药物敏感性和副作用的个体差异性较大，需因人而异。,5.,长期服药，突然停药会导致症状加重，故除发生心肌梗死或出现精神错乱等严重并发症等必须停药外，出现副作用时应逐渐减量,常用药物分类（,1,）,1.,抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托品,、,丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉）,常用药物分类（,2,）,2.,多巴胺替代疗法的药物：,（,1,）美多巴（,Madopar,苄丝肼）是左旋多巴与苄丝肼呈,4,：,1,比例混合的制型。,（,2,）息宁片（,Sinemet,）是左旋多巴与卡别多巴（,10,：,1,或,4,：,1,）的混合剂。,（,3,）美多巴弥散型：由,100,和苄丝肼,25,组成。,常用药物分类（,3,）,3.,多巴胺受体激动剂：,（,1,）多巴胺,D,2,受体激动剂：溴隐亭,（,2,）,多巴胺,D,1,、,D,2,受体激动剂：硫丙麦角林（,Pergolide,培高利特）、阿朴吗啡。,（,3,）多巴胺,D,2,、,D,3,受体激动剂：罗匹尼罗,、,吡贝地尔（,Piribedil,泰舒达）。,（,4,）多巴胺,D,2,、,D,3,、,D,4,受体激动剂：,普拉克索（,Pramipexole,，,森福罗,）,他利克索（,Talipexole,）,常用药物分类（,4,）,4.,促进多巴胺释放剂：金刚烷胺。,5.,抑制多巴胺分解代谢药物：,（,1,）单胺氧化酶（,MAO,B,）抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（,L-,deprenyl,Selegiline,司来吉兰），拉扎贝胺,雷沙吉兰,。,（,2,）,儿茶酚胺氧位甲基转移酶（,COMT,）,抑制剂：托卡朋（,Tolcapone,，,Tasmar,答是美）和恩他卡朋,(,Entacapone,，,珂丹,),。,常用药物分类（,5,）,6,、复方制剂：,Stalevo50,（左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋含量依次为,50,、,12.5,、,200mg.,）,Stalevo100,（,100,、,25,、,200mg,）,Stalevo150,（,150,、,37.5,、,200mg,）,常用药物分类（,6,）,7,、腺苷,A,2A,受体拮抗剂,8,、线粒体保护治疗,辅酶,Q,10,、银杏叶制剂、肌酸、烟酸、维生素B,2,、硫幸酸等。,9,、抗兴奋性毒性：,NMDA,拮抗剂、,AMPA,拮抗剂、谷氨酸释放抑制剂和再摄取阻断剂、,NO,抑制剂等。,常用药物分类（,7,）,10,、抗氧化治疗：,MAO-B,抑制剂、自由基清除剂、铁离子螯合剂、,GSH,增强剂。,常用药物分类（,8,）,11,、抗细胞凋亡治疗：,环孢素,A,、,caspase,抑制剂。,12,、抗炎治疗,激素、,Cox,2,抑制剂、美满霉素（米诺四环素）等。,常用药物分类（,9,）,其它,1,、腺苷,A,2A,受体拮抗剂,2,、手术治疗,3,、细胞移植和基因治疗,4,、,GDNF,营养治疗,治疗药物作用机制,L,多巴,多巴胺,二羟苯乙酸,三甲氧酪胺,高香草酸,MAO,COMT,MAO,COMT,治疗药物作用机制,ACh,DA,治疗药物作用机制,1.,抗胆碱能药物：抑制纹状体内,Ach,系统的兴奋功能，使多巴胺与,Ach,的消长趋向于相对平衡。对缓解震颤效果较好,2.,提高脑内,DA,功能的药物：,（,1,）,DA,替代药物：,（,2,）促进突触体中的,DA,释放,（,3,）,DA,受体激动剂。,(4),脑内,DA,主要代谢酶为单胺氧化酶,（,MAO,）,和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（,COMT,）。,抗胆碱能药物,1.,适应证：,此类药物对震颤效果较好，对强直、少动作用不明显。因而适合以震颤为主，早期,PD,病人评分,5,至,9,分的，年龄在,65,岁以下。,2.,常用安坦,2,4mg 3/d,。其它有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊丙醇和安克痉。,3,、老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,抗胆碱能药物,3.,注意事项：,前列腺肥大及青光眼者禁用。,70,岁以上老年人最好不用。,主要副作用为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。其他还可有妄想、幻觉、注意力不集中、情绪改变、瞳孔散大、眼压增高、心动过缓、心律失常等。,金刚烷胺,1,、突触前促进多巴胺的释放，突触后直接激动多巴受体。,2,、,50,100mg,，每日不超过,200mg,，末次应在下午,4,点前服用,3,、对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴有异动症患者可能有帮助。,4,、肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病者慎用。,左旋多巴类制剂,1.,左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳，但对震颤效果不肯定。,2.,目前常用的复方左旋多巴制剂有美多巴和息宁。美多巴：初次口服美多巴,62.5,250mg,，,3/d,。,以后每周或每,5,天增加,1/2,片，直至最适剂量。平均维持量以左旋多巴,375,500mg/d,，,分,4,次服用即早晨、中午、下午四时、晚上服用,。,左旋多巴类制剂,左旋多巴治疗中应注意的问题,左旋多巴制剂治疗的禁忌证：严重失代偿的内分泌、肾脏、肝脏和心脏病患者、精神病、青光眼、胃溃疡、体位性低血压、癫痫、心律失常、血液病、己知对本药过敏者、孕妇等忌用此类药物。,周围性副作用：主要为近期的，即胃肠道症状，心血管症状、体位,性低血压、短暂性转氨酶升高等。,左旋多巴类制剂,中枢性副作用：表现为运动功能波动（剂未恶化、开关现象、剂量高峰多动、晨僵等），睡眠障碍、精神症状等,需要进行全身麻醉的手术病人（除急诊外），应手术前,2,3,天停服此类药。在紧急手术中，应避免使用环丙烷或氟烷麻醉。,禁与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用，禁与氯丙嗪、氟哌啶醇、泰尔登等合用。,服药时间：餐前,1h,或餐后,1.5h,服用。,帕金森病分期,早期：,Hoehn-Yahr,级（,5,年以内，蜜月期）,中期：,Hoehn-Yahr,级（,5,9,年）,晚期：,Hoehn-Yahr,级（,10,年以上）,早期,PD,的治疗（,1,）,Hoehn-Yahr,级（,5,年以内）,一、年龄小于,65,岁。,1,、,DR,受体激动剂,2,、司来吉兰、或加维生素,E,。,3,、复方左旋多巴,COMT,抑制剂,Stalevo,。,4,、金刚烷胺和（或）抗胆碱能药。,早期,PD,的治疗（,2,）,二、年龄大于,65,岁,1,、复方左旋多巴必要时可加用,DR,激动 剂、,MAO-B,抑制剂、,COMT,抑制剂。老年男性患者尽可能不用苯海索，除非有严重震颤。,晚期,PD,治疗,Hoehn-Yahr,级（,10,年以上）,继续力求改善运动症状，同时处理可能产生的运动并发症和非运动症状。,左旋多巴撤药恶性综合征,PD,症状加重，出现明显的肌张力增高、体温升高、意识障碍、明显和血清肌酸激酶升高和自主神经功能障碍（如心率增快、呼吸急速、出汗、非阻塞性肠梗阻和血压波动。）,DR,激动剂（,1,）,1,、目前大多推崇,DR,激动剂为首选药物，尤其对于早期的年轻患者。,2,、均应从小剂量开始，渐增剂量。,3,、不良反应与复方左旋多巴相似，但症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。,DR,激动剂（,2,）,优点：,1,、不依赖内源性,DA,及其合成酶的存在，直接作用,DR,。,2,、半衰期长，有利于克服症状波动。,3,、不损伤,DA,能神经元，可能具有神经元保护作用。,4,、不存在与蛋白质发生传输竞争。,DR,激动剂（,3,）,缺点：,1,、单独用控制症状不如,L-,Dopa,。,2,、副作用：消化道不良反应和溃疡、直立性低血压、精神症状、红斑性肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及缩窄性心包炎等。,3,、单独应用,3,5,年后出现疗效减退。,4,、约,10%,的患者小剂量应用时会出现,PD,症状加重，但坚持并加大剂量后会改善。,5,、约,6.6%,的患者应用后发生睡眠发作，男性居多，与剂量、疲劳无关，无防治办法。,DR,激动剂（,4,）,目前国内有：,溴隐亭：,D2,受体，初始剂量,0.625mg,有效剂量,2.5,15mgd,。,培高利特：,D1,、,D2,受体，初始剂量,0.025mg,，每隔,5,天增加,0.025mg,，有效剂量,0.375,1.5mg,日。,DR,激动剂（,5,）,吡贝地尔缓释片：,D2,、,D3,受体，初始剂量,50mg,每周增加,50mg,有效剂量,50,250mg,。改善情绪和,PD,症状，尤其对震颤改善显著。,二氢麦角隐亭（克瑞帕）：,2.5mg,，每日,2,次，每隔,5,天增加,2.5mg,，有效剂量,30,50mg/,日，分,3,次服。,DR,激动剂（,6,）,上述,4,种药物之间的剂量转换为：,：,10,：,1,：,100,：,60,等效药物剂量：,培高利特：普拉克索：吡贝地尔,1mg1mg,：,60mg,DR,激动剂（,7,）,普拉克索片：,D2,、,D3,、,D4,受体，初始剂量,0.125mg,每日,3,次，每周增加一次剂量，有效剂量为,0.5mg,至,1.5mg,每日,3,次。对,D3,受体的亲和力较高，对控制,PD,的精神并发症可能有益，改善情绪。,MAO-B,抑制剂（,1,）,司来吉兰（,Selegiline,，,思吉宁、咪多吡）,1,、,2.5,5mg,，每日,2,次，应早、中午服用，勿在傍晚应用，以防引起失眠。胃溃疡者慎用，禁与,SSRI,合用，幻觉发生率较高。,2,、每日不超过,10mg,。,3,、可以不和美多巴一起服用，每日,1,次也可。,MAO-B,抑制剂（,2,）,4,、司来吉兰加息宁对减轻,PD,运动波动效果较好，再加,DA,受体激动剂尤其是对剂末现象及异动症等效果好。,5,、新型司来吉兰制剂,Zelapar,：,一种口腔崩解剂型，可经口腔粘膜吸收，避免了首过效应。,1.25mg,与司来吉兰,10mg,疗效基本一致。,COMT,抑制剂（,1,）,托卡朋（,Tasmar,，答是美）,恩他卡朋（,Comtan,，珂丹）,COMT,抑制剂（,2,）,珂丹：,1,、初始剂量,100mg,每日,2,次至,3,次。最大每日,2000mg,。,2,、需与美多巴合用，单用无效。,3,、每增加,200mg,剂量需减少每日美多巴,10,30%,剂量。COMT,抑制剂（,3,）,4,、不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、尿色变黄等。,COMT,抑制剂（,4,）,5,、复方制剂：,左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋含量,Stalevo50,（,50,、,12.5,、,200mg,）,Stalevo100,（,100,、,25,、,200mg,）,Stalevo150,（,150,、,37.5,、,200mg,）,目前可能是治疗,PD,的首选药物。,酶抑制剂,1,、珂丹必须与左旋多巴同时使用。思吉宁则可早晨一次给药。,2,、思吉宁大于,10mg,每日时并没有更好的疗效。而珂丹则须渐加剂量。,3,、二药可以合用，不影响药代动力学，副作用也不增加。,运动并发症的治疗,运动并发症：症状波动和异动症。,1,、症状波动：剂末现象、延迟开或无开反应、不可预测的关期发作。,2,、异动症：剂峰异动症、双向异动症和肌张力障碍。,症状波动的处理原则,1,、改善,L-dopa,吸收和转运。减少蛋白摄入（小于,1g,kg,日,），饭前,1,小时或餐后,1,个半小时。,、每日总量不变增加美多巴的次数。,、换用控释片,、加用,或,抑制剂。,、加用受体激动剂,、加用弥散型美多巴。,7,、脑深部电刺激术（,DBS,）,运动并发症的治疗,1,、剂末恶化现象：,（,1,）其发生与,L-dopa,药代动力学改变密切相关。,每次服药后有效时间缩短，在下一次服药前,1,2h,症状恶化，再服药则恶化症状消失，常因清晨症状加重而被患者首先注意。,（,2,）可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂量服用。,2,、开关现象：,是一种症状波动现象，“开”的时相,PD,症状减弱，伴多动；“关”的时相症状加重。,一旦产生则左旋多巴应减量或停用,7,至,10,天，使,DA,受体复敏后再从小剂量开始服用；亦可改用,DA,受体激动剂、,MAO-B,或,COMT,抑制剂等。,二、异动症,1,、减量复方多巴，增加服用次数。,2,、减量复方多巴，加用多巴受体激动剂。,3,、减量复方左旋多巴，加用,COMT,抑制剂。,4,、金刚烷胺。,5,、手术治疗。,6,、腺苷,A2A,受体拮抗剂。,运动障碍及其处理,剂峰多动症：表现为剂峰期躯干和肢体的舞蹈样动作。常出现在用药,2,3h,后，可能与用药过量或受体超敏有关。减量或停药可改善或消失，加用,DA,受体激动剂，也有加用舒必利或泰必利治疗，加用金刚烷胺。,关期肌张力障碍：常在,L-dopa,作用消退时出现。如清晨运动不能，以腿、足痉挛多见。与左旋多巴浓度有关。睡前加用,L-dopa,控释片或,DA,受体激动剂，使用力奥来素、锂剂。,非运动症状,1,、神经精神障碍,2,、自主神经功能紊乱,3,、姿势反射障碍,4,、睡眠障碍,精神症状的处理,纠正诱发因素。,减少,PD,治疗药物：减少,/,停用抗胆碱药物或金刚烷，,DA,受体激动剂，司来吉兰；将,L-dopa,减至最低有效剂量。,幻觉和谵妄：,禁用氟哌啶醇、奋乃静和氯丙嗪，因为它们会阻滞纹状体,受体而加重帕金森病症状，应选用奥氮平和喹硫平，它们选择性阻断边缘系统和皮质的,、,和,受体，避免了纹状体,受体的阻断。,认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂。,抑郁：,SSRI,，其中以左洛复、西酞普兰、路优泰等。,易激惹状态：劳拉西泮、地西泮等。,自主神经功能障碍,、便秘,:,增加饮水量和高纤维食物。可考虑停用抗胆碱能药。乳果糖、龙荟丸、大黄、番泻叶等。西沙必利。,、泌尿障碍：减少晚间的摄水量，也可试用奥昔布宁、莨菪碱等外周抗 胆碱能药。,、直立性低血压：,可采取增加血管内容量的方法如应用氟氢可的松，,或增加外周血管阻力的,肾上腺素激动剂米多君，,或是纠正贫血如促红细胞生成素。,增加盐和水的摄入量，睡眠时抬高头位，不要平躺。穿弹力裤，不要快速从臥位起来。,姿势反射障碍,摔跤：原因很多，姿势反射障碍、冻结和慌张步态、左旋多巴诱导的异动症。症状性直立性低血压等。关键是做好预防工作。,睡眠障碍,主要包括失眠、不宁腿综合征（,RLS,）、周期性肢体运动障碍（,PLMS,）。,失眠如与夜间的,PD,症状相关可调整药物。,异动症引起则需睡前的抗,PD,药物减量。停用司来吉兰或金刚烷胺。,特发性失眠：安定类,RLS,和,PLMS,：,DR,激动剂，增加睡前左旋多巴控释片的剂量，小剂量氯硝西泮。,15,年存活患者的主要问题,神经精神：,认知下降,84%,痴呆,48%,日间嗜睡,79%,幻觉,21%,15,年存活患者的主要问题,轴向运动,跌倒,81%,骨折,23%,吞咽困难,50%,严重构音障碍,27%,自主神经,尿失禁,41%,症状性体位性低血压,35%,治疗近展及展望,一、线粒体保护治疗,1,、辅酶,Q10,2,、银杏叶,3,、肌酸,4,、烟酸,5,、维生素,B2,6,、硫幸酸,治疗近展及展望,二、抗兴奋性毒性,1,、,NMDA,拮抗剂,2,、,AMPA,拮抗剂,3,、谷氨酸释放抑制剂和再摄取阻断剂,4,、,NO,抑制剂,治疗近展及展望,三、抗氧化治疗,1,、,MAO-B,抑制剂,2,、自由基清除剂,3,、铁离子螯合剂,4,、,GSH,增强剂,5,、多巴胺受体激动剂,治疗近展及展望,四、抗细胞凋亡治疗,1,、环孢素,A,2,、,caspase,抑制剂,五、抗炎治疗,1,、激素,2,、抑制剂,3,、美满霉素（米诺四环素）,治疗近展及展望,六、其它,1,、腺苷,A2A,受体拮抗剂,2,、手术治疗,3,、细胞移植和基因治疗,4,、,GDNF,营养治疗,谢 谢！,