第二十八章 胰岛素与降糖药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十八章胰岛素与降血糖药,糖尿病（,diabetes),是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗,(Insulin Resistance,，,IR),等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。,分类,型,(insulin-dependent,diabetesmellitus,IDDM,),自身免疫性疾病,细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏,型,(non-insulin-dependent diabetes,mellitus,NIDDM),细胞功能低下，胰岛素相对缺乏,症状,糖尿病典型的症状是“,三多一少,”，即多饮、多尿、多食及消瘦。然而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。,糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。糖尿病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫等类似脑卒中的症状，甚至昏迷。,糖尿病的诊断,糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为,中国,2,型糖尿病防治指南,2007,版所推荐。糖化血红蛋白：小于,6.0mmol/l,（检查近三个月的血糖变化总体情况）,确诊为糖尿病：,1,、具有典型症状，空腹血糖,7.0,mmol/l,或餐后血糖,11.1,mmol/l,。,2,、没有典型症状，仅空腹血糖,7.0,mmol/l,或餐后血糖,11.1,mmol/l,应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。,3,、没有典型症状，仅空腹血糖,7.0,mmol/l,或餐后血糖,11.1,mmol/l,糖耐量实验,2,小时血糖,11.1mmol/l,者可以确诊为糖尿病。,糖尿病治疗方法及展望,型糖尿病,普通胰岛素替代疗法,(,猪、牛胰岛素注射,),普通胰岛素结构改造,(,猪胰岛素,链第30,位的丙氨酸用苏氨酸代替,),DNA,重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素,胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能,(,异种胰岛细胞、,细胞系、非胰岛细胞等,),型糖尿病,控制饮食,药物治疗,磺酰脲类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）,餐时血糖调节剂（瑞格列奈）,胰岛素治疗,第一节 胰岛素,胰岛素的结构,分子量为,56kD,的,酸性蛋白质,由两条多肽链以二硫键共价相连,A,链有,21,个氨基酸残基,B,链有,30,个氨基酸残基。,体内过程,口服无效,被消化酶破坏,必须注射给药,代谢快,t1/2,仅,5-6,分钟,但可维持数小时,主要在肝、肾灭活,经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸,或被肾胰岛素酶直接水解,延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂,用碱性蛋白质与之结合,;,加入微量锌使制剂稳定,中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射,胰岛素制剂特点,主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。,糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，抑制糖原分解和异生。,脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。,蛋白质代谢：合成增加，分解减少。,钾离子转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随,K,+,内流增加，胞内,K,+,浓度增加。,促细胞生长,对物质代谢过程具有广泛的影响,作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、,大分子复合物,两个,13kD,的,-,亚单位,两个,90kD,的,-,亚单位,-,亚单位在胞外,含胰岛素结合部位,-,亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含,酪氨酸蛋白激酶。,1,、激活酪氨酸蛋白激酶：受体上含有酪氨酸蛋白激酶，催化受体蛋白本身及胞内其它蛋白的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应，激活了多种酶活性；,2,、葡萄糖载体蛋白和其它蛋白质被磷酸化后，从胞内移向胞膜，从而加速葡萄糖的转运。,受体机制,磷酸化连锁反应,临床应用,重症糖尿病,(IDDM,型）,非胰岛素依赖型糖尿病，饮食,口服降糖药无效,糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）,糖尿病伴有合并症,重度感染,消耗性疾病,高热、妊娠、创伤,其它,纠正胞内低钾：胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞外液进入细胞内。与氯化钾组成,GIK,合剂，可纠正细胞内缺钾，并可提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸。用于防治心肌梗塞等所致心律失常。,高钾血症,:,胰岛素、葡萄糖,能量合剂,:,含辅酶,A,、三磷酸腺苷,(ATP),及胰岛素，这三种成分都能提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。临床可用于肾炎、肝炎、肝硬化及心衰等。,五,.,不良反应,过敏反应：异种蛋白进入人体所致,局部反应：皮下硬结，脂肪萎缩，变换注射部位,胰岛素耐受性：急性、慢性,低血糖反应：,血糖,3.5mmol/L,，虚弱，出汗，心悸，头痛，烦躁,及早发现，,严重者立即注射,50%,葡萄糖,注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷,胰岛素耐受性,胰岛素抵抗,(insulin resistance,INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低,（,1,）急性耐受：,由于应激状态所致，如并发感染、创伤、手术、出现酮症酸中毒等，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位；可能与血中具有抗胰岛素的肾上腺皮质激素增多有关。,（,2,）慢性耐受：,体内产生抗胰岛素抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数量减少。每日用量可超过,200,单位。可用免疫抑制剂，换用其它动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。,加服增敏药如：罗格列酮,第二节 口服降糖药,一、磺酰脲类,甲苯磺丁脲,(tolbutamide,D,860,),氯磺丙脲,(,chlorpropamide,),格列本脲,(,glibenclamide,),格列吡嗪,(,glipizide,),格列齐特,(,gliclazipe,),格列美脲,(,glimepride,),格列喹酮,(,gliquidone,),第一代,第二代,现少用,(,一,),体内过程,口服易吸收,血浆蛋白结合率很高,t1/2:,氯磺丙脲,最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱,主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,可透过胎盘屏障，可导致新生儿低血糖且致畸胎孕妇忌用,(,二,),药理作用及机制,降血糖,主要：刺激内源性胰岛素释放,（胰岛,细胞，抑制,ATP,钾通道）,其他：降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，减慢肝对胰岛素的消除等）,对水排泄的影响,氯磺丙脲促进抗利尿激素,(ADH),分泌,抗利尿作用,(,三,),临床应用,糖尿病,胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效的）,对产生胰岛素耐受患者，同用可减少胰岛素用量,尿崩症,促进,ADH,分泌，治疗尿崩症（氯磺丙脲、格列本脲）,(,四,),不良反应,胃肠道反应,中枢反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调。,过敏反应：粒细胞减少，黄疸及肝损害,持久性低血糖：氯磺丙脲、格列本脲明显,(,五,),药物相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖,与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱,乙醇抑制糖异生，合用可造成低血糖,瑞格列奈，那格列奈,化学结构不属磺酰脲，但机制相似,“餐时血糖调节剂”，刺激和模拟生理性的餐时胰岛素分泌。,用于,2,型糖尿病，餐前服用可降低餐后血糖,口服吸收迅速，允许多次餐前给药,不良反应：低血糖、头痛、腹泻,氯茴苯酸类,二、双胍类：,二甲双胍（,metformin,),药理作用,降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明,使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加,促进组织对葡萄糖的摄取,减慢葡萄糖在肠道的吸收,增加胰岛素与胰岛素受体结合,降低胰高血糖素,改善血脂代谢,临床应用,糖尿病肥胖病人,二甲双胍降低低密度和极低密度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化,不良反应,胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等,乳酸性酸血症及酮尿：,与糖的无氧酵解有关。苯乙福明的发生率高，,70,年代后弃用。甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。,低血糖反应,维生素,B12,和叶酸缺乏症,三,.,-,葡萄糖苷酶抑制剂,新型口服降糖药：阿卡波糖,(,拜糖平,),，伏格列波糖,机制,在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶,阻止,1,4-,糖苷键水解，使葡萄糖生成减少,服药期间增加碳水化合物的比例,限制单糖摄入量,不良反应,多气，腹痛，腹泻等,四,.,胰岛素增效剂,(,针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性,),噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）,增加肌肉和脂肪细胞对胰岛素的敏感性,临床应用,产生胰岛素抵抗的糖尿病病人,型糖尿病,不良反应,贫血，体重增加，水肿,心血管疾病等,胃肠刺激,曲格列酮,明显肝毒性,PPAR,的激动剂,过氧化物酶增殖激活受体,(,PPARs,）,调节胰岛素反应性基因的转录,改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症,高血糖,增加葡萄糖转运蛋白,纠正脂质代谢紊乱,对,型糖尿病血管并发症的防治作用,抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生,药理作用,