第八章 生化遗传学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章,生化遗传病,分子病：,由于蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病,第一节 血红蛋白病,一正常,Hb,的分子结构及其遗传控制,血红蛋白,（,Hemoglobin,Hb,）,Hb,的分子结构,结合蛋白：血红素 珠蛋白,（,Heme,)(,globin,),一条肽链 一分子血红素 ,Hb,单体,个,Hb,单体 球形四聚体（,Hb,）,图：,Hb,的结构,图:,Hb,的四聚体结构,2.,Hb,种类,珠蛋白链（种）：,、,分两大类：,链（类,链）：,、,-,141,个,氨基酸组成,链（类,链）：,、,(,G,A,）,-146,个氨基酸组成,Hb,类型,：,成人,Hb,：,Hb,A,2,2,9798%,Hb,A,2,2,2,2,3%,Hb,F,1%,胎儿,Hb,：,Hb,F,2,2,胚胎,Hb,：,Hb,Gower,2,2,(,妊娠12周内),Hb,Gower,2,2,Hb,Portland,2,2,3.人类珠蛋白基因结构和表达,类,珠蛋白基因簇,类,珠蛋白基因簇,两类,类,珠蛋白基因簇:,16,p12,2,1,2,1,基因有两个:,1,、,2,每个正常个体：,2,1,2,1,1,2,/,1,2,类,珠蛋白基因簇,:,11,p12,2,G,A,1,4,Hb,的发育演变与遗传控制,2,1,2,1,G,A,1,成人,Hb,珠蛋白链,Gower,Hb,2,2,基因,2,2,2,2,2,2,2,2,2,2,Gower,Portland,2,转录,翻译,Hb,类型,胚胎,Hb,胎儿,Hb,Hb,发育演变与遗传控制的特点,胚胎早期先合成,和,HbGower,同时或稍后合成,和,Gower、Portland,12,周时,和逐渐消失，链迅速增加，,开始合成，,HbF,为主。,妊娠末期和出生不久，,链迅速降低，,链迅速增加，,HbA,为主,。,二,Hb,病的,分子遗传学,Hb,病的分类,异常,Hb,病：,基因异常导致珠蛋白肽链结,构和功能异常,地中海贫血：,基因,缺失或缺陷导致珠蛋白,肽链合成量异常,一）异常,Hb,病,1.类型,（1）,镰状细胞贫血：,AR,6,G,A,A（,谷,氨酸）,G,U,A（,缬,氨酸）,临床症状：（,Hb,s,Hb,s,）,严重的慢性溶血性,贫血患者多在成年期死亡,（2）不稳定血红蛋白病,AD,形成珠蛋白小体，发生溶血,服用磺胺类药物或感染,Hb,Bristol：,67,缬氨酸 天冬氨酸,（3）血红蛋白,M,病,组氨酸置换，高铁状态，丧失与氧结合的能力,紫绀、继发性红细胞增多,AD,Hb,Boston：,58,组氨酸 酪氨酸,（4）氧亲和力改变的异常,Hb,病,珠蛋白基因突变 氨基酸置换,Hb,亲和力增高 红细胞增多症,Hb,亲和力降低 紫绀,2.异常血红蛋白的分子基础,（）错义突变,（90%）,镰形细胞贫血症（,HbS,）,（2）终止密码突变：,终止密码编码氨基酸的密码子,例：,Hb,Constant Spring,-,141,CGU,U,AA,-,CGU,C,AA,GCU,-,UAA,173,精,终止,精谷胺丙-,终止,（,3）无义突变：,编码氨基酸,的密码子终止密码,例：,Hb Mckees,-Rock,144,AAG,UA,U,CAC,UAA,144,AAG,UA,A,CAC,赖 酪 组 终止 赖 终止,（4）,移码突变：,肽链基因中增加或减少一个或几个碱基对,例：,Hb,Wayne,137,ACC,U,C,C,AAA,UAC,CGU,UAA,142,苏 丝,赖 酪 精,缺失,C,137,ACC,UCA,AAU,ACC,GUU,-,CGG,UAG,147,苏丝,冬胺苏缬-精,（5）密码子的缺失和插入：,肽链基因中增加或减少一或多个密码子,例；,Hb,Gum,Hiu,90,91 95,96 98,89,AGU,GAG,CUGCACUGUGACAAG,CUG,CAC,GUG,-,丝 谷,亮-组-半胱-门冬-赖,亮组缬,缺失5个密码子,89 90 96 97 98,AGU,GAG,CUG,CAC,GUG,-,丝谷亮组缬,-,（6）,融合基因：,减数分裂时同源染色体的,和,基因产生错误配对和不等交换，导致形成由两种不同的肽链联接而成的异常,Hb,肽链。,例,：,Hb Lepore,G,A,不等交换,G,A,G,A,G,A,融合基因,G,A,Hb Lepore,（二）,地中海贫血（,地贫）,（,Thalassemia,-,Thal,),分类：,地中海贫血：,链合成不足或缺陷,地中海贫血：,链合成不足或缺陷,特点：,b,都表现为低色素性贫血,地中海贫血（,地贫）,正常人：,A,A,（,）,地贫的类型：,纯合子 杂合子,o,地贫,(,地,),地贫,(,地,),A,o,o,o,A,地贫的临床分类：,Hb,Bart,胎儿,水肿综合症,为,o,地贫,纯合子,o,/,o,（,/,）,临床表现,：,胎儿水肿，死胎或新生儿死亡,P,配子,1/4,Hb,H,病,为双重杂合子,o,/,（-,-/-）,临床表现,：,中度贫血，脾大。,P,配子,（1/4）,轻型,地贫,临床表现：,轻度低色素性小细胞血象,患者基因型：,o,A,（-,-/）,+,+,（-/-）,静止型,地贫,患者基因型:,+,A,（-/）,地贫的分子机制,（自学）,缺失型:,基因缺失,非缺失型:点突变,2,地中海贫血（地贫）,珠蛋白基因突变或缺失导致链合成量异常,HbA,，,Hb,，,Hb,A,2,(1),地贫类型:,o,地贫：,完全不能合成链,+,地贫：,能合成部分链（约530%),o,地贫：,、,合成同时受抑制,（,o,）,地贫纯合子,（,o,o,、,+,+,、,o,o都为,重型贫血：,严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性面容,。,图：地中海贫血,地贫杂合子（,o,、,+,）：,都为,轻型贫血,：轻度贫血，黄疸，脾大，低色素,(2),地贫的分子遗传学,(自学),点突变(大部分),缺失型,A.,正常,B.,地贫杂合子,C.,地1杂合子,D.,重型,地贫,第三节 酶蛋白病,（先天性代谢缺陷、遗传性代谢病或遗传性酶病,）,酶蛋白病：,基因突变导致酶结构或合成量减少所引起的疾病,酶活性降低或缺乏的原因,结构基因突变,酶蛋白结构异常,调控基因变异,酶蛋白合成数量减少,遗传性酶病的发病机理,S,5,付产物,S,6,E,S3S4,S,4,终产物S,1,S,2,S,2,S,3,S,3,S,4,E,S1S2,S,1,底物,S,2,E,S2S3,S,3,中间产物,基因,酶,代谢途径,mRNA,基因突变,代谢底物,堆积,中间产物,堆积,代谢付产,物堆积,终产物,缺乏,一.氨基酸代谢病,(一),苯丙酮尿症：,付产物,（,phenylketonuria,pku,）,苯丙氨酸,苯丙氨酸,羟化酶,酪氨酸,酪氨酸酶,多巴,黑色素,苯丙酮酸,苯乳酸、苯乙酸,（血、汗、尿）,基因突变,智力低下、,白化,尿、汗有腐臭味,主要,临床症状,：,智力低下,皮肤白,汗有腐臭味,由,苯丙氨酸羟化酶缺乏引起,遗传方式,：,AR,发病率为1/16500,预防和治疗：,新生儿筛查,患儿服用低苯丙氨酸食物，至6岁神经系统发育后，即可吃正常食物。,(二),白化病（,albinsm,）,终产物,遗传方式：,AR,临床症状：皮肤、毛发白色,代谢途径：,基因突变,苯丙氨酸,酪氨酸酶,多巴,黑色素,酪氨酸,图:白化病,二.糖代谢病,(一),半乳糖血症：中间产物,（,galactosemia,),遗传方式：,AR,半乳糖1-磷酸尿苷转移酶缺乏引起,代谢途径:,乳糖,半乳糖,葡萄糖,半乳糖,激酶,1-磷酸半乳糖,半乳糖1-磷酸,尿苷转移酶,6-,P-G,基因突变,临床症状,：,肝大，肝硬化，运动、智力障碍,预防和治疗：,新生儿筛查,患儿戒奶,吃不含乳糖和半乳糖的代,乳品(出生3个月开始)。,（二）糖原贮积症型：,底物,遗传方式：,AR,由葡萄糖-6-磷酸酶缺乏引起,临床症状:,巨大肝，低血糖，酸中毒，酮血症,代谢途径:,G-1-P,糖原,磷酸化酶,变位酶,G-6-P,G6P,酶,葡萄糖,基因突变,糖酵解,掌握与熟悉,1.血红蛋白病的概念和分类（异常,Hb,病、地中海贫血）,2.异常,Hb,病的主要类型,。,3.地中海贫血的分类；,地中海贫血的四种主要类型,（,HbBart,s,胎儿水肿综合征、,HbH,病、轻型,地贫、静止型,地贫）,的遗传；,地中海贫血的分类。,4.分子病、酶蛋白病的概念。,5.半乳糖血症，糖原贮积病、苯丙酮尿症的主要临床症状、代谢缺陷和预防措施。,图：镰状细胞贫血,图：镰状细胞贫血症,图：,Hb Barts,胎儿肿综合征,图：,Hb Barts,胎儿肿综合征,图：,HbH,病的血细胞图象,HbH,病患者,Hb,H,病患者的母亲,