结核病及抗结核药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,结核病及抗结核药物,东莞市中堂医院药剂科,袁志威,一、结核病,结核病的防治认识,结核分支杆菌,结核病在人群中的传播,发病机制,病理转变,临床症状,结核病的分型,各种检查,并发症,对症治疗,预防措施,卡介苗及其作用机制,结核病的防治认识（动画视频）,能及时诊断，并予合理治疗，,大多可获临床痊愈。,结核病在人群中的传播,发病机制,宿主反应及生物学过程,淋巴细胞免疫（CMI）,迟发型过敏反应（DTH）,结核菌核糖体RNA能激发CMI，而结核蛋白及脂质能引起DTH。,当菌量少，毒力低或感染早期，表现为CMI为主，CMI通过激活巨噬细胞来杀灭细胞内吞噬的结核菌。同时，轻度的DTH则通过杀死含菌而未被激活的巨噬细胞及改变其邻近的细胞组织，以消除对细菌生长有利的细胞内环境。,当菌量大，毒性强或感染后期，表现,剧烈的DTH为主，,则造成组织溃烂、坏死液化和空洞形成，已被吞噬的结核菌释放至细胞外，取得养料，从而进行复制和增殖，并引起播散。,总体上,DTH的免疫损伤超过免疫保护作用。,病理转变,1.,渗出型病变,：,组织充血、水肿、坏死液化，形成新的细菌养殖场；,2.增生型病变：,由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层排列包绕，形成结核结节；结核性肉芽肿；,3.干酪样坏死：,恶化的表现，,死灶可多年不变，菌量少，较稳定，但免疫力低时，可重新活动。,特点：破坏修复同时进行，三种变化多同时存在，可相互转化,，,吸收愈合慢，多反复恶化，播散,。,临床表现,一症状(20%的活动性肺结核病人可以无症状或仅有轻微症状),典型者,全身症状：发热(低热)、疲乏、消瘦、盗汗等。,呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难。,二体征,取决于病变性质、部位、病变范围、病程长短、病情严重程度的不同而可有不同的体征。,临床表现,三、特殊表现,(一)变态反应性表现:亦称结核风湿性,多见于青少年女性,临床表现类似风湿热,如多发性关节痛及关节炎伴皮肤损害、低热,但水杨酸制剂治疗无效.,(二)无反应性结核病:亦称结核性败血症,是一种严重网状内皮系统结核病.,(三)少见实验室表现:可表现为贫血,粒细胞减少或三系减少,类白血病反应,肝功能损害,电解质异常等.,各种检查,一般检查,：血常规，观察白细胞与红细胞数量，血沉速度。,病原体检查,：,痰检,、分离培养、特异性核酸检测。,免疫学检测,：结核菌素皮试（PPD）、血清分析,影像学诊断,：,X射线、CT,。,内镜检查,：包括支气管镜、胸腔镜、电子肠镜、腹腔镜、膀胱镜等，对某些结核病可提供病原学和病理学诊断；,活体组织检查,：对不排菌的肺结核以及与外界不相通的脏器结核病，如淋巴结、骨、关节、肝、脾等，可通过活体组织来进行病原学和病理学诊断。,14,1、,原发型肺结核,3、,浸润型肺结核5、其他肺外结核,4、,慢性纤维 空洞型,肺结核,2、,血行播散型肺结核,结核病的分型,6、,结核型胸膜炎,原发型肺结核:,（初次感染）,多发生在,上叶底部,、,中叶（肺门）,或,下叶上部,引起淋巴管炎和淋巴结炎，可发生干酪性坏死，多见于,儿童,及边远山区农村初次进入城市的成人。,血行播散性肺结核,多由原发性肺结核发展而来，,成人,则更多见继发于肺或肺外结核病灶溃破到血管引起;起病急,有全身毒血症状。在人体免疫力较强，小量结核菌,分批,进入肺部时，则形成亚急性或慢性血行播散性肺结核。,继发型肺结核,（再次感染，病灶新老并存，多形态病灶）,浸润性肺结核,最常见的成人继发性肺结核,。,结核球,和干酪性肺炎,属于此型。最初为炎症浸润，中心有干酪坏死，周围有渗出性周围炎，因机体免疫力和变态反应，细菌数量和毒力不同，所致病变范围、病理改变、病变表现与发展各异。,浸润型肺结核,干酪性肺炎,结核球,纤维空洞型肺结核,继发性肺结核的,晚期类型,。一般不易完全治愈，也是结核病的主要传染源。多为发现过迟或治疗不当。结核菌产生耐药而持续排菌，空洞长期不能闭合，空洞壁逐渐变厚，病灶出现广泛纤维化。长期反复发展可合并肺气肿、慢性肺源性心脏病等。,慢性纤维空洞型肺结核,结核性胸膜炎,肺外结核,骨结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核、皮肤结核、生殖器官结核等。,并发症,肺结核可并发气胸、脓气胸、支气管扩张、肺不张和肺源性心脏病等；,结核性脑膜炎可并发脑疝、癫痫等；,结核性心包炎可有心包缩窄、循环障碍等；,肠结核可并发肠粘连、肠梗阻及肠出血等；,生殖系统结核可并发不孕、不育等。,对症治疗,中毒症状,：重者卧床休息,咳嗽,：,喷托维林、土根散、可待因等,高热,：急性粟粒型肺结核合并浆膜渗出伴严重毒血症状，在有效抗结核治疗的同时，,糖皮质激素,有助于改善症状、促进渗出液吸收，减少粘连。,咯血,（,致死原因,）：肾上腺色腙、垂体后叶素、凝血酶、去甲肾上腺素,胸痛,：,糖皮质激素对已形成的胸膜增厚及粘连并无作用。卧床休息，避免多过运动。,失眠及盗汗者,：给予心理辅导，增加营养及维生素，中药辅助治疗。,结核病的预防措施,全程督导化疗方案,主要控制传染源,（及时发现并治疗）,抓好化疗及卡介苗接种,归口管理,。,注意锻炼身体，提高自身抵抗力,预防性化疗适用于高危人群,INH 300mg/d,6-9月,，或INH+RFP3月。,卡介苗,是用于预防,结核病,的,疫苗,，使用活的,无毒牛型,结核杆菌,制成。接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力。,牛型结核杆菌在特殊的人工培养基上，经数年的传代，丧失对人类的致病能力，但仍保持有足够高的,免疫原性,，成为可在一定程度上预防结核的疫苗，对于预防,结核性脑膜炎,和血行播散性结核有效。,卡介苗于,1921,年首次用于免疫人群。是目前使用的疫苗中最古老的疫苗,卡介苗是目前唯一的结核疫苗。,卡介苗的作用机制,少量无毒牛型结核菌T淋巴细胞致敏增生、繁殖、释放淋巴因子激活巨噬细胞巨噬细胞聚集到结核菌入侵部位包围、杀灭、吞噬结核菌 T淋巴细胞转变为免疫记忆细胞,如结核菌再次入侵重复上述过程（快、强烈）,二、抗结核药物,各种抗结核药物,抗结核药物的发展史,研发中的新药物,各代表药的药物学,化疗生物学机制,化疗原则,标准化疗方案,耐药肺结核,化疗效果考核指标,药物治疗不合理,药物服用方法,抗结核药物,一线抗结核药物：,异烟肼（H）,利福平（R）,利福喷汀（L）,吡嗪酰胺（Z）,乙胺丁醇（E）,链霉素（S）,特点：疗效好而副作用少，是治疗各种结核病的首选药。,抗结核药物,二线抗结核药物：,注射剂：,卡那霉素、卷曲霉素,氟喹诺酮类：,环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、司帕沙星,口服类：,乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、环丝氨酸,疗效不肯定类：,阿奇霉素、克拉霉素、氨苄西林克拉维酸复合制剂、氯法齐明等,特点：疗效差，副作用大，不宜长期用药，多用于一线药物无效的复治患者。,抗结核药物发展史,1882年-发现结核杆菌，第一个里程碑,1895年-发现X射线，为以后结核病的影像学诊断打下了基础,1897年-证实了肺结核主要传播途径为呼吸道的排出微滴核，即飞沫传播,1921年-卡介苗现世，第二个里程碑,1925年-从痰中分离培养结核菌成功,1944年-发现第一个治疗结核病的药物，链霉素,1946年-合成对氨基水杨酸钠和氨苯硫脲,1947年-世界卫生组织（WHO）宣布主管全球结核病控制,1950年-发现紫霉素,1952年-发现异烟肼，合成吡嗪酰胺，开辟了化疗新纪元，第三个里程碑,1956年-合成乙硫异烟胺和丙硫异烟胺,1958年-发现卡那霉素,抗结核药物发展史,1959年-为不住院病人采取直接监视的化疗方法（DOTS）,1961年-发明乙胺丁醇,1962年-发明卷曲霉素,1966年-对利福霉素进行了结构改造，合成利福平。继而利福喷汀和利福定现世,1970年-WHO提出依靠政府力量，推动全球控制结核病工作进入了新纪元，成为了第四个里程碑,1971年-以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主要的药物疗程方案，把疗程由1824个月缩短了6个月,。,1991年-WHO向全球推行了6个月短程化疗。第五个里程碑,1993年-WHO发起结核病紧急状态,1995年-WHO升级DTOS对策，即全程督导下的短程化疗,1996年-推行3.24世界结核病日,在路上的抗结核新药物,代表药物,作用机制,用药评价,日剂量,（g）,主要不良反应,异烟肼,抑制细胞壁分枝菌酸的合成（DNA）,各型结核病首选药物，安全有效经济,0.3,胃肠道、血液系统、肝损害、过敏、内分泌失调、中枢症状、周围神经炎，分快、慢乙酰化者。,利福平,抑制依赖DNA的RNA多聚酶（mRNA结核病短程化疗成功的关键药物,0.450.6,胃肠道、血液系统、过敏、肝损害、可致畸、肾衰竭、药物热,乙胺丁醇,与菌体内Mg,2+,结合，干扰RNA合成,配合其他抗结核药物，增强疗效，降低耐药产生,0.751.0,单侧视神经炎、周围神经炎、手足软弱无力、高尿酸,吡嗪酰胺,渗入含结核杆菌的巨噬细胞内，转化为,吡嗪酸,而发挥抗菌作用,独特的杀灭方式，可防止或减少停药后复发,1.52.0,肝损害，高尿酸、药物热、光敏感、幻听,链霉素,抑制菌体蛋白质合成,穿透力差，只分布于细胞外液，用于早期强化治疗,0.751.0,耳毒性、肾伤害,对氨基水杨酸,中间体代谢（苯甲酸和水杨酸）竞争性抑制二氢叶酸合成酶蛋白质合成受阻,抑菌作用较弱，不易进入巨噬细胞和脑脊液内，不能与利福平同服,812,胃肠道、肝损害、药热、皮疹、背痛、颈部肿胀、眼黄、皮白、皮干、结晶尿,左氧氟沙星,抑制菌体DNA回旋酶,长期大剂量使用，容易产生不良反应，而价格昂贵,0.30.5,肝肾毒性、胃肠反应、过敏、光敏反应、中枢神经系统反应、肌腱反应,抗结核药物的服用方法,利福平,的正确用药方法必须在,餐前2小时空腹顿服,。空腹状态利于药物最大限度的吸收。有研究结果表明，空腹口服利福平的吸收迅速，12小时即可达高峰血浓度，有效血浓度维持,6,小时；而用牛奶、麦乳精冲服利福平者，服药后12小时利福平的血药浓度近乎于0，延长至6小时才出现较低的高峰血浓度，而且维持时间并不延长，这将大大影响利福平的治疗效果，当然利福平也应避免与豆浆、米汤同服。（用药2周后，t1/2为2小时）,异烟肼,为水溶性制剂，药物口服后主要在小肠以扩散方式透过粘膜而吸收。因此，异烟肼适宜,空腹服用,，为提高血药浓度，以一日量一次顿服为佳，并应避免与制酸药同时服用。,吡嗪酰胺,以,空腹顿服为佳,。空腹服用吡嗪酰胺的血药浓度峰值高于进食者，达峰时间明显延迟，两者的吸收总量无差别。但鉴于该药可引起不同程度的胃肠道反应，不能适应者可考虑分次服用。,乙胺丁醇,在口服后7580%经胃肠道吸收，进食者对吸收及血浓度的影响较小。,与其他抗结核药物一起服用,。,A 不断繁殖,B 细胞内菌,（酸性抑制）,C 偶然繁殖,D 休眠菌,异烟肼、利福平、链霉素,吡嗪酰胺,利福平,菌种分类：,A菌群：快速繁殖，巨噬细胞外、空洞干酪液化,B菌群：半静止，巨噬细胞内酸性环境、空洞比坏死组织,C菌群：半静止半繁殖，突然短暂间歇生长,D菌群：休眠,化疗治疗的生物学机制,化疗原则,原则为早期、规则、全程、联合、适量。整个化疗分为,强化,和,巩固,两个阶段,早期,:早期杀菌、减少传染性,规律,:防止耐药菌的产生,全程,:提高治愈率、减少复发率,联合,:提高疗效、交叉杀菌防止耐药菌的产生,适量,:保证疗效、减少毒副反应,针对初治、复治、MDR-TB的治疗有不同的推荐方案,初治（涂阳或涂阴）方案,短程6个月，常规12个月,每日用药方案：,2HRZE/4HR,间歇用药方案：2H,3,R,3,Z,3,E,3,/4H,3,R,3,复治涂阳方案,短程9个月，常规18个月,每日用药方案：2HRZ,S,E/610HR,E,间歇用药方案：2H,3,R,3,Z,3,S,3,E,3,/6 10H,3,R,3,E,3,2HRZE/4HR：,2个月,强化期,（异烟肼H+利福平R+乙胺丁醇Z+吡嗪酰胺E）/4个月,巩固期,（异烟肼H+利福平R）,标准化学治疗方案,化疗效果考核指标,对于痰菌阳性的肺结核病人，在完成预定的疗程，最后2个月连续痰菌阴性，即为,阴转治愈,。,对于痰菌阴性肺结核病人，在完成预定的疗程，痰菌仍然阴性者，为,满疗程治愈,。,对于痰菌连续阴性(或连续阴转)，病变全部吸收或无活动性，空洞闭合达半年以上者；如残留空洞，则需满疗程停药后，痰菌连续阴转达一年以上者，为,临床治愈,。,对于临床治愈的肺结核病人，经2年观察X线无改变，痰菌持续阴性，即,为,痊愈,。,抗结核药物治疗不合理,一、化疗方案不合理，既无联合应用，又无合理剂量，用药疗程,未满。,二、不按时用药,，经常性漏服也是耐药菌产生的原因。,三、过早停止用药,。,四、药物毒副反应，,肝功能不全或其它，不得不停药，或只能用一种，,那么耐药性就有可能发生。,五、原发耐药菌感染，未经药敏试验，盲目用药，由于结核菌对药物的原发耐药而造成治疗的失败。,六、非典型分枝杆菌感染，,常,用抗痨药物往往效果很差或无效。,七、服用方法不正确，降低了化疗效果。,耐药结核病,原因:不规律、不合理用药和无任何管理措施。,解决方法：采用,DOTS,使新发现初治涂阳患者达到高治愈率,（,全程督导下的短程化疗,）,治疗：依据药物敏感性检测结果，详细询问继往用药史，选择至少23种敏感或未曾使用过的抗结核药物,（常耐,INH+RFP,）,，强化期至少有5种药物，巩固期至少有3种药物，并实施全程督导化疗管理完成。痰菌转阴后继续治疗1824个月。,可选择的药物：氧氟沙星(OFLX)、左氧氟沙星(LVFX)、对氨基水杨酸(PAS)、AK、卷曲霉素(CPM)，注意交叉耐药。,END,