上海交通大学遗传学课件.ppt

单击以编辑,母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Biochemical genetic disorders,第八章 生化遗传病,第八章 生化遗传病,Garrod(1899),提出先天性代谢差错的概念,Pauling(1949),提出分子病的概念,遗传方式大多数为,AR,少数为,XR,极少数为,AD,一、珠蛋白生成障碍综合征,(,血红蛋白病与地中海贫血）,二、血友病,三、酶蛋白病,四、受体蛋白病,五、膜转运载体蛋白病,（一）正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,1,、血红蛋白分子结构及其类型,2,、,珠蛋白基因和,珠蛋白基因的结构,3,、珠蛋白肽链的发育演变,一珠蛋白生成障碍综合征（血红蛋白病与地中海贫血）,1,、血红蛋白分子结构及其类型,Hb,(,H,emoglo,b,in)=,2,(,非,）,2,2,、,珠蛋白基因和,珠蛋白基因的结构,3,、珠蛋白肽链的发育演变,1,、,血红蛋白结构变异型,（,1,）血红蛋白结构变异的机制,单个碱基变换,(single base substitution),错义突变,(,missense,mutation),如：,Hb,S (,6,谷,缬,）,Hb,A,链第6位密码子,Hb,S,链第6位密码子,GAA(GAG)G,T,A(G,T,G),如：,Hb,G,Chinese,(,20,谷谷胺,）,Hb,A,链,30,位密码子,Hb,G,Chinese,链,30,位密码子,GAA(GAG),C,AA(,C,AG),（二）血红蛋白的异常,无义突变,(nonsense mutation),如,Hb,Mckees,Rorks,链,145,位密码子,终止密码子,UA,U,UA,A,终止密码突变,如,Hb,Constant Spring,简称,Hb,CS,基因的第,142,位终止密码发生了突变,终止密码 谷氨酰胺密码,U,AA(142),C,AA,直到,173,位才出现下一个终止密码,链延长到,172,个氨基酸,密码子缺失或插入,(,codon,deletion/insertion),如,:,Hb,Lyon,17,赖,0,18,缬,0,Hb,Grady,116-118,插入谷,苯丙,苏,Hb,Leidon,6,谷,0,移码突变,(frame-shift mutation),插入或缺失的碱基不是,3,的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。,如：,Hb,Tak,的,基因第,146-147,密码子之间插入,AC,终止密码,146 147,苏氨酸,CAC,插入,AC,UAA CAC-,AC,U-AA.,融合基因（联接基因,）,(fusing gene),二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合,基因。,血红蛋白变异体功能的改变,溶解度降低,Hb,S,不稳定血红蛋白,Hb,Zurich,O,2,的亲和力增高,Hb,Chesapeake,O,2,的亲和力降低,Hb,Kansas,形成高铁血红蛋白,Hb,M,Boston,合成速率降低,Hb,CS,（,2,）血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现,主要临床症状,:,溶血性贫血,紫绀,红细胞代偿性增多,病例,：,a,）镰,状细胞贫血,(sickle cell anemia),即,Hb,S,病,发病原理:,6,谷,缬,s,s,Hb,S/S,正常：,CCT-G,A,G-GAG,Hb,S,:,CCT-G,T,G-GAG,临床特征：严重溶血性贫血,脾肿大,血管阻塞危象,剧烈疼痛-不通则痛,遗传方式：,AR,b)HbC,病,发病原理:,6,谷,赖,c,cHbC,临床特征：轻度溶血性贫血,可伴有脾肿大,遗传方式：,AR,c,）,Hb,M,遗传性高铁血红蛋白血症,发病机理：,Hb,M,Boston,(,58,组,酪,),临床特征：紫绀,继发性红细胞增多,遗传方式：,AD,d,）,Hb,Bristol,不稳定血红蛋白病,发病机理：,Hb,Bristol,67,缬,天,血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成,Heinz,小体,临床症状：先天性溶血性贫血,黄疸、肝脾肿大,遗传方式：,AD,2,、珠蛋白生成障碍性贫血综合征（地中海贫血）,1,）,珠蛋白生成障碍性贫血综合征,（,a,）,缺失型,（,b,）,突变型,2,）,珠蛋白生成障碍性贫血综合征,（,a缺失型,（,b,）,突变型,1),珠蛋白生成障碍性贫血综合征,Hb,Barts,胎儿水肿综合征,(,hydrops,fetalis,syndrome),(-/-),0,珠蛋白生成障碍性贫血综合征,发病机理：,Hb,Barts,4,临床症状：,胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。,遗传方式：,AD,+,珠蛋白生成障碍性贫血综合征,Hb,H,病,(-/-),Hb,H(,4,),达4 30%,低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大,珠蛋白生成障碍性贫血性状,(-/,或,-/-),轻度小细胞性贫血,珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者,(/-),无临床症状,2,）,珠蛋白生成障碍性贫血,重型,珠蛋白生成障碍性贫血,(,Cooley,贫血,)(,地,/,地,),临床特征：,半周岁时出现贫血，肝脾肿大,特殊面容,:,大头、颧骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿,遗传方式：,AR,中间型,珠蛋白生成障碍性贫血,轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻度到中度的脾肿大。,轻型,珠蛋白生成障碍性贫血,一般无任何临床症状,二、血友病,（,一）血友病,A(hemophilia A),发病机理：缺乏凝血因子,VIII,，,即抗血友病球蛋白,(,antihemophilic,globulin,AHG),AHG,基因位于,Xq28,近侧，长186,kb,有26,个外显子，编码,AHG 2,332,个氨基酸。,临床特征：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。,遗传方式：,XR,治疗方法：替代疗法,（二）血友病,B(hemophilia B),发病机理：缺乏凝血因子,IX,（,即血浆凝血活酶成分,(plasma,thromboplastin,component,PTC),PTC,基因于,Xq27,，,长34,kb,有8,个外显子，编码,PTC 415,个氨基酸。,临床,特征：同血友病,A,遗传方式：,XR,治疗方法：替代疗法，基因治疗,三、酶蛋白病,（,一）氨基酸代谢病,（二）糖代谢病,（三）嘌呤代谢病,（四）药物遗传,（一）氨基酸代谢病,1,、苯丙酮尿症,(,p,henyl,k,eton,u,ria,PKU,),经典型,发病机理,:,缺乏苯丙氨酸羟化酶,该基因定位于,12q22-q24.1,临床特征,:,(1),智力发育落后,(2),肤色和发色浅淡,(3),汗液和尿液中散发鼠臭味,(4),锥体外系症状,肌张力增高,(5),骨骼发育落后,门齿稀疏,(6),呕吐,遗传方式,:AR,治疗方法：新生儿筛查早发现，低苯丙氨酸饮食早治疗,恶性型,发病机理,:,缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因定位于,4p15.1-16.1,治疗方法：替代疗法,3,、眼皮肤白化症,(,oculocutaneous,albinism),发病机理：缺乏酪氨酸酶,该基因定位于,11q14-q21,临床特征：皮肤白皙,毛发色浅,羞明、斜视,遗传方式：,AR,（二）糖代谢病,1,、半乳糖血症,(,galactosemia,),发病机理：,经典型,I,型 缺乏半乳糖,-1-,磷酸尿苷,转移酶，该基因定位于,9p13,非经典型,II,型 缺乏半乳糖激酶，该基因定位,于,17q21-q22,III,型 缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-表异,构酶,临床特征：,（,1,）呕吐、拒食、腹泻、脱水、烦躁不安,（,2,）肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水,（,3,）白内障,(cataract),（,4,）,智力障碍,遗传方式：,AR,3,、粘多糖累积症,（,m,uco,p,oly,s,accharidosis,MPS,),粘多糖,=,蛋白质,+,氨基多糖,（,1,）,MPS-I,型,a)MPS-I-H,型,(Hurler,综合征）,发病机理：缺乏,-L-,艾杜糖苷酸酶，该基因定位于,4p16.3,临床特征：,(1)渐进性智力发育不全,(2)特殊面容,(3)骨骼畸形，侏儒、驼背、爪状手,(4)肝脾进行性肿大,(5)角膜混浊,(6)其他症状,:,脐疝、心脏杂音,遗传方式：,AR,b)MPS-I-S,型,(,Scheie,综合征）,发病机理：缺乏,-L-,艾杜糖苷酸酶，该基因定位于,4p16.3,临床特征：同,MPS-I-H,型，但症状较轻，可无明显的智力低下和侏儒,遗传方式：,AR,c)MPSI-H/I-S,型,(Hurler/,Scheie,综合征）,I-H/I-S,复合杂合子,(double heterozygote),：,两个不同的突变（致病）的等位基因构成的基因型。,发病机理：缺乏,-L-,艾,杜,糖苷酸酶,临床特征：,症状介于,MPS-I-H,型和,MPS-I-S,型之间,遗传方式：,AR,（,2,）,MPS-II,型,(Hunter,综合征）,发病机理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，该基因定位于,Xq27.3-q28,临床特征:,(1)特殊面容,(2)骨骼畸形,身材矮小,(3)肝脾肿大,(4)无角膜混浊或较轻微,(5),II-A,型有智力落后，,II-B,型无智力落后,遗传方式：,XR,（,3,）,MPS-IV,型,(AR),（,4,）,MPS-VI,型,(AR),（三）嘌呤代谢病,自残综合征,(,Lesch-Nyhan,syndrome),发病机理：缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶，该酶基因定位于,Xq26-q27,临床特征：,(1),强迫性自残行为（咬嘴唇和手指）,(2),大脑瘫痪,(3),智力障碍,(4),痛风性关节炎,遗传方式：,XR,（,四）药物遗传,G-6-PD,缺乏症（伯氨喹啉敏感、急性药物性溶血、蚕豆病）,发病机理：葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏,临床特征：溶血症状。可分为三型：,(1),暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在,24-48,小时内死亡。,(,酶活性小于正常的,10%),(2),轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。,(,酶活性相当于正常的,10%-60%),(3),顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为,G-6-PD,缺乏症，易被忽视。,(,酶活性大于正常的,60%),遗传方式,:,不完全,XD,遗传（,XR),可诱发,G-6-PD,缺乏者发生溶血的药物,四、受体蛋白病,家族性高胆固醇血症,(familial hypercholesterolemia),发病机理：低密度脂蛋白,(low density lipoprotein,LDL),受体缺陷，该受体基因定位于,19p13.1-p13.2,临床特征：纯合子患者（,1/1,000,000),（,1,）冠心病 几岁到十几岁发病,（,2,）黄瘤,(,xanthoma,),肌腱 皮肤,（,3,）角膜弓（老人环）,杂合子患者（,1/500,）,（,1,）冠心病 男平均,43,岁 女平均,53,岁发病,（,2,）黄瘤,(,xanthoma,),皮肤黄瘤,（,3,）角膜弓（老人环）,遗传方式：,AD,五、膜转运载体蛋白病,肝豆状核变性,(,hepatolenticular,degeneration),Wilson disease(1912),发病机理：,WD,基因突变，引起它编码的铜转运蛋白（,ATP,酶）构像改变或导致其功能区结构改变，使,ATP,酶功能减弱甚至消失。,WD,基因位于,13q14.3,全长约,80kb,编码,1411,个氨基酸,是,P,类,ATP,酶家族中的一员。,WD,基因编码的,WD,蛋白有,3,个主要功能区：,1),金属离子结合区；,2)P,类,ATP,酶功能区；,3)6,个跨膜螺旋区和一个双亲媒性区，间插于整个多肽链中,。,临床特征：,（,1,）,K-,F(Kayser,-Fleischer),环,（,2,）肝脏损害,10,岁以前发病,（,3,）脑基底神经节豆状核变性引,起神经症状,10,岁以后发病,（,4,）精神症状,遗传方式：,AR,