浆细胞_ppt..ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浆细胞肿瘤,一、定义和分类,免疫分泌性疾病是由于终末期,B,细胞（浆细胞或浆细胞样淋巴细胞）单克隆增殖，大量分泌同质性免疫球蛋白（也称,M,蛋白或单克隆组分、单克隆免疫球蛋白）的结果。,分泌单克隆免疫球蛋白可为恶性疾病（如原发的浆细胞骨髓瘤，累及淋巴和浆细胞的重链病和,Waldenstrom,巨球蛋白血症），也可是良性疾病或恶性疾病的前期,如意义未明单克隆免疫球蛋白血症（,monoclonal,gammopathy,of undetermined significance,MGUS,）,。,浆细胞骨髓瘤的变异包括定义的组织免疫球蛋白沉积一类综合征：原发性淀粉样变性、轻链和重链沉积病。浆细胞肿瘤的分类见表,1,。,二、浆细胞骨髓瘤（,PCM,）,及其变异型,（一）定义,浆细胞骨髓瘤（,plasma cell,myeloma,PCM,）,是以骨髓为主要病变器官的多灶性浆细胞肿瘤，以血清单克隆球蛋白、溶骨性骨质破坏、病理性骨折、骨痛、高血钙和贫血为特征，表现为一个宽大的疾病谱：从局灶性、冒烟性或惰性到侵袭性、弥散性。后者为浆细胞浸润不同器官的浆细胞白血病，也可由于异常免疫球蛋白链沉积组织导致沉积性病变。疾病诊断基于病理所见、放射线检查和临床特征。多发性骨髓瘤、骨髓性浆细胞瘤、髓性浆细胞瘤等为,PCM,同义名。,（二）临床,1,临床特点,PCM,是最常见的淋巴组织恶性肿瘤，初诊时患者中位年龄,68,岁（男）和,70,岁（女）。,骨髓瘤细胞最常侵犯最活跃造血的部位，如椎骨、肋骨、头颅骨、骨盆、股骨、锁骨和肩胛骨，也可形成浆细胞瘤块。肿瘤性浆细胞浸润引起显著的骨质破坏，临床上表现骨痛、病理性骨折、高钙血症和贫血。,复发性细菌感染和肾损害也常见。前者是由于骨髓被肿瘤克隆替代而正常免疫球蛋白产生显著减少所致，后者为单克隆性轻链蛋白尿对肾小管的损害。,贫血是骨髓被肿瘤替代和肾损害使促红素产生减少所致。,99%,病人血清或尿中存在,M,蛋白，血清蛋白电泳,80%,有,M,带，多数病人为低,球蛋白血症（正常血清,Ig,减少,50%,以上），少见正常,Ig,。,病人血清中，单克隆,IgG,约占,50%,，,IgA,占,20%,，,Ig,轻链（,B-J,蛋白）占,15%,，,IgD,为,2%,，双克隆,球蛋白为,1%,。血清,M,蛋白通常为,IgG,30g/L,、,IgA,20g/L,。,75%,患者可见尿,B-J,蛋白。,PCM,通常不能治愈，中位生存期,3,年，,10%,患者生存期,10,年。骨髓瘤分期见表,2,，肿瘤负荷增加和差的脏器功能与较短的生存期相关。,I,期病例中位生存期,60,个月，,II,期,41,个月，,III,期,23,个月。肾功能正常者中位生存期为,37,个月，异常者仅为,8,个月。其他预后因子包括血红蛋白、血钙、溶骨性损害、,M,蛋白和,2,微球蛋白的浓度。,骨髓活检评估浆细胞替代造血组织的程度也有预后意义。分别定义病期：,I,期浆细胞占造血容积,50%,。病期愈高预后愈差。原始细胞样浆细胞形态学和增殖抗原,Ki-67,也被认为是预后差的指标。细胞遗传学异常，,13q14,和,17p13,缺失者预后差。,2,临床变异型,（,1,）非分泌型骨髓瘤,non-,secretory,myeloma,此型骨髓瘤少见，约占,PCM,的,1%,，是浆细胞合成而不分泌,Ig,分子，致使,M,蛋白成份缺失。用免疫萤光或免疫过氧化酶方法可证明肿瘤性浆细胞存在分泌障碍的单克隆胞质,Ig,。,罕见为无胞质,Ig,合成。,临床特征与一般,PCM,一样，但肾损率低，浆细胞增多和正常免疫球蛋白减低程度均可不显著。由于血清或尿中缺乏单克隆免疫球蛋白，未作骨髓活检和胞质,Ig,染色或其他标记检查易于漏诊。,（,2,）,冒烟性骨髓瘤,smoldering,myeloma,SM,此型骨髓瘤与,MGUS,患者比较，有高的血清,M,蛋白和明显增多的骨髓浆细胞，符合,PCM,的最低诊断标准，但无症状、无溶骨性损害和其他骨髓瘤的临床特征（贫血、肾损和高血钙）。尿中可出现少量,M,蛋白，血清正常免疫球蛋白常减低。一些病例数年内病情稳定，未进展为症状性的,PCM,是不用治疗的。,（,3,）,惰性骨髓瘤,indolent,myeloma,IM,此型骨髓瘤类似冒烟性骨髓瘤，有以下特征：溶骨性损害,3,处，无骨痛；,M,蛋白量中等水平；无贫血，血钙和肌酐正常；无感染证据。,IM,在出现症状前同冒烟性骨髓瘤一样不需要治疗。,冒烟性骨髓瘤、惰性骨髓瘤和,MGUS,的异同见表,3,。,（,4,）,浆细胞白血病,（,plasma cell,leukaemia,PCL,）,PCL,为,PCM,累及血液者，约占,PCM,的,2%,。其定义是外周血浆细胞,210,9,/L,或,20%,（白细胞分类）。,PCL,可是原发（原发,PCL,），,也可是,PCM,进展至疾病末期并发（继发性,PCL,）。,继发性,PCL,多见于轻链型（,IgE,或,IgD,型）,PCM,，,IgG,和,IgA,型,PCM,少见。可见,PCM,的常见症状，但溶骨性损害和骨痛少见，而淋巴结肿大、器官浸润症状（如肝脾肿大相对常见）和肾功能衰竭常见。,PCL,呈进行性侵袭性，生存期短。,3,早期病损,意义未明单克隆免疫球蛋白血症（,MGUS,）,MGUS,是指有,M,蛋白而无,PCM,、,Waldenstrom,巨球蛋白血症、原发性淀粉样变性、或其他相关疾病的证据者，被认为是良性单克隆球蛋白病，但可进展为症状性,PCM,或淀粉样变性，故,MGUS,被认为是恰当的术语。,MGUS,是无症状的，且往往是在血清蛋白电泳时意外发现,M蛋白。,MGUS,在,50,岁以上患者中占,1%,，,70,岁以上患者中占,3%,；,75%,患者,M,蛋白为,IgG,、,15%,为,IgM,，,10%,为,IgA,。,25%,患者在长达,20,余年（中位间隔时间约是,10,年）的观察中可进展为,PCM,、,巨球蛋白血症或其他淋巴增殖性疾病，恶性转化与,M,蛋白类型无关。因此，诊断为,MGUS,患者应观察疾病进展的证据。,MGUS,骨髓浆细胞类似成熟的正常浆细胞，无核仁，分类,30%,时可诊断为,PCM,。,偶尔可见与放射线检查一致的溶骨性损害的骨髓瘤块。,（五）免疫表型,PCM,代表性表达单型胞质,Ig,，而,sIg,缺失，最常见,Ig为,IgG,。,85%,产生,Ig,重链和轻链，,15%,仅表达轻链（,B-J,骨髓瘤），多数骨髓瘤细胞不表达全,B,细胞抗原（,CD19,、,CD20,），而,CD38,和免疫球蛋白相关抗原,CD79a,大多数表达。相反正常浆细胞表达,CD19,和缺乏表达,CD56/58,，,恶性浆细胞则缺乏表达,CD19,而常表达,CD56/58,。,CD138,是骨髓浆细胞固定的重要因子（一种胶原,-1,结合蛋白多糖，多配体蛋白聚糖），多数骨髓瘤病例表达。通过单克隆抗体,VS38c,检测抗原阳性。个别病例表达,CD10,。,PCL,如同骨髓瘤一样表达,CD38,和单克隆胞质,Ig,，,但一些粘附分子（CD56,）,低表达或不表达。原发性,PCL,常表达,Ig,轻链，,IgE,或,IgD,。,（六）细胞遗传学,受体基因，分子检测,PCM,常见,Ig,基因克隆性重排。而单一的，单克隆重排的,Ig,区带在骨髓瘤中是规则的，多个重排的,Ig,区带见于,5%,病例。骨髓瘤患者,Ig,VH,基因体细胞突变率高，与源自生发中后（,post-germinal centre,），,抗原启动（,antigen-driven,）的,B,细胞一致。部分病例有,Ig,基因缺失，轻链病或,B-J,蛋白尿患者，,JH,序列和（或）部分或全部在第,14,号染色体上丢失。,细胞遗传学异常和癌基因，,PCM,多数病例因浆细胞低增殖而影响染色体分析。用细胞因子刺激骨髓细胞培养和原位杂交方法可见,20%60%,初诊病例存在染色体结构和数量异常，进展中的,60%70%,病例可指示染色体异常参与病理过程。,多条染色体增加或缺失的复合核型为最常见的改变，也可见染色体易位、缺失和突变。染色体增加可见于第,3,、,5,、,7,、,9,、,11,、,15,和,19,号，缺失染色体见于第,8,、,13,、,14,和,X,。第,13,号染色体（,13q14,）,单体或部分缺失见于初诊病例的,15%40%,。,最常见的结构异常是染色体,1,号（,15%,）、,11,（,10%,）、,14,（,10%,）。,t(11;14)(q13;q32),易位累及,BCL-1,位点重排，最为常见，结果使,cyclin,D1,基因易位到,IgH,关健区，导致,cyclin,D1,过度表达。,第,9,号染色体上,PAX5,基因的表达改变导致,CD19,抗原的缺失，预示正常,CD19,阳性的浆细胞转变为,CD19,阴性的骨髓瘤细胞。,17p13,缺失与,p53,等位基因缺失有关，并预示差的预期后，见于,25%,病例。,第,7,号染色体长臂缺失与多耐药基因改变有关，并证实是一个临床药物抵抗表型，与骨髓瘤的生存有关。,（七）诊断标准,诊断,PCM,必需有形态学特征、临床实验室和放射线检查所见（表,4,）。临床变异型惰性和冒烟性骨髓瘤作为,PCM的变异型（无症状并可有较长的稳定期），诊断标准见表,5,。,三、浆细胞瘤,（一）定义,浆细胞瘤（,plasmacytoma,）,是克隆性浆细胞局部或骨外（,extraosseous,）,组织增殖，细胞学和免疫表型鉴定为浆细胞组成的骨髓瘤（肿块）。骨性或骨内孤立性骨髓瘤（,solitary,plasmacytoma,of bone,）,是骨性浆细胞骨髓瘤，是局限于骨的肿瘤，由浆细胞组成，放射学检查为孤立的溶骨性损害，骨髓检查无浆细胞增多证据。骨外浆细胞骨髓瘤（,extraosseous,plasmacytoma,）,是发生于骨外或髓外组织，由浆细胞组成的肿瘤。,（二）临床特点,骨性孤立性骨髓瘤约占浆细胞肿瘤的,5%,，最常见受累部位为造血最活跃骨髓骨，如椎骨、肋骨、头颅骨、骨盆、股骨、锁骨和肩胛骨。临床表现为骨痛或由单一克隆性浆细胞性骨损害的病理学所见。,一般，血清或尿无,M,蛋白，部分病例可见低水平的球蛋白增高。如在血清或尿中存在,M,蛋白，则随局部治疗后而消失。,血清和尿免疫电泳检查对疾病经过的观察是必须的，,MRI,有助于了解有无其他部位的损害。骨性孤立性骨髓瘤主要用放疗，据报道在,10,年的追踪中，约,35%,患者治愈，,55%,进展为,PCM,，,10%,复发或其他部位发生骨性孤立性骨髓瘤。,骨外浆细胞骨髓瘤占浆细胞肿瘤的,3%5%,，特别多见于成年人，中位患病年龄,55岁，男女比例为,2,：,1,，最常见（,80%,）累及是上呼吸道，包括口咽部、鼻咽部、窦道和喉，也可发生于胃肠道、膀胱、中枢神经系统、乳腺、甲状腺、腮腺、淋巴结和皮肤。,骨髓检查或放射线检查均无,PCM,证据，,15%20%,病例可见单克隆球蛋白，但无贫血、高血钙或肾损害的证据。,骨外浆细胞骨髓瘤主要用放疗，区域性复发约占,25%,患者，进展为典型的,PCM,不常见，约为,15%,。,（三）形态学,骨性孤立性骨髓瘤形态学、免疫表型和遗传学所见同,PCM,。,骨外浆细胞骨髓瘤形态学类似骨性浆细胞骨髓瘤，但一些病例例外，特别是发生于胃肠道者，可能为伴有显著浆细胞分化的,MALT,结外边缘带,B,细胞淋巴瘤。,鉴别诊断中，骨外浆细胞骨髓瘤需与反应性浆细胞浸润（如良性，反应性浆细胞肉芽肿）作出鉴别，如标本上出现明显的浆细胞聚集效应（,mass effect,）,应倾向浆细胞瘤的诊断，免疫组织化学染色证明浆细胞表达胞质多克隆或单克隆,Ig,也有助于鉴别诊断，如表达多克隆的,、,轻链指示为反应性浆细胞增多症。,四、骨硬化性骨髓瘤（,POEMS,综合征）,（一）定义,骨硬化性骨髓瘤（,osteosclerotic,myeloma,）,是浆细胞增殖性疾病，常由多神经病（运动神经脱髓鞘）、器官肿大（肝脾肿大）、内分泌病（糖尿病、男性乳房女性化、睾丸萎缩、阳萎）、单克隆球蛋白病和皮肤病变（色素过度沉着和多毛症）组成一个少见的综合征，也称为,POEMS,综合征，以骨髓浆细胞浸润伴骨小梁增厚，常有淋巴结浆细胞不同程度增生而类似,Castleman,病（血管滤泡高增生）为特征。,（二）临床特点,本病约占浆细胞肿瘤的,1%2%,，男比女稍为多见，患病中位年龄,50,岁，比典型,PCM,患病年龄低。本病发生与,HHV-8,感染有关。,临床表现多神经病和与内分泌功能异常有关的症状、骨损害和淋巴结肿大。也有认为骨硬化性骨髓瘤和神经病病例中，只有,13%,病例可见,POEMS,综合征。,常见血小板增多，可见高血钙和肾损害，血清和尿中常见低水平,M,蛋白，部分病例为,IgG,或,IgA,型。放射线检查显示多发性硬化性骨损害。生存期明显比,PCM,长，,60%,病例生存期在,5,年以上。,（三）形态学,特征性病变是骨硬化性浆细胞瘤，可以单一或多发于骨髓造血组织。这一病损由局部增厚的骨小梁、骨小梁周围纤维化和浆细胞（陷入其中）组成。远离骨硬化性病损骨髓的浆细胞通常成熟，百分比,5%,。,淋巴结活检显示含透明血管的滤泡增殖和反应性滤泡与滤泡间浆细胞积聚，与,Castleman,病浆细胞变异一致。免疫表型检查浆细胞含有单克隆胞质,Ig,（,IgG,或,IgA,重链），,90%,病例有轻链,。,谢谢！,