他汀长期治疗2.ppt

中国胆固醇教育计划（,CCEP,）系列讲座,他汀应用与冠心病防治,-,贵在坚持,LDL-C,是冠心病的首要危险因素，是动脉粥样硬化的病因,干预胆固醇是冠心病防治不可缺少的措施,他汀是降低胆固醇的首选药物,停用他汀治疗将剥夺患者长期获益的机会,坚持他汀治疗,停药,3,个月,LDL-C,及,CRP,恢复到治疗前水平,斑块的发生、发展,不稳定,破裂、引发事件重新开始,充分的循证依据表明,高危患者应早期强化坚持他汀治疗,1.,长期坚持他汀治疗的必要性,慢性、进展性,冠心病,/,缺血性脑血管病,/,外周血管病等都是动脉粥样硬化性疾病，而动脉粥样硬化是一个长期的、进展的过程,多灶、弥漫性,动脉粥样硬化性疾病是全身性疾病,包括新发展起来的血运重建和基因工程等现代疗法都是局部性治疗,AS,的特点决定了治疗的长期性,现有针对,AS,治疗措施的局限性,心血管疾病的二级预防必须建立在坚持长期干预的基础上,根据胆固醇代谢的特点，达标后停药会造成血脂水平的再度升高,(HMG-,CoA,),HMG-,CoA,还原酶（合成限速酶）,胆固醇,70%,是内源性合成的，是个持续不断的过程,胆固醇的内源性合成,持续不断的过程,乙酰辅酶,A,3-,羟基,-3-,甲基戊二酰辅酶,A,甲羟戊酸,角鲨烯,胆固醇,1999,年,4,月,1,日 至,2001,年,3,月,31,日，加拿大，渥太华,来自,102,家医院急诊的,7,285,例急性心梗生存者的出院后随访,使用倾向分数统计方法，将人群使用他汀的倾向五等分,(,倾向性分别为,7.8%,、,18.9%,、,30.1%,、,51,、,73.8%,）,评估,3,年的全因死亡与提高院外他汀处方的关系,冠心病二级预防中失去的机会,缺乏他汀的持续治疗对心机梗死生存者死亡率的影响,Am Heart J 2006;151:969-75.,院外他汀处方率的变化,避免死亡人数,/,年,7.8%35.6%,83,7.8%70,186,所有,AMI,人群提高至,70,312,渥太华地区人群分析,2002,年渥太华地区估计有,18,257,名,AMI,患者，其中,3651,名处在处方他汀的最低分位数,Am Heart J 2006;151:969-75.,院外没有持续他汀治疗意味着更多死亡,2.,冠心病患者坚持长期他汀治疗的重要性,长期坚持治疗重要性的证据,4S,、,ASCOT-LLA,延长治疗显示：,延长治疗，持续获益！,Strandberg,TE,et al.Lancet.2004,3;364(9436):771-7,Presented at ESH,14,June,2006,4S,及其延长期研究,所有原因死亡,辛伐他汀,累积事件发生率,(%),冠脉死亡,冠脉死亡,心血管死亡,安慰剂,0,5,10,15,20,25,相对危险：,0.85,(95%CI:0.74-0.97)P=0.016,0.76(0.64-0.90),P=0.002,0.83(0.71-0.98),P=0.023,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,4,6,8,10,12,随访时间,(,年）,随访时间,(,年）,随访时间,(,年）,Strandberg,TE,et al.Lancet.2004,3;364(9436):771-7,两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、,PCI/CABG,、,糖尿病、间歇性跛行）等无关，但是与血脂水平有关,2006,年,ESH,最新公布：,ASCOT-LLA,延长治疗持续获益,ASCOT-LLA,及其延长期研究设计,ASCOT-BPLA,ASCOT-LLA,3.3,年,5.5,年,原安慰剂组,全部改为,阿托伐他汀,10mg/,日,原安慰剂组在,3.3-5.5,年接受,阿托伐他汀,10mg/,日治疗,Presented at ESH,14,June,2006,ASCOT-LLA,及其,2.2,年延长期研究,延长期治疗患者持续获益,Presented at ESH,14,June,2006,相对危险,P,值,致死,CHD,和非致死,MI,前,3.3,年,总,5.5,年,0.64(0.50-0.83),0.64(0.53-0.78),0.0005,0.0001,总心血管事件及操作,前,3.3,年,总,5.5,年,0.79(0.69-0.90),0.81(0.73-0.90),0.0005,0.0001,卒中,前,3.3,年,总,5.5,年,0.73(0.76-0.96),0.78(0.64-0.96),0.0236,0.017,坚持长期应用充分剂量他汀重要性的证据,ALLHAT-LLA,：,Less is Less,ALERT,：,ALERT,研究及延长治疗显示：只有更大幅度降低,LDL-C,，更长时间治疗，才能显著获益！足剂量才能显著降低事件,ALLHAT Research Group,JAMA 2002;23:(2981-3042).,ALLHAT-LLA,降压治疗预防心脏研究血脂分支设计与,ASCOT,相似,降脂部分治疗：,普伐他汀,40mg/,日,vs.“,常规”治疗（医生自己选择）,随访,4.8,年,ALLHAT-LLA LDL-C,降低幅度：平均,16.7%,P=0.88,P=0.16,ALLHAT Research Group,JAMA 2002;23:(2981-3042).,Less is Less,总死亡率和主要冠脉事件无显著差异,ALERT study investigators,Lancet 2003;361:202431 American Journal of Transplantation 2005;5:29292936,ALERT,及其延长期研究Assessment of,LEscol,in Renal Transplantation,欧美多国肾移植患者（,n=2102,）,总胆固醇,4,0,9,0,mmol,/L,随机接受氟伐他汀,40 mg,每日（,n=1050,）和安慰剂（,n=1052,）,随机双盲随访,5.1,年,此后开放随访,2,年，并且剂量增加到,80mg/,日,主要终点：,冠心病死亡、非致死性心肌梗死、冠脉介入操作,ALERT study investigators,Lancet 2003;361:202431,ALERT,研究,5,年（,40mg/,日）的,首要终点结果未达到显著差异,American Journal of Transplantation 2005;5:29292936,p,=0.139,80mg/,日,ALERT,及其延长期研究的首要终点：延长并增加剂量才达到显著差异,长期强化降脂给病人带来更大的获益,58,项他汀临床试验（治疗者,76359,；安慰者,71962,）显示：,LDL-C,降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（,%,）越多,Law MR.BMJ,2003;326:1423,他汀长期治疗的现状,他汀干预太晚,他汀干预太少,他汀干预时间太短,2006,年血脂达标率有所提高，但高危人群仍不理想,中国,21,家省部级医院和,6,家地市级医院调查结果，第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究,2006,年,11,月,30,日,;,中国医学论坛报,LDL-C,达标率,%,n=137,LDL-C160mg/dl,n=118,LDL-C130mg/dl,n=153,LDL-C130mg/dl*,n=361,LDL-C100mg/dl#,n=1325,LDL-C70mg/dl,n=2094,85.4%,78.0%,61.4%,30.5%,22.3%,33.8%,*,基线,LDL-C=100129mg/dl,LDL-C100mg/dl,为达标目标值,#,基线,LDL-C20%,3xULN,5xULN（PPP）,0.5%,ALT9xULN（PPP）,0.2%,他汀诱导的肝酶异常的特点,他汀治疗的共性特征：剂量依赖性,绝大多数转氨酶升高,3xULN,见于开始治疗或增大剂量的头,3,个月内,绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,Isolated elevations of,aminotransferases,in the absence of increased,bilirubin,levels have not been linked clinically or,histologically,with evidence of acute or chronic liver injury.,Am J,Cardiol,2006;97suppl:77C81C),他汀与肝功能衰竭,肝衰罕见,（百万分之一）,，并不高于普通对照人群,肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击,在,1990-2002,年全美,51741,例肝移植患者中，仅,3,例可能为他汀相关肝衰竭,所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生,注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因,更可能与他汀无关！,他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关,肝酶异常,减量,/,停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，,70%,可自行下降,(,一过性肝酶异常,),肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤,及肝衰竭有关,诊断策略,病情评估,是否一过性转氨酶升高,?,是否肝源性转氨酶异常,?,是否合并肝功能不全症象,?,原因分析,他汀药物相关肝脏损害？,肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？,胆胰疾病急性发作？,病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？,高脂血症患者肝酶异常的对策,正确对待转氨酶升高,警惕重症肝炎,/,肝衰竭,加强代谢紊乱的控制,避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥,联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣,停用可疑损肝药物,他汀治疗过程中的监测,-,国外,肝脏安全性检查：,基线检查：开始治疗前,复查：开始治疗后,12,周或剂量增加后,12,周,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J,Cardiol,2006;97suppl:77C81C,Am J,Cardiol,2006;97suppl:89C94C,1.,开始药物治疗时,血脂、安全性检查,(,肌酶、肝酶等,),达标、安全,未,达标,6-12,月,复查,调整剂量,达标、安全,2.,48,周,复查,6-12,月,复查,中国成人血脂异常防治指南（,2006,修订版草案）,他汀治疗过程中的监测,-,中国,FDA AERS,数据库，每,100,万他汀处方肾功能衰竭报告率是,0.3-0.9,例,大规模临床试验（,CARE,、,LIPID,和,WOSCOPS,）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近,FDA,几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据,大型临床试验发现,他汀改善肌酐指标,具有肾脏保护性效果,他汀对肾脏的影响,建议启动治疗前评价肾功能，但在他汀治疗期间，不必要因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定,他汀治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，按照处方信息，需要调整他汀剂量,NLA,关于肾脏功能与他汀安全性的推荐,他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况考虑剂量调整,慢性肾脏疾病并不忌用他汀。然而，应根据肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量。,肾功能对他汀剂量的影响,根据肾功能调整他汀剂量,药物,GFR(mL/min/1.73 m,2,),降低调整,6090 1559,15,阿托伐他汀,不 不 不,氟伐他汀 不,?,洛伐他汀 不 ,50%50%,普伐他汀 不 不 不,辛伐他汀,?,临床试验中他汀治疗患者肌肉症状发生率,1.5%-3%,，临床实践中报道比例为,0.3%-33%,21,个临床试验结果显示，肌病比率,5/100,000,人,年，横纹肌溶解,1.6/100,000,人,年,他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为,10,倍，,AR=0.03%,NNH=3400,肌溶解，,AR=0.01%,NNH=7428,风险,效益,和安慰剂相比，他汀减少临床事件发生,26%,（,OR=0.74;95%CI,0.69-0.80,p0.001),ARR=3.82%,NNT=27,Silva M,et al.,Clinical Therapeutics,2006,;,28,:,26,-,35,他汀组,36,062,例，安慰剂组,35,046,美国预防服务特别委员会：权衡阿司匹林的益处和风险,事件 基于治疗,5,年的,1000,例患者,CHD,风险,2,CHD,风险,5,CHD,风险,10,防止,MI 6 14 28,GI,出血,5 5 5,卒中脑出血,1 1 1,接受他汀类或阿司匹林治疗,1,年出现下列情况的人数,:,导致胃肠道出血*导致致死性胃肠道出血,*,阿司匹林,248,2066,导致严重的肌炎,导致致死性的肌炎,他汀类,100,000,1,000,000,*Derry S,Loke,YK.,BMJ,2000;321:1183-87,Thompson PD et al.,JAMA,2003;289:1681-90,他汀类的安全性,1.,开始药物治疗时,血脂、安全性检查,(,肌酶、肝酶等,),达标、安全,未,达标,6-12,月复查,调整剂量,达标、安全,2.,48,周复查,6-12,月复查,中国成人血脂异常防治指南（,2006,修订版草案）,目前他汀治疗过程中的安全性监测,在没有其他更优越降脂药物取代他汀之前,冠心病治疗应坚持采用,他汀药物,充分剂量,长期治疗,