抗乙肝病毒核苷类药物比较PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,抗乙肝病毒核苷（酸）类药物的比较,.,2025/12/27 周六,1,.,2025/12/27 周六,2,背景介绍,HBV,感染是目前全球发病率和病死率均较高的重,要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药,物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。,干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有,诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代,偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的,一线用药。,通过对抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效，不良,反应，耐药问题的比较，为临床应用时药物选择,提供参考。,.,2025/12/27 周六,3,一、结构分类,嘧啶类,拉米夫定,嘌呤类（无环磷酸盐类）,嘌呤类,（,L,型核苷类）,.,2025/12/27 周六,4,二、药代动力学比较,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,TAF,体内活,性成分,拉米夫定,三磷酸盐,替比夫定,三磷酸盐,阿德福韦二磷酸,恩替卡韦,三磷酸盐,替诺福韦双磷酸盐,二磷酸替诺福韦,达峰时间（,h,）,1,1-4,0.58-4,0.5-1.5,1-2,0.48,生物利,用度（,%,）,80-85,59,25,半衰期（,h,）,5-7,14,12,15,10,32,代谢清除,均不是,CYP450,酶系统的底物，抑制剂或诱导剂，主要通过肾脏清除。,CYP3A4,.,2025/12/27 周六,5,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,TAF,用法用量,100mg,1/,日,600mg,1/,日,10mg,1/,日,0.5-1mg,1/,日,300mg,1/,日,25mg,1/,日,食物对口服吸收,的影响,餐前餐后均可,餐前餐后均可,餐前餐后均可,空腹服用,（餐前或餐后至少,2h,）,与食物同服,与食物同服,进食导致吸收延缓,Cmax,AUC,生物利用度可增大约,40%,随高脂肪餐给与，暴露量增加,65%,.,2025/12/27 周六,6,三、疗效比较,短期治疗（,48-52,周）,HBeAg,阳性,HBV DNA,转阴率,ALT,复常率,HBsAg,转阴率,LAM,36-44,41-72,0-1,LdT,60,77,0.5,ETV,67,68,2,ADV,13-21,48-54,0,TDF,76,68,3,长期治疗（,2,到,8,年）,LAM,58,LdT,56,70,1.3,ETV,94,80,5,ADV,55,77,TDF,98,13,LdT,抗病毒活,性优于,LAM,ADV,抗病毒效,力相对较低，,且起效慢,ETV,、,TDF,属于,强效的抗病毒药物,1,中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（,2015,年更新版）,.,2025/12/27 周六,7,核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和,分子量大小,不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样,四、不良反应比较,.,2025/12/27 周六,8,核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制,肾小管分泌,肾近曲小管细胞,肾小球滤过,基底外层膜,顶膜,血,尿,核苷酸,核苷,X,肌酐清除率,(CrCl),肾小球滤过率,(GFR),MRP-4,MRP-4,：多药耐药相关转运蛋白,-4,OAT-1,3,：有机阴离子转运蛋白,-1,3,OAT-1,3,基底膜转运蛋白,顶膜转运蛋白,近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位,肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量,ATP,，因此线粒体毒性导致的转运蛋白功能异常可使,核苷酸类药物聚集在肾近曲小管,1,核苷酸类药物发生肾损伤一般早期以,肾小管损伤,为主，后期发生,肾小球,损伤，可出现,eGFR,下降,2,AS.Ray et al,antimicrobial agents&chemotherapy Oct.2006,3297-3304.,宁玲,等,.,临床肝胆病杂志,2016,32(5):981-985.,.,2025/12/27 周六,9,摄入,血,3,V,it D,3,PTH,甲状旁腺激素,(,PTH,),骨钙素,活性维生素,(,Vit D,3,),成纤维细胞生长因子,-23,(,FGF,-,23,),(-),尿,骨当,核苷酸类药物引起肾功能受累,时，肾小管对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏，骨密度下降,核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制,Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther.2018 Mar;47(6)730-737.,药物,上市,时间,指南,推荐,不良反应,ADV,2005,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,，特别是,范可尼综合征,的发生,TDF,2014,一线,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,的发生,.,2025/12/27 周六,10,NAs,相关,范可尼综合征,主要见于,ADV,治疗患者，,在,TDF,治疗患者中也有少量个案报道。就发生时间而言，,范可尼综合征多发生于,ADV,或,TDF,治疗,4,年以上的患,者。大部分患者在将抗病毒治疗药物由,ADV,或,TDF,换用,ETV,等后病情可缓解。,1,朱菡,等,.,阿德福韦酯致范可尼综合征,2,例分析,J.,中华肝脏病杂志,2015,23(4):302-303.,2 Hwang HS et al.Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJepatology,2015,62(4):1318-1320.,3,Vigano M,Brocchieri A,Spinetti A,et al.Tenofovirinduced fanconi,syndrome in chronic hepatitis B monoinfected patients that reverted after tenofovir withdrawalJ.J Clin Virol,2014,61(4):600-603.,.,2025/12/27 周六,11,TAF,TAF,是依赖,RNA,的,DNA,聚合酶抑制剂，是替诺福韦,(TFV),的前药。,1,Murakami E,，,et a1,Antimicrob Agents Chronicle,，,2015,，,59(6),：,3563,3569,TAF,通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被,羧酸酯酶,1,(CESl),水解，转换成,TFv,，而起到抑制病毒复制的作用，由于,CESl,在肝脏中是高表达的，所以,TAF,对抑制乙肝病毒的复制具有一定的,靶向作用,1,。,.,2025/12/27 周六,12,TAF,的半衰期比,TDF,明显延长，只需不到,1/10,的剂量即可抗,病毒。血浆中,TAF,代谢释放的,TFV,浓度更低，,肾小管的,TFV,暴露也更低，,大大提高了,TAF,的肾脏安全性降低了基于肾,小管损害而发生的低磷骨病的风险。,.,2025/12/27 周六,13,Agarwal K,等人进行的,期临床试验中，将,873,名,HBeAg-e,阳性的患者随机分为两组,TAF(25mg),TDF(300mg),48,周,HBV DNA,29IU/mL,64%,67%,48,周,ALT,正常,72%,67%,96,周,HBV DNA,29IU/mL,73%,75%,1Agarwal K,et al.Journal of Hepatology.2017;66(suppl 1):S478,另一项试验中，,425,名,HBeAg-e,阴性的患者随机分为两组,TAF(25mg),TDF(300mg),48,周,HBV DNA,29IU/mL,83%,75%,96,周,HBV DNA,29IU/mL,90%,91%,由于,TAF,在药代动力学和药效学上的优点，使得其给药剂量远远低于,TDF,，因此，同属于核苷酸类的,TAF,安全性较高，对肾和骨骼的毒性较小,。,.,2025/12/27 周六,14,2025/12/27 周六,15,药物推荐,2015 CHINA,对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的,CHB,患者，应尽可能,避免应用,ADV,或,TDF,对于存在肾损害风险的,CHB,患者，推荐使用,ETV,或,LdT,治疗,2017 EASL,需接受治疗的,HBsAg,阳性透析患者推荐使用,ETV,或,TAF,治疗,2018 AASLD,肾功能不全或具有骨病风险的患者推荐使用,ETV,或,TAF,治疗,指南关于存在肾损伤风险患者接受核苷类似物治疗的推荐意见,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2017 Aug;67(2)370-398.,Terrault NA,et al.Hepatology.2018 Apr;67(4)1560-1599.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(2015,年版,).,中国肝脏病杂志,.2015;7(3):1-182025/12/27 周六,16,既往核苷类似物暴露的患者，推荐,TAF,患者,eGFR50 ml/min,时，,ETV,应调整剂量；,肌酐清除率（,CrCl,）,15ml/min,的成人或青少年（年龄,12,岁以上或体重至少,35kg,）,或,CrCl15ml/min,接受透析的患者，使用,TAF,无需调整剂量。,肌酐清除率,15mL/min,或肾脏透析患者不建议服用,TAF,2017EASL,指南不推荐,TDF,治疗骨病、肾功能不全患者,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2017 Aug;67(2)370-398.,2017,年,EASL,1,更新：,针对某些特殊人群，优选,ETV,或,TAF,，而不是,TDF,*,年龄,60,岁,骨病,长期使用激素或其他降低骨密度的药物,有脆性骨折史,骨质疏松,肾功能改变*,eGFR,60,ml/min,/1.73m,2,尿白蛋白,30mg,或中度蛋白尿,低磷血症,(,2.5mg/dl),透析,1,2,3,.,2025/12/27 周六,17,乳酸酸中毒,NAs,相关乳酸酸中毒的根本原因是,NAs,相关线粒体损伤,，截止目前抗,HBV,的,NAs,相关乳酸酸中毒报道仅见,ETV,或,LdT,单药治疗的个案报道或,NAs,联合治疗个案报道，,总体发生率极低但如不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。,.,2025/12/27 周六,18,周围神经病及肌损伤,2009,年起，不断有关于,LdT,相关周围神经病病例报道，相关研究提示在,LdT,单药治疗患者中,1%,患者出现周围神经病表现，而在,LdT+pegIFN,联合治疗患者中有,15.7%,患者出现相关表现,1,。因此应该,避免使用,LdT,与,IFN,制剂的联合治疗方案进行抗,HBV,治疗。,据,Matthew,等报道，约,0.5%,的,LdT,治疗患者出现肌病,2,。肌病患者可表现为肌无力与肌痛等，肌肉活检可有肌炎等表现，换用,ETV,等其他,NAs,，病情可缓解。,国内偶有,LdT,治疗出现横纹肌溶解病例报道,3,。,1 Goncalves J,Laeufle R,Avila C.Increased risk with combination of telbivudine and pegylated-interferon alfa-2a in study CLDT600A2406,compared to uncommon rate with telbivudine monotherapy from the,Novartis global databaseJ.J Hepatol,2009,50:S329-S330.,2 WANG M,DA Y,CAI H,et alTelbivudine myopathy in a patient withchronic hepatitis BJ.Inter J Clin Pharm,2012,34(3):422-425.,3,曾俊涛,陈静,郭峰,.,替比夫定致横纹肌溶解症一例,J.,海南医学,2010,21(23):133.,.,2025/12/27 周六,19,药物,上市,时间,指南,推荐,不良反应,LAM,1999,肌损伤,LdT,2007,有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒的报道，本品与,IFN-,类合用时可致,周围神经病,，应列为禁忌,ETV,2005,一线,严重肝病患者有发生,乳酸酸中毒,的报告,ADV2005,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,，特别是,范可尼综合征,的发生,TDF,2014,一线,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,的发生,TAF,2018,一线,海外受试者中发现头痛，恶心，疲劳,核苷和核苷酸类药物不良反应总结,.,2025/12/27 周六,20,核苷和核苷酸类药物耐药是一个极为重要的问题，一旦患者,发生耐药，会增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险，增,加长期治疗的医疗成本,临床试验数据显示,：,LAM,：,1,年耐药率,24%5,年耐药率,70%,LdT:2,年,HBeAg,阳性,25%HBeAg,阴性,11%,ADV,：,5,年,HBeAg,阳性,42%HBeAg,阴性,29%,ETV,：,3,年 日本,1.7%,香港,1.2%,TDF:2,次,期临床试验结果，单药治疗,3,年，,未检测到,相关耐药位点突变,TAF:,期临床试验，,用药,3,年无耐药发生,五、核苷（酸）类药物耐药率比较,.,2025/12/27 周六,21,LAM,LdT,ADV,TDF,ETV,一个耐药位点突变,高耐药屏障药物,交叉耐药,三个耐药位点突变,交叉耐药可降低药物的耐药基因屏障，如,LAM,耐药患者，仅需再出现一个位点突变即可对,ETV,耐药。,.,2025/12/27 周六,22,.,2025/12/27 周六,23,六、特殊人群的应用,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,妊娠分级,C,B,C,C,B,2015,CHINA,2017,EASL,2018,AASLD,备注,TAF,在孕妇中的使用因未进行研究缺乏数据支持,妊娠患者,.,2025/12/27 周六,24,儿童患者,药物推荐,备 注,2015 CHINA,211岁也可选用ETV治疗,1217岁可选用ETV或TDF治疗,2017 EASL,2,岁以上可选用,ETV，,LAM,TDF,获批用于,12,岁以上儿童,2018 AASLD,2岁以上可选用,ETV，,LAM,TDF,获批用于,12,岁以上儿童,TAF,安全性缺乏数据,.,2025/12/27 周六,25,小,结,LAM,LdT,ADV,TDF,ETV,TAF,指南推荐,不良反应,乳酸,酸中毒,周围,神经病,肾损伤,骨病,范可尼,综合症,肾损伤,骨病,乳酸,酸中毒,肾损伤,患者,妊娠分级,C,B,C,B,C,儿童用药,用法,餐前餐后均可,餐前餐后均可,餐前餐后均可,与食物同服,提高生物利用度,40%,空腹,（,前后,2h,）,进食导致吸收延缓,Cmax,、,AUC,需随食物服用,.,2025/12/27 周六,26,1.,Hwang HS,Park CW,Song MJ.Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ.Hepatology,2015,62(4):1318-1320.,2.Murakami E,，,Wang T,，,Park Y,，,et a1,Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide(GS-7340)for hepatitis B virus therapyJ,Antimicrob Agents Chronicle,，,2015,，,59(6),：,3563,3569.,3.Buti M,Gane E,Seto WK,et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection:a randomised,double-blind,phase 3,non-inferiority trialJ.Lancet Gastroenterol Hepatol,2016,1:196-206.,4.Agarwal K,Fung S,Seto WK,Lim Y,Gane E,Janssen H,Sharma M,et al.A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide(TAF)to tenofovir disoproxil fumarate(TDF)in patients with HBeAg-positive,chronic hepatitis B:efficacy and safety results at week 96.Journal of Hepatology 2017;66(suppl 1):S478.,5.Brunetto M,Lim YS,Gane E,Seto WK,Osipenko M,Ahn SH,Janssen HS,et al.A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide(TAF)to Tenofovir Disoproxil Fumarate(TDF)in Patients With HBeAg-Negative,Chronic Hepatitis B(CHB):Efficacyand Safety Results at Week 96.Journal of Hepatology 2017;152(suppl 1):S1086.,.,2025/12/27 周六,27,thank you!,请批评指正,.,2025/12/27 周六,28,.,2025/12/27 周六,29,2025/12/27 周六,30,