2022易凯资本中国健康产业白皮书：医药与生物科技篇.pdf

2022 易凯资本中国健康产业白皮书 2 2022022 易凯资本中国健康产业白皮书易凯资本中国健康产业白皮书 医药与生物科技篇医药与生物科技篇 2022.05 2022 易凯资本中国健康产业白皮书 核心观点核心观点：1.2021 年以来，国家在医疗服务、药械、医疗保障、上市监管等多个领域均出台了大量新法规和新政策，且对医疗医药行业重点监管领域进行了严格执法。在国家药品带量采购药品带量采购常态化、医保谈判“双通道”、药物研发以临床价值为导向常态化、医保谈判“双通道”、药物研发以临床价值为导向等多项政策驱动和引导下，国内医药企业逐渐向创新驱动型转变。2.2021 年是中国创新药成果频出的一年，泽璟生物、亚盛医药、康方生物、腾盛博药等多多家生物医药企业迎来首款商业化新药家生物医药企业迎来首款商业化新药。国内。国内获批药物的种类和覆盖的适应症也逐渐多样获批药物的种类和覆盖的适应症也逐渐多样化化，首款中国本土企业自主研发的 ADC 药物、两款 CAR-T 细胞疗法药物、首款新冠中和抗体联合疗法相继上市，中国多家 Biotech 公司也纷纷开始实现规模收入。在接下来的几年中，我们还将见证 AI 医药行业、细胞疗法、ADC、合成生物学等多种高技术赛道开始大规模实现商业化应用。3.无论是 A 股、港股、美股二级市场，2021 年生物医药公司的股市表现都是一波三折，科创板中有近 21 家生物医药企业的全年股价下跌，美股上市的中概股公司因为监管政策而极具不稳定性，而港股上市的生物医药企业则破发不止。二级市场中生物医药企业估二级市场中生物医药企业估值持续回调，引发了一级市场对生物医药行业的悲观预期，值持续回调，引发了一级市场对生物医药行业的悲观预期，势必势必会对会对 2 2022022 年生物医药年生物医药行业一行业一级市场融资带来巨大影响级市场融资带来巨大影响。4.2022 年资本重点关注赛道：基因治疗、核酸药物、细胞疗法、双抗、ADC、上下游原料、合成生物学 2022 易凯资本中国健康产业白皮书 一、一、20212021 年发生了哪些重要变化？年发生了哪些重要变化？(一一)国内医药和生物科技市场的利润总额同比增长国内医药和生物科技市场的利润总额同比增长 77.9%77.9%国家统计局 2 月发布的数据显示，2021 年中国医药制造业的营业收入为 29288.5 亿人民币，同比增长 20.1%。与此同时，我国医药制造业 2021 年的利润增势也非常强劲，2021年医药制造业实现利润总额 6271.4 亿人民币，同比增长 77.9%。根据国家统计局的解读，医药制造业的强劲增长主要是受国内外疫苗需求量较大、企业产销两旺等因素驱动。值得注意的是，疫苗公司的盈利能力大幅提升。以万泰生物和智飞生物为例，2021 年万泰生物实现营收 57.50 亿人民币，同比增长 144.25%，净利润 20.16 亿人民币，同比增长 197.83%，其净利润增长的主要原因是二价宫颈癌疫苗等需求的增长。2021 年智飞生物营收 306.37 亿人民币，同比增长超 100%，总利润 101.97 亿人民币，同比增长 208.88%。(二二)本土本土药企加速国际化布局药企加速国际化布局 2021 年，受全球疫情影响，国内医药行业的大额海外并购交易量大幅减少，但是跨境的 License-in 和 License-out 交易依然保持极其火热的态势。2021 年，License-in 模式下的第一批产品已经进入 NDA 乃至上市阶段，通过License-in 国外临床后期的创新药，在国内开展桥接临床试验或参与国际多中心临床试验，可以大幅度缩短开发周期，加速新药进入中国市场。在中国 2021 年的 NDA 产品中，License-in 产品有 24 款，占比达到 31%，已成为中国后期新药的重要组成部分。易凯资本根据公开信息统计，在 2021 年间，中国药企的 License-in 交易总数约有130 多起。其中，再鼎医药以 6 起总计价值超 16.8 亿美元的交易位列榜首。1 1、LicensLicense e-i in n2022 易凯资本中国健康产业白皮书 再鼎医药与创新抗体生物制药公司 MacroGenics 就有四个肿瘤双抗的项目达成合作和许可协议。根据协议，MacroGenics 将从再鼎医药获得 2,500 万美元预付款和 3,000 万美元的股权投资。此外，MacroGenics 将有资格获得高达 14 亿美元的潜在开发、注册和商业化里程碑付款。值得注意的是，再鼎医药通过与 MacroGenics 达成潜在总价值超 14 亿美元的交易，继续深入其在抗体领域的商业化布局。翰森制药与 Silence Therapeutics 签订独家许可合作协议，双方将利用后者的独家mRNAi GOLDTM平台，合作开发针对三个靶点的 siRNA。Silence Therapeutics 将从翰森制药获得 1,600 万美元的预付款，并在达到额外的开发、监管和商业里程碑后有资格获得高达 13 亿美元的付款。Silence Therapeutics 也将获得翰森制药产品净销售额约 10%-15%区间的特许权使用费。2 2、LicenseLicense-outout 2021 年，国内药企共发生 30 起 License-out 交易，交易总金额超 133 亿美元，涵盖了自身免疫、肿瘤、新冠、肺纤维化等多个疾病领域。其中肿瘤领域占比最大，约为80%。值得注意的交易包括，荣昌生物与 Seagen 关于维迪西妥单抗达成交易总金额达 26 亿美元的合作，百济神州以 29 亿美元的交易总金额将替雷利珠单抗授权给诺华，诺诚健华与渤健就 BTK 抑制剂奥布替尼达成总交易金额 9.38 亿美元的许可及合作协议。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 (三三)疫情对医药行业的影响逐渐减弱，行业回归价值逻辑疫情对医药行业的影响逐渐减弱，行业回归价值逻辑 2020 年以来，新冠疫情的全球蔓延导致医院内的择期治疗减少，一些治疗被推迟，眼科、放射科、保健科等产品的销售受到一定冲击，但抗病毒类和维生素类药品需求快速增加。疫情驱动下，在生物制药的生产中也出现了区域依赖性。在疫情期间，制造业的地理隔离表现在供应链上。目前，生物制药公司和 CDMO 正在考虑在当地和国外分别建设更多的小型生产基地，以便更好地满足各个区域的需求，而不是在全球范围内建设几个大型生产基地。此外，在疫情期间出现的劳动力短缺和供应链的挑战，对于药企是一个很好的提醒，药企需要拥有经过验证的备用供应商来进行关键的放行测试，以便新药能及时放行。而且通过采用高度自动化的技术，可以在公司因为疫情而劳动力短缺的情况降低干扰。新冠疫苗和药物的研发为整个生物医药产业带来了重要的技术突破。截至 2022 年 1 月28 日，全球新冠疫苗接种 100 亿剂次，接种比例超 50%。mRNA 在疫情期间取得了重大突破，不仅仅可以帮助人类快速应对新冠疫情，未来还有望应用于传染病、癌症、罕见病等多种治疗领域，是一场划时代的制药技术革命。2021 年国内疫情防护卓有成效，随着疫情逐渐常态化，我国已经进入了后疫情时代，疫情对于生物医药行业的影响正在逐渐减弱。但是在各类突变株盛行的背景下，与抗击疫情密切相关的领域仍会持续保持火热态势，比如检测业务。新冠疫苗领域将持续成为医药领域的重点板块。(四四)2 2021021 年监管环境收紧，医药行业年监管环境收紧，医药行业向向创新驱动型转变创新驱动型转变 2022 易凯资本中国健康产业白皮书 2021 年以来，国家在医疗服务、药械、医疗保障、上市监管等多个领域均出台了大量新法规和新政策，且对医疗医药行业重点监管领域进行了严格执法。在国家多项政策驱动下，整个医药行业发生了较大变化，风险与机遇并存，国内医药企业也逐渐向创新驱动型转变。1 1、规范药品上市后管理规范药品上市后管理 2021 年 1 月 13 日，国家药监局发布我国首部专门性药品上市后变更规范性文件药品上市后变更管理办法(试行)，明确了药品持有人主体承担药品上市后变更管理的主体责任，与药品管理法明确药品 MAH 全生命周期责任制度进行衔接，保障人民群众用药安全。2 2、药品带量采购常态化药品带量采购常态化 2021 年以来，国家陆续出台了国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见等多部文件推动药品带量采购的常态化，并对药品带量采购提出一系列要求。带量采购推动药物质量升级，驱动整个医药行业减少研发过程中的低质量重复性药物，加速高质量的创新药物进入医药市场。整体来看，仿制药利润进一步受到压缩，me-too、me-worse 等创新药和仿制药的价值空间被极大压缩，国内的生物医药产业正在迫切寻求进一步的升级。目前，国家带量采购规则逐渐成熟，采购的范围为“用量大、金额高、临床必须的各类药品”，主要目标为：1）降低药价；2）建立药品价格形成机制；3）推动医改和产业供给侧改革。带量采购的工作机制逐渐清晰，带量采购常态开展，一年两次频率稳定。自 2018 年以来，带量采购已经开展 6 次，采购品类从口服制剂，到注射剂、胰岛素、口腔修复材料等，范围不断扩大。3 3、医保谈判“双通道”医保谈判“双通道”2021 年 5 月 10 日，国家医保局联合国家卫健委出台关于建立完善国家医保谈判药品“双通道”管理机制的指导意见，构建医保药品谈判“双通道”。4 4、新药研发启动供给侧改革，从肿瘤药物入手，鼓励药物研发以临床价值为导向新药研发启动供给侧改革，从肿瘤药物入手，鼓励药物研发以临床价值为导向 2021 年 11 月 19 日，国家药品监督管理局药品审评中心（下称“CDE”）发布以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则，对抗肿瘤药物的临床研发提出建议，以期申请人以临床价值为导向开发药物，促进抗肿瘤药物科学有序的开发。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 5 5、生物医药企业科创板上市申报监管生物医药企业科创板上市申报监管尺度逐渐尺度逐渐明朗化明朗化 对于适用科创板第五套上市标准的生物医药企业，由于对企业财务并无严苛要求，因此上交所对核心技术和自主知识产权的审核相对严格，如没有核心技术和自主知识产权，可能面临 IPO 被否的风险。截至 2021 年底，共有天士力生物、吉凯基因、索元生物等 17家生物医药企业因为财务数据、自主知识产权等多种原因而终止了科创板 IPO。(五五)N NMPAMPA 获批新药数量创下新高获批新药数量创下新高 2021 年 CDE 受理的各类新药注册申请多达 11569 件，目前仍以化学药为主，其中化学药申请约占 70.65%，生物药约占 17.48%。1 1、NMPANMPA 批准新药数量创下历史新高批准新药数量创下历史新高 2021 年，NMPA 共批准 83 款新药。其中国产新药 51 款，进口新药 32 款。罗氏和百济神州获批上市的药物最多，均为 4 款。恒瑞、辉瑞、基石药业、康希诺、武田等五家药企均获批上市 3 款药物。罗氏的 4 款分别为：玛巴洛沙韦，适应症为流感患者；萨特利珠单抗，适应症为 AQP4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病；利司扑兰口服溶液用散，适应症为脊髓性肌萎缩症患者；以及奥妥珠单抗，适应症为滤泡性淋巴瘤。百济神州的 4 款分别为：注射用司妥昔单抗，适应症为特发性多中心 MCD 成人患者（罕见病）；达妥昔单抗，适应症为 12 月龄及以上的高危神经母细胞瘤患者；帕米帕利胶囊，适应症为卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者；以及卡非佐米，是安进和百济神州合作开发的注射用药，适应症为多发性骨髓瘤。多家企业迎来企业的首款商业化新药：多家企业迎来企业的首款商业化新药：2022 易凯资本中国健康产业白皮书 艾力斯医药开发的三代 EGFR-TKI 伏美替尼;泽璟生物开发的首个国产肝癌一线靶向药多纳非尼;德琪医药选择性核输出蛋白（SINE）抑制剂塞利尼索;真实生物开发的首个双靶点抗 HIV-1 药物阿兹夫定;盟科药业历经十二年开发的新一代噁唑烷酮类抗菌药康替唑胺;亚盛医药的三代 BCR-ABL TKI 奥雷巴替尼;腾盛博药/清华大学/深圳市第三人民医院联合开发的新冠中和抗体鸡尾酒疗法安巴韦单抗/罗米司韦单抗;誉衡生物开发的抗 PD-1 抗体赛帕利单抗;华昊中天埃博霉素类抗癌药优替德隆等。值得注意的是，2021 年获批药物的种类逐渐多样化。荣昌生物的注射用维迪西妥单抗获批上市，这也是我国首款上市的自主研发 ADC 药物；复星凯特的阿基仑赛注射液获批上市，这是首个在国内获批的 CAR-T 疗法。2 2、2 2021021 年医保谈判情况总结、带量采购规则和情况总结年医保谈判情况总结、带量采购规则和情况总结 2021 年的医保谈判中，共有 117 种药品被纳入谈判范围，最终 94 种药品（目录外 67种，目录内 27 种）谈判成功，总体成功率 80.34%。2021 年目录外的 67 种药品中有 66 个是近五年内上市的药品，占比高达 99%，其中 27 个创新药实现“当年上市当年入保”。而且本次进入谈判的 23 个中国重大创新药，22 个都被纳入医保目录。67 种目录外药品均通过谈判的方式进入医保目录，平均降价 61.71%，药品覆盖艾滋病、丙肝、慢性鼻炎、抗感染、造影剂、麻醉、糖尿病、乙肝、罕见病、肿瘤、高血压、抗焦虑、阿尔茨海默症等多个疾病领域。其中备受关注的产品包括治疗罕见病 5qSMA 的诺西那生钠注射液、阿尔茨海默症用药甘露特纳胶囊、红斑狼疮国产新药泰它西普注射液、乌司奴单抗注射液、依奇珠单抗注射液等。本次谈判共有 7 款罕见病药物成功纳入目录，足以显示药监局对于罕见病领域的重视，其中渤健、武田、辉瑞均有 2 个药物进入医保，安进 1 个品种。备受关注的渤健用于治疗 5qSMA 的诺西那生钠注射液，谈判后价格从原始价格每瓶人民币 53680 元下降到33000 元（原价近人民币 70 万元/针）。此外，在肿瘤领域备受关注的 PD-1 抗体品类中，并无外资药企的 PD1 抗体进入医保目录，而国产 PD-1 抗体则大获全胜，目前信达（2 个新增，共 4 个适应症）、君实（2 个新2022 易凯资本中国健康产业白皮书 增，共 3 个适应症）、百济神州（3 个新增，共 5 个适应症）、恒瑞（4 个适应症）均进入2021 年的医保目录中。未来国内 PD-1 抗体的市场竞争势必会发生一些变化。(六六)前沿技术加速医药行业推陈出新前沿技术加速医药行业推陈出新 1 1、AIAI 医药行业迎来价值兑现期，各大药企动作频频医药行业迎来价值兑现期，各大药企动作频频 近年来，AI 技术不断取得突破，深度学习算法的不断突破和算力的大幅提升，让我们愈发感受到 AI 的震撼力量。以蛋白质结构预测为例，AlphaFold2 已经预测出超过 35 万种蛋白质结构，涵盖了 98.5%的人类蛋白质组以及 20 种生物的蛋白质。放眼全球，全球 TOP20 药企均在 AI 领域有大量布局。诺华、辉瑞、GSK、阿斯利康、赛诺菲、复星医药等大批国内外企业纷纷试水 AI 研发新药，以加速新药研发的速率、提升研发成功率。包括腾讯、阿里、百度等国内 IT 巨头近两年也在 AI 制药领域“动作频频”。2021 年 12 月 7 日，罗氏子公司基因泰克宣布与 Recursion 达成合作，罗氏将通过Recursion 的操作系统赋能药物发现，在神经科学的关键领域及肿瘤适应症中更快速地确定新的靶点和先进药物。Recursion 将获得 1.5 亿美元的预付款，并有资格获得额外基于绩效的研究里程碑付款。若双方启动的近 40 个项目均成功开发及商业化，Recursion 将有可能获得超 120 亿美元的收益。2022 年 1 月 7 日，赛诺菲与 Exscientia 共同宣布，双方达成合作开发协议，将利用Exscientia 端到端的 AI 驱动平台整合真实患者数据，共同开发 15 个肿瘤和免疫领域新型小分子创新药物。根据协议，Exscientia 将获得 1 亿美元预付款和总额约 52 亿美元的潜在研究、转化、临床开发、监管和商业里程碑付款。2022 年 1 月 11 日复星医药与英矽智能共同宣布达成合作协议，在全球范围内共同推进多个靶点的 AI 药物研发。这项战略合作包括针对四个指定靶点的以人工智能驱动的药物研发合作，以及双方对于英矽智能 QPCTL 项目的共同开发合作。根据协议，英矽智能将获得 1300 万美元的首付款及里程碑式付款，并分享 QPCTL 项目的商业化利润。此外，复星医药将向英矽智能提供股权投资。令人瞩目的是，2 月 17 日，在宣布合作仅仅 1 个月的时间内，英矽智能就宣布和复星医药战略的合作达到了第一个重要里程碑，复星医药已利用英矽智能自主研发的人工智能平台，提名了靶向 QPCTL 的临床前候选化合物用于创新的肿瘤免疫治疗。各大药企积极布局 AI 医药领域，AI 制药行业内各类商业模式“百花齐放”，涵盖软件平台服务、CRO、Biotech 等多种模式。这些 AI 制药企业都在进行不同的尝试以解决当前 AI 制药行业面临的数据痛点问题以及推进 AI 制药产品管线向前发展。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 但是目前 AI 制药行业推进较为靠前的大部分产品管线都是由 AI 制药企业自身在主要推进，药企在 AI 领域动作略显迟缓。如果未来 AI 药物管线能在临床阶段取得一定成果，我们可以期待下一波 AI 药物的浪潮。(七七)不同角色的新玩家聚焦中国创新，重构医药产业不同角色的新玩家聚焦中国创新，重构医药产业 1 1、传统药企的新药研发情况总结传统药企的新药研发情况总结 随着政策的引导和资本市场的筛选，中国医药行业已经转型成创新驱动型行业。传统药企长期以来一直是医药行业的主力军，目前面临国内集采常态化、创新药优先审评审批、医药研发以临床需求为驱动等多重挑战，逐渐向创新药方向进行转型。2 2、2 2021021 年，国内各大药企集体布局一级市场投资领域年，国内各大药企集体布局一级市场投资领域 恒瑞医药：宣布子公司完成私募基金管理人登记；泰格医药：出资近 100 亿元，参与设立泰鲲基金，目前泰格医药投资的生物医药企业已经超过 300 家；贝达药业：投资浙江时迈药业，以加速公司在抗体药物领域的布局；复星医药：增资杏脉科技，助力其研发投入、市场推广及日常运营；联合设立私募股权投资基金，挖掘生物医药和医疗健康领域早期标的；此外包括科兴、百济神州、信达生物等药企也积极试水一级市场投资领域。3 3、TMTTMT 领域玩家深入布局医药领域投资领域玩家深入布局医药领域投资 2022 易凯资本中国健康产业白皮书 2021 年，一些聚焦于科技领域的公司和基金，如阿里健康、字节跳动、高榕资本、源码资本等机构也纷纷布局医药领域。据不完全统计，高榕资本 2021 全年共投资包括艾博生物、因明生物、未知君在内的10 余个医药项目，源码资本共投资了微脉、恩和生物、硅基仿生、健海科技、剂泰医药、星药科技、无疆科技、宇道生物等多家医疗公司，字节跳动投资了水木未来、迪赢生物等多个生物医药项目。(八八)生物医药企业上市集体踩下“刹车”生物医药企业上市集体踩下“刹车”1 1、科创板科创板 2021 年受政策影响，科创板的创新药板块集体踩了刹车。2021 年科创板医药企业上市数量创下新高但增速放缓，2019 年有 16 家生物医药企业登陆科创板，2020 年有 34 家，2021 年则达到 38 家。12 月 15 日，百济神州在科创板挂牌上市，募资金额人民币 222 亿元，创中国药企 IPO募资新纪录。市值已超千亿的百济神州成为首家在纳斯达克、港股、A 股同步上市的医药企业。2021 年下半年，5 家医药企业包括成大生物、迪哲医药、百济神州、南模生物等均遭遇了首日破发的情况。此外，科创板中有近 21 家生物医药企业的全年股价下跌，包括前沿生物、微芯生物、奥泰生物、泽璟制药、康希诺、汇宇制药、君实生物、百奥泰、复旦张江、百济神州等，其中圣湘生物跌幅最大，高达 48%。而与之相对比的是，对国家医药政策相对免疫的 CXO、上游原材料、创新器械等领域仍饱受投资人青睐，走势仍保持强劲。CXO 企业阳光诺和、皓元医药、美迪西分别实现涨幅 350%、285%、213%；上游原材料纳微科技、键凯科技分别涨幅 904%、213%。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 2 2、港股港股 无论是创新药企，还是医疗器械企业，今年港股股市表现都是一波三折。2021 年共有 34 家药企成功赴港上市，其中 21 家医疗保健设备和服务类企业、13 家药品与生物科技类企业，合计募资约 722 亿港元。其中有 20 家 18A 医药公司，募资额超 20亿港元的有昭衍新药、凯莱英、和黄医药、康诺亚等 15 家药企。受益于港交所的 18A 上市新规，上市公司数量最多的子板块为生物药，其次为化药。其中市值占比最高的子版块为CDMO、生物药和化药。整体看来，CRO/CDMO 和医疗服务板块表现较好，而互联网医疗板块和医疗器械版块表现相对较弱。此外，港股的千亿市值公司数量也在快速增长，目前已有超过 10 家大陆生物医药公司市值在千亿港元以上。2021 年港股上市药企破发不止，在今年 34 家赴港上市的药企中，有 24 家均跌破发行价，比例高达 70%。2021 年港股上市药企近一半企业出现首日破发情况，其中，北海康成-B、先瑞达医疗-B、心玮医疗-B 这三家公司当日跌幅均超 20%。3 3、纳斯达克纳斯达克 由于中美贸易战和监管风波，2021 年于 NASDAQ 成功上市的公司仅有 5 家，包括亘喜生物、拓臻生物、天演药业、康乃德生物、大自然药业，上市至今股价跌幅均超过 60%。2021 年下半年由于日益加剧的中美监管风波，整个美股市场只有一家中国企业成功上市。二、二、20212021 年市场中发生的重要交易年市场中发生的重要交易 2021 年全球生物医药领域的投融资事件共 1274 项，较 2020 年有大幅增长，增长约34.1%。2021 年全球医药领域投融资金额约 3774.3 亿人民币，同比增长 34.4%。总体而言，自 2021 年新冠疫情对市场的影响回落后，全球生物医药市场的投融资体量仍然持续走高，证明全球资本市场仍对生物医药领域保持较为乐观的态度和持续关注。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 2020 年在疫情影响下，国内生物医药领域的融资总金额同比增长 107.6%。2021 年，国内生物医药领域的投融资数量和总金额依旧保持高速增长，融资事件共 523 项，同比增长 57.1%；融资总金额共计 1188.75 亿人民币，较 2020 年增长 34.5%。国内生物医药领域的投融资长期以药物领域为核心，而最新的趋势表明，CRO/CDMO 的热度在 2020 年有一定程度的增长，目前 CXO 领域的投融资总金额占 2021 年投融资总金额的 10%。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 2021 年，国内生物医药领域一、二级市场均发生了多起大额融资事件，其中，一级市场交易中共有 37 家企业的单笔融资金额超过了人民币 5 亿元。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 艾博生物艾博生物 2021 年累计完成 3 轮融资：4 月完成人民币 6 亿元 B 轮融资，8 月完成 7.2 亿美元 C 轮融资，11 月又完成 3 亿美元 C+轮融资，累计融资超 11 亿美元，位居全球生物技术融资之首。晶泰科技晶泰科技 8 月份完成 D 轮融资，融资金额达 4 亿美元，此次融资距离 3 亿美元 C 轮融资还不到 1年，1 年内超 7 亿美元的融资额度也刷新了 AI 医药行业的融资纪录。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 三、三、2 2022022 年最重要的投资主题及市场预判年最重要的投资主题及市场预判 （一）（一）基因治疗从实验室大步走向产业化基因治疗从实验室大步走向产业化 基因治疗包含基因疗法、溶瘤病毒、基因编辑等多个领域，随着基因治疗多款产品上市，并在遗传性罕见病领域取得了突破性进展，近两年基因治疗的投资热度有了明显的上升。已上市基因疗法产品的销量逐渐进入增长期，基因疗法 Zolgensma 的 2021 年销售收入达到 13.51 亿美元，同比增长 47%，成功迈入“10 亿美元俱乐部”，未来还有巨大的增长潜力。MNCsMNCs 继续大力布局基因治疗领域继续大力布局基因治疗领域：武田与 Poseida Therapeutics 签订了研究合作和独家许可协议，共同开发非病毒体内基因治疗项目，交易潜在总价值 36 亿美元。Selecta Biosciences 宣布已与武田达成一项战略许可协议，基于 Selecta 专有的免疫耐受技术平台 ImmTOR 实现重复给药，为溶酶体贮积症领域的两个适应症开发下一代基因疗法，Selecta 有权在合作期间收到一笔未公开的预付款，和高达 11.24 亿美元的未来额外付款。Selecta 也有资格获得未来商业销售的分级特许权使用费。Genevant Sciences 与武田宣布达成一项全球合作和许可协议，利用Genevant 的专有脂质纳米颗粒（LNP）技术平台，开发新型非病毒载体基因疗法，治疗罕见肝脏疾病，Genevant 将有资格获得高达 3.03 亿美元的前期和潜在里程碑付款，与未来产品销售的特许权使用费。丹纳赫宣布与生物技术公司 Aldevron 签订最终协议，以 96 亿美元现金收购Aldevron，加码基因治疗领域。诺华宣布与英国眼科基因疗法公司 Gyroscope Therapeutics 达成协议，收购后者的已发行股份，首付款 8 亿美元，潜在里程金 7 亿美元，交易总额 15 亿美元。艾伯维于 2021 年 9 月以高达 17.5 亿美元购买 AAV 项目 RGX-314，RGX-314 是一种潜在的一次性基因疗法，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、糖尿病性视网膜病变(DR)和其他慢性视网膜疾病。艾伯维将向 REGENXBIO 支付 3.7 亿美元的预付款，REGENXBIO 有可能获得高达 13.8 亿美元的额外开发、监管和商业里程碑。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 目前，超过 70%的核酸治疗临床试验使用某种形式的病毒载体，包括逆转录病毒、慢病毒、腺病毒和腺相关的病毒。这些载体的早期临床试验发现了一些问题，如免疫学（包括过敏）反应，脱靶效应，以及不加选择地整合到基因组中导致白血病等癌症的发生。对于需要长期表达相关基因治疗蛋白的遗传性酶缺乏症或癌症患者，病毒载体可能具有优势。然而在临床应用中，如果只需要或保证短期基因表达的临床应用，核酸通过非病毒载体进行传递，特别是基于化学的载体，如阳离子脂质、阳离子聚合物，或脂质纳米颗粒，可以提供更有利的风险/效益比。1)载体本身的安全性，涵盖免疫原性、细胞毒性等风险层面，这将直接影响给药后的安全性以及后续多次给药的可能性。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 2)载体本身的荷载能力有待提高。AAV 是基因治疗的主流载体，但其基因荷载能力4.5kb，限制了大基因片段的递送。3)递送效率尚不理想，这一点在 LNP 递送 RNA 疗法上更为明显。（二）（二）核酸药物产业空前繁荣，多种核酸平台技术逐渐进入市场核酸药物产业空前繁荣，多种核酸平台技术逐渐进入市场 新冠疫情加速了 RNA 药物的上市，随着递送技术的发展和 RNA 药物形式的多样化发展，核酸药物已经开启繁荣发展的时代，也被称为继化学药、抗体药后的第三代药物。核酸药物包括 mRNA、反义寡核苷酸、环形 RNA、非编码 RNA、核酶、脱氧核酶、小干扰RNA(siRNA)和微小 RNA(miRNA)等多种形式。目前全球已有 14 款核酸药物获批，2 种 mRNA疫苗获得 FDA 的紧急使用授权，此外有众多核酸药物在临床试验中，预计随着核酸药物技术的不断改进和对遗传调控的深入理解，未来核酸药物会有更加长足的发展，并在传染病以外的疾病领域也会有所突破。2021 年，国内资本市场也继续深化对核酸药物的布局，投融资事件有了大幅的增长。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 1 1、RNARNA 干扰干扰 目前全球已获批上市的 RNAi 药物有 4 款，主要专注于遗传性罕见病领域。分别是治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病的 ONPATTRO(Patisiran)、治疗急性肝卟啉症的 GIVLAARI(Givosiran)、治疗原发性高草酸尿症的 OXLUMO(lumasiran)、治疗低密度脂蛋白胆固醇的 Leqvio(Inclisiran)。随着多款 RNAi 药物获批上市，以及 RNAi 递送系统技术的突破，国际领先的制药公司对 RNAi 疗法的累计投资由 2017 年 85 亿美元增至 2020年的 350 亿美元，三年增加 300%，RNAi 疗法越来越受重视。肿瘤学的 RNAi 疗法虽处于早期阶段，但是未来随着首个 RNAi 肿瘤药物的获批上市，癌症治疗必会开启新的篇章。圣诺医药是首家在肿瘤学 RNAi 治疗领域取得积极 IIa 期临床结果的公司，研发管线专注于肿瘤与纤维化适应症领域。领先产品 STP705 由两种靶向TGF-1 及 COX-2 mRNA 的 siRNA 核苷酸组成，已经获得 FDA 的孤儿药认证，并开展了国际多中心 II 期临床试验。2021 年 12 月 30 日圣诺医药登陆港交所，也成为了国内 RNAi 领域的第一家上市公司，上市首日收涨逾 18%。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 此外，同样专注于小核酸药物的国内药企还有瑞博生物，研发管线包括多款小核酸药物，适应症涵盖糖尿病、肿瘤、眼科、心血管疾病等。2021 年瑞博生物主动终止了在科创板的上市申请。2 2、RNARNA 激活激活 RNA 激活与 RNA 干扰相对，是利用小的 RNA 片段来靶向和上调内源基因的转录，从而恢复蛋白质天然功能的一类疗法。2021 年，由 RNA 激活领域的开创者李龙承博士创办的中美瑞康完成了人民币 1.1 亿元的 A 轮融资(2022 年 1 月 27 日，中美瑞康宣布完成近人民币2 亿元的 A+轮融资)。3 3、环状环状 RNARNA 环状 RNA(circRNA)是 2021 年 RNA 疗法领域冉冉升起的新星，环状 RNA 是一种广泛存在于真核生物中的共价封闭生物大分子，具有组织特异性和细胞特异性的表达模式，其生成受到了各种顺式作用元件与反式作用因子的调控。circRNA 含量丰富，它们通过作为 microRNA 调节蛋白质翻译或通过自身翻译来行使重要的生物学功能。在 RNA 治疗中，相比于线性 RNA，circRNA 具有更强的稳定性，其独特的结构可以抵御核酸外切酶的降解，并在通过纳米脂质颗粒包装进入人体时具有更高的热稳定性，同时也发展了高效成熟的体内体外快速合成技术。因此，circRNA 具有极强的药物开发潜能，它可以作为疫苗稳定持续地表达抗原，也可以作为药物表达治疗性蛋白。2021 年，Flagship Pioneering 等顶尖机构的深度参与也为环状 RNA 增加了曝光度。国外由 Flagship 孵化的 Laronde 在 2021 年共获得了 4.9 亿美元的融资，将环状 RNA 疗法引入了更多人的视野。2021 年 2 月，Orna Therapeutics 完成了 8000 万美元的 A 轮融资。而在国内，2021 年有两家环状 RNA 疗法公司宣布完成了融资，分别为圆因生物和环码生物。圆因生物是由北京大学魏文胜教授于 2021 年 4 月创办的环状 RNA 公司，专注于环状RNA 疫苗和新型疗法开发，2021 年 11 月 29 日，圆因生物宣布了完成超亿元 Pre-A 轮融资。2021 年 3 月，魏文胜教授团队在预印本平台 bioRxiv 上发表题为：Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants 的研究论文。该研究报告了一种编码新冠病毒刺突蛋白三聚体受体结合域（RBD）的环状 RNA 疫苗，circRNA-RBD 疫苗可以通过体外转录快速生成，且不需要核苷酸修饰，具有高度稳定性。研究团队通过 LNP 封装的 circRNA-RBD 疫苗成功诱导了强有力的持续中和抗体，且该疫苗具有很强的热稳定性，室温下储存 2 周时间，依然不影响表达。更重要的是，研究团队利用编码 RBD 变体（K417N-E484K-501Y）的环状 RNA 疫苗成功在小鼠体内诱导产生有效中和 Beta 变异株的抗体，表明环状 RNA 疫苗在抗击新冠变种病毒上具有十分良好的应用前景。这也是全球范围内第一次有关于环状 RNA 新冠疫苗的报道。2022 易凯资本中国健康产业白皮书 4 4、其他新兴其他新兴 RNARNA 疗法疗法 除了环状 RNA 疗法，2021 年 RNA 疗法领域还有多种其他新技术涌现，比如：1)1)tRNAtRNA 疗法疗法 tRNA 作为新兴技术，未来很有潜力在无义突变介导的遗传病领域取得进展，tRNA 疗法通过借助抑制性 tRNA 可以使得体内的截断蛋白质转变为全长蛋白质。2021 年，多家tRNA 疗法公司涌现，并在早期即获得了大额融资。2021 年 7 月，Shape Therapeutics 完成 B 轮融资 1.12 亿美元，其核心技术之一为 RNAskip，主要是反密码子工程性的抑制性转运 RNA（anticodon-engineered suppressor tRNAs,ACE-tRNAs）；ReCode Therapeutics B 轮融资 8000 万美元；由 Flagship Pioneering 推出的 Alltrna，种子轮即融资 5000 万美元。2)2)自扩增自扩增/自复制自复制 RNARNA 疗法疗法 Ziphius Vaccines A 轮融资 2930 万欧元，Replicate A 轮融资 4000 万美元，国内拥有自复制 RNA 技术的嘉晨西海 A 轮融资超人民币亿元。3)3)调节性调节性 RNARNA 疗法疗法 CAMP4 Therapeutics 融资 4500 万美元。4)4)非编码非编码 RNARNA 疗法疗法 Cardior Pharmaceuticals B 轮融资 7600 万美元。未来随着越来越多种类型的核酸药物涌现出来，相信核酸药物会得到持续的关注，并在临床上取得长足进展。（三）（三）细胞疗法百花齐放细胞疗法百花齐放 2021 年两款细胞疗法重磅产品在国内上市，分别为复星凯特的靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗疗法 Yescarta（又称阿基仑赛注射液，商品名：奕凯达）、药明巨诺的靶向 CD19的 CAR-T 产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达），也被认为是开启了国内细胞疗法的元年。但是与全球获批的 32 款细胞疗法产品相比，国内的细胞疗法依然有非常大的空间。此外，目前的细胞疗法仍有需要克服的多重挑战，包括高达百万的售价、制备2022 易凯资本中国健康产业白皮书 周期、潜在的细胞因子风暴副作用和神经毒性等问题。而不断涌现的 CAR-NK、通用型细胞疗法、肝细胞疗法等新技术势必为细胞疗法带来新一代的解决方案。1 1、CARCAR-NKNK 具有极大的临床潜力具有极大的临床潜力 近年来，作为一种独特的天然免疫中的抗肿瘤、抗感染效应细胞，NK 细胞作为免疫治疗的有力工具进入了人们的视线。CAR-NK 是通过基因工程手段修饰使其表达 CAR，将识别靶细胞表面抗原的抗体（或受体）与激活 NK 细胞所需要的信号分子链接，增强 NK 细胞对靶细胞的特异性杀伤。相较于 CAR-T 等细胞疗法，CAR-NK 具有多重优势，首先是具有更广泛的肿瘤杀伤途径，如执行细胞脱粒、激活凋亡途径和介导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）；其次是 CAR-NK 不分泌 IL-1、IL-6 等炎症型细胞因子，不会诱发细胞因子风暴效应；此外，CAR-NK 对实体瘤治疗具