PD-1癌症免疫治疗ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/6/28,#,Pd-1,抗癌,免疫疗法,颠覆癌症治疗的黑科技,1,PD-1,抗体药物的首秀,The First PD-1 Antibody Drug,第一款,PD-1,抗体药物,-Keytruda(pembrolizumab),1,2,美国前总统的“代言”,2,机体抗肿瘤免疫反应概况,免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤,CD8+,细胞毒性,T,细胞（,CTL,）和,CD4+,辅助,T,细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。,血管,淋巴结,肿瘤,T,细胞动员和激活,（,抗原呈递细胞,&T,细胞T,细胞迁移至肿瘤,（,细胞毒性,T,细胞,）,T,细胞浸润肿瘤,（,细胞毒性,T,细胞，内皮细胞,）,识别肿瘤细胞,（,细胞毒性,T,细胞，肿瘤细胞,）,杀伤肿瘤细胞,肿瘤细胞抗原释放,肿瘤抗原呈递,（,树突状细胞、抗原呈递细胞,）,Chen DS,Mellman I.Immunity.2013;39(1):1-10.,3,T,细胞动员和激活,T,细胞迁移至肿瘤,T,细胞浸润肿瘤,识别肿瘤细胞,杀伤肿瘤细胞,肿瘤细胞抗原释放,肿瘤抗原呈递,肿瘤免疫循环受到正向,/,负向调节,血管,淋巴结,肿瘤,Chen DS,Mellman I.Immunity.2013;39(1):1-10.,肿瘤免疫循环,4,逃避免疫,清除,是肿瘤的基本特征,持续,血管生成,侵袭,&,转移,促肿瘤炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,逃避,免疫清除,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,2011,年,Cell,杂志上的一篇经典综述，总结了肿瘤细胞的,十大基本特征,。,5,免疫平衡影响肿瘤结局,肿瘤诱导的免疫抑制作用，与机体抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤清除或是进展的结局。,肿瘤清除,肿瘤进展,Korangy F,et al.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2010;4(3):345-53.,肿瘤诱导的免疫抑制,抗肿瘤免疫作用,6,肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点,血管,淋巴结,肿瘤,T,细胞动员和激活,T,细胞迁移至肿瘤,T,细胞浸润肿瘤,识别肿瘤细胞,杀伤肿瘤细胞,肿瘤细胞抗原释放,肿瘤抗原呈递,Anti-CTLA4,Anti-CD137,Anti-OX40,Anti-CD27,IL-2,IL-12,Anti-VEGF,过继免疫细胞,Anti-PD-L1/PD-1,化疗、放疗、小分子靶向疗法,肿瘤疫苗,IFN-,GM-CSF,Anti-CD40,TLR,拮抗剂,Chen DS,Mellman I.Immunity.2013;39(1):1-10.7,免疫检查点,Immune Checkpoint,肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长,。,免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止,T,细胞过度激活导致的炎症损伤等。,免疫检查点,免疫刹车,免疫逃逸,8,免疫检查点阻断剂,T,细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（,”,检查点,”,）的平衡调控。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。,激活受体,抑制受体,”,免疫检查点,”,T,细胞抗肿瘤活性,Mellman I,et al.Nature.2011;480(7378):480-9.,激动型单抗,阻断型单抗,9,免疫检查点阻断剂：抗,CTLA-4,单抗,T,细胞激活,T,细胞激活受抑,T,细胞激活,CTLA-4(,又名,CD152),是,T,细胞上的一种跨膜受体，与,CD28,共同享有,B7,分子配体。,CTLA-4,参与免疫反应的负调节，与,B7,分子结合后导致诱导,T,细胞无反应性。阻断,CTLA-4,可提高,T,细胞的抗肿瘤反应，如,anti CTLA-4,单抗,Ipilimumab,。,Shepherd FA,et al.J Thorac Oncol.2011;6(10):1763-73.,10,免疫检查点阻断剂,抗,PD-1/PD-L1,单抗,Suzanne Louise Topalian,et al.,J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr 3002).,PD-1,主要在激活的,T,细胞中表达，功能是抑制细胞的激活,和作用,。肿瘤微环境会诱导,T,细胞高表达,PD-1,分子，,而,肿瘤细胞高表达,PD-1,的配体,PD-L1,和,PD-L2,，抑制,T,细胞功能。阻断这一通路,可以,部分恢复,T,细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。,如,anti PD-1,单抗,Nivolumab,、,pembrolizumab,。,淋巴结,肿瘤,Anti-PD-1,如：,Nivolumab,抗原呈递,11,PD-1,简介,1992,年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白,PD-1,。但并没有研究出它在免疫调节的作用。,1999,年到,2000,年间，华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并将其命名为,B7-H1,（又称,PD-L1,），但当时他并不知道,PD-1,与,PD-L1,的联系。,美国,哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，,由此,诞生一个免疫调节的分子信号通路，被称作,PD-L1/PD-1,免疫负调节信号通路。,截至到目前，,FDA,已经批准了,5个,PD-1/PD-L1,抗体药物,12,PD-1,是什么？,PD-1,全称程序性死亡受体,1,（,programmed death 1,），,是一种重要的免疫抑制分子，为,CD28,超家族成员。以,PD-1,为靶点的免疫调节在抗,肿瘤,、抗感染、抗,自身免疫,性疾病及,器官移植,存活等方面均有重要的意义。其配体,PD-L1,也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用,。,PD-L1,全称程序性死亡受体,-,配体,1,（,programmed cell death-Ligand 1,），是大小为,40kDa,的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的,T,细胞增生。而细胞程序化死亡受体,-1,（,PD-1,）与细胞程式死亡,-,配体,1,（,PD-L1,）结合，可以传导抑制性的信号，减低,T,细胞的增生。,13,T-,细胞的免疫应答机制,T,细胞活化的,条件（双信号激活）,信号,1,：,TCR-Ag-MHC,三元体的形成，在此过程中，,CD3,分子将抗原信息传递到细胞内，启动细胞内的活化过程。,信号,2,：,CD28-B7,、,CD2-LFA-3,、,LFA-1-ICAM-1,等，增强了,T,细胞与,APC,间的粘附作用；同时向,T,细胞传递协同刺激信号，使之活化并产生多种细胞因子,(MAF,、,MCF,、,MIF,、,LT,、,IFN-,等,),。,如无第二信号，则,T,细胞处于不应答状态。,14,PD-1,受体表达与,T,细胞表面和初级,B,细胞的表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。,PD-1,有两个配体，分别是,PD-L1(B7-HI),和,PD-L2(B7-DC),。,PD-L1,蛋白广泛表达于活化,T,、,B,细胞和巨噬细胞。,PD-L1,与,T,细胞上的受体,PD-1,相互作用，会抑制,T,细胞的活化，引起,T,细胞凋亡，在免疫应答和负性调控方面发挥着重要作用。,15,PD-1/PD-L1,与免疫刹车及免疫逃逸,16,肿瘤细胞逃避,T,细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生,PD-L1,，当免疫细胞,T,细胞表面的,PD-1,识别,PD-L1,后，可以传导抑制行信号，,T,细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。,PD-1,是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。,PD-1,免疫疗法的作用机制是针对,PD-1,或,PD-L1,设计特定的蛋白质抗体，阻止,PD-1,和,PD-L1,的识别过程，部分恢复,T,细胞功能，从而使,T,细胞可以杀死肿瘤细胞。,17,PD-1/PD-L1,抗体的治疗策略,Treatment Strategy of PD-1/PD-L1 Antibody,18,PD-1,免疫疗法最新,研究,19,已获批上市的,5,大,PD1/PD-L1,癌症免疫药物,Bavencio,（,avelumab,）,2017,年,3,月，,辉瑞和德国默克,生产的,Bavencio 20mg/ml,注射液以优先审评的方式获,FDA,加速批准上市，成为首个获批用于治疗,12,岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌（,Merkel Cell Carcinoma,）患者。,Tecentriq,（,atezolizumab,）,2016,年,5,月，,罗氏,的,Tecentrip,获,FDA,批准用于尿路上皮癌（膀胱癌）的治疗，是第一个上市的,PD-L1,抑制剂。,Opdivo,（,nivolumab,）,2014,年,12,月，,百时美施贵宝,的,Opdivo,获,FDA加速批准用于晚期黑色素瘤患者。,Keytruda,（,pembrolizumab,）,2014,年,9,月，,默沙东,的,Keytruda,获,FDA,批准用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤，是,FDA,批准的首个,PD-1,抑制剂,。,Imfinzi,（,durvalumab,）,2017,年,5,月，英国和瑞士,阿斯利康,生产的,Imfinzi,获,FDA,加速批准，用于治疗在含铂化疗期间或之后或在含铂新辅助或辅助化疗,12,个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。,20,Tecentriq,(atezolizumab),Tecentriq,（,MPDL3280A,），也叫,Atezolizumab,，已经被,FDA,批准用于治疗晚期的膀胱癌，是罗氏的重磅抗癌药物，也是唯一一个获批的,PD-L1,抗体药物。,Tecentriq,还有很多其他肿瘤的临床数据，包括肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌等。,21,Keytruda,（,Pembrolizumab,）,Keytruda,是一种程序性死亡受体,-1,（,PD-1,）阻断剂，是,PD-1,的细胞通路的第一个被批准的药物。,目前被批准治疗：,黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、,MSI-H/dMMR,实体瘤。,22,Opdivo,（,nivolumab,）,Opdivo,是一个人程序死亡受体,-1,（,PD-1,），适用为阻断抗体,治疗。,目前可用于治疗：,黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细胞瘤、尿路上皮癌。,23,PD-1,/PD-L1,抗体的联合疗法趋势,24,仍待解决的问题,虽然,PD-1,阻断剂对癌症免疫治疗带来的一丝曙光，但也依然存在一些问题。,除了癌细胞会使用,PD-1,进行伪装之外，其他一些正常细胞也会使用,PD-1,来避免被,T,细胞攻击，一旦这个,PD-1,阻断剂发挥作用，那么这些正常细胞也会被列为攻击对象。这会带来极大地副作用，是目前科学家们仍需努力的方向。,25,谢谢,26,