血栓性血小板减少性紫癜TTP.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,血栓性血小板减少性紫癜,Thrombotic,Thrombocytopenic,Purura,(TTP),孙爱宁,苏大附一院血液科,作为一种少见疾病、临床与实验室征象又缺乏特异性，,TTP,是血液科医生最难做出诊断的疾病之一,过去,10,年有许多关于血栓性血小板减少性紫癜（,TTP,）病理生理的研究，,TTP,是一种危及生命的疾病,TTP,可发生在任何年龄，以,10,40,岁较多见，女性约占,60,，黑色人种及肥胖人群高发。,可为突发性，或反复发作。少数情况下一个家族内可出现多个,TTP,患者。,TTP,的病因和发病机制,20,世纪,80,年代，,Moake,等发现,TTP,患者血浆中存在超大分子量的,血管性血友病因子,（,vWF,）。,血浆中的,vWF,为多聚体形式，经,vWF,裂解蛋白酶,（,vWF,-CP,）降解成不同大小的多聚体或者二聚体。,vWF,依赖于,Ca2+,和,Zn2+,，在高切变力下有活性。,vWF,的大小及功能,vWF,是血管内皮细胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：,参与血小板膜糖蛋白（,GPb,）及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的粘附。,做为因子,的载体，稳定,因子。,如缺乏大与中等大小的,vWF,则会产生血管性血友病，血小板不能粘附于内皮，瑞斯托霉素也不能诱导血小板聚集。,若,vWF,分子量过大，与血小板结合能力增强，将促进血小板聚集、血栓形成与微血管病性溶血。,ADAMTS13,在基础研究方面，,vWF,-CP,经过层析纯化，得到了,4,个多肽，它们是,vWF,-CP,纯化过程中的不同降解产物。,其中分子量为,150000,的多肽已被纯化，定位于,9q34,，,肝脏合成的,属于金属蛋白，,ADAMTS,亚家族，故命名为,ADAMTS13,。,ADAMTS13,的结构,蛋白前体含有,1427,个氨基酸残基，包含：,S-,信号肽，,P-,前导肽，,M,金属蛋白酶，,D-,解聚素,Cys,-,富含半胱氨酸区，,Spacer-,间隔区,1,8,：凝血酶敏感蛋白,先天性,TTP,（,2%3%,）,:,遗传性,vWF,-CP,基因缺乏,TTP,特发性,TTP,（大多数）：无病因可寻。,继发性,TTP,：,如感染、药物、肿瘤、骨髓移植与妊 娠等。,继发性和获得性,TTP,主要是由于机体产生抗,vWF,-CP,的抗体，抑制了,vWF,-CP,活性。,正常止血和,TTP,的形成因素,继发性,TTP,1,.,艾滋病,HIV,诱发,TTP,可能与免疫调节紊乱、机会感染、血管内皮细胞的损伤及细胞因子失调等多种因素有关。,HIV,并发,TTP,其临床表现与一般,TTP,相似，患者血浆中缺乏,vWF,-CP,活性，并可检测到该酶的自身抗体。预后主要取决于艾滋病的阶段与严重程度。,2.,造血干细胞移植,异基因移植比自体移植更易发生,TTP,。其机制与移植前大剂量化疗和,/,或全身放疗引起的内皮细胞损伤、感染、环孢素以及,GVHD,有关。,患者血浆中不缺乏,vWF,-CP,，主要由于内皮细胞损伤，释放大量的大分子,vWF,超过了酶的降解能力，导致其活性相对不足。,血浆置换对移植并发,TTP,患者的缓解率较低。,3.,药物,最引人注意的有,5,种：丝裂霉素,C,、环孢素、奎宁、噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定。,前,2,种药物有毒性作用，与剂量有关；后,3,种药物通过免疫反应介导,TTP,。,丝裂霉素,C,为抗肿瘤药物，可损伤内皮，减少前列环素的合成，促进血小板聚集等微血管损害。总剂量,40mg/m,2,时很少发生肾脏损害或,TTP,。,环孢素,是抑制器官移植后排斥反应的主要药物，其最大毒性是对肾脏的损害。表现为肾小球滤过率的降低，急性微血管病变，肾小球硬化及间质纤维化。,噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定,在用药,2,4,周内发生,TTP,，比一般人群高,80,倍。患者的,vWF,-CP,的活性明显降低或为阴性，而抗该酶的自身抗体为阳性，血浆置换治疗可获得缓解。,临床表现,主要表现有,:,五联症,1,发热,原因尚未确定，可能与下丘脑体温调节中枢损害、组织坏死、溶血、白细胞释放致热产物及继发感染等有关。,2,血小板减少引起的出血,约,25,的患者,PLT2010,9,/L,。由于本病同时有微血管损害，出血通常不与血小板的减少相关，而可能表现的更严重。,主要表现为皮肤的瘀点瘀斑，亦可发生鼻出血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血。,3,溶血,40,的患者出现溶血，间接胆红素增高，网织红细胞增多，外周血涂片见破碎红细胞，有核红细胞易见。多数患者有不同程度的贫血。,外周血涂片,4,神经系统症状,90,的患者有神经精神症状。表现多变，如头痛、意识障碍、神志模糊、瘫痪、抽搐，昏迷等。与大脑皮质或脑干小血管的病变有关。,5,肾脏损害,约,85,的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现，少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰。,有典型“五联征”的占,TTP,总数的,40,出现溶血、神经损害及血小板减少性紫癜“三联征”占,75,。,TTP,的主要诊断依据,1.,血管内性溶血性贫血,2.,血小板减少,3.,神经精神异常,4.,肾脏损害,5.,发热,贫血：正细胞、正色素性中重度贫血,微血管病性溶血：,黄疸，高胆红素血症，间胆为主；尿胆红素阴性,血片中破碎红细胞,2%,偶见有核红及幼稚粒细胞,网织红细胞计数增高,骨髓红系高度增生，粒,/,红比下降,血浆结合珠蛋白下降，,LDH,升高,PLT,计数明显降低，血片中可见巨大,PLT,。,皮肤和,/,或其它部位的出血。,骨髓巨核细胞数正常或增多，伴成熟障碍。,PLT,寿命缩短。,TTP,的辅助诊断依据,组织病理学检查,A,B,、,C,、,D,四张图,:,微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反应。,2.ADAMTS13,检测,ADAMTS13,正常值为,40,140,。,血小板减少性疾病、,DIC,、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症。这些情况下,ADAMTS13,也可缺乏，但通常为中度或者轻度缺乏（,10,40,）。,血浆酶的活性不能测出或很低时（,10,），一般可以确定有遗传性或获得性,TTP,。,TTP,与其它,TMA,的鉴别诊断,疾病,共同表现,不同表现,HUS,血小板减少，具有畸形红细胞的溶贫,胃肠道感染（大肠埃希氏菌、志贺氏菌），出血性肠炎，肌酐升高,HELLP,综合征,溶贫、血小板减少,肝酶升高,先兆子痫和子痫,血小板减少、蛋白尿,高血压、水肿、,D-,Dimer,升高,DIC,血小板减少,D-,Dimer,明显升高，,PT,延长,APS,（抗磷脂综合征）,血小板减少，,LA,阳性,ACA,、,APA,阳性,Evens,综合征,溶贫、血小板减少,Coombs,试验阳性，无器官缺血表现,HIT,（肝素诱导的血小板减少）,血小板减少,大动脉和静脉血栓形成、抗血小板抗体,TTP,的治疗,遗传性,TTP,无论在急性期还是缓解期，其血浆,ADAMTS13,水平通常很低。血浆输注是其最佳选择。,可规律间歇输注,FFP,（,10,15ml/kg/2,3,周）预防性治疗遗传性,TTP,。谷值为,10,以上的蛋白酶活性可以预防血小板减少和临床复发。,血浆输注,血浆置换,（,plasma exchange,）,TTP,病情险恶，在运用血浆置换前患者的病死率达,90,以上。,血浆置换有确定的效果，使病死率降低至,10,20,，目前已成为,TTP,最主要的治疗措施。,血浆置换,获得性,TTP,正常血浆可以补充患者缺乏或被抑制的,vWF,-CP,，同时清除抗该酶的自身抗体及与促血小板凝聚的巨大,vWF,。,无论,ADAMTS13,水平高低，急性发作期患者需尽快接受血浆置换（,PE,），即使对无严重,ADAMTS13,缺乏的患者,PE,也有满意疗效。,PE,需要的血浆为患者血浆容量的,1.0,1.5,倍,/,天，约,2000ml/d,。,若当地血源紧张，可先考虑血浆输注（,30ml/kg,第一天，第二天起,15ml/kg,），待有充足血浆后再改为,PE,。,缓解率在,1,周后为,50,，,2,周后为,75,。精神与神志异常,PE,后可立即好转，,LDH,很快下降，,PLT,及,RBC,回升较缓。,缓解数日后,PE,可逐渐减量，直至完全停用。,如在减量或停用过程中病情又有复发，需重新,PE,。,选择,PE,，,PLT,计数回升较快，且没有新的神经系统事件发生，减轻肾脏负担。有着更高的反应率，死亡率较低。,有部分患者由于血浆输注时肾功能不良，循环血容量增加而不能继续耐受血浆输注。,PE,和血浆输注相比：,预测,TTP,急性期,PE,反应的因素,患者年龄、血红蛋白、发病时的发热表现,血小板计数、血清,LDH,抗,ADAMTS13,抗体滴度：低滴度对,PE,反应迅速，高滴度对,PE,反应迟缓，达到缓解的时间延长，死亡率较高。,血浆置换的风险,溶血、中心静脉置管局部血肿,置管周围血栓形成、静脉血栓,细菌和真菌感染，可达,30,，导管源性败血症,发热、超敏反应、肺水肿,传染性疾病如肝炎等,低血压,免疫抑制剂,特发性,TTP,与抗,vWF,-CP,自身抗体引起的免疫异常有关，,PE,见效迅速，维持时间短，而免疫抑制治疗可以达到持续的缓解状态。,可以考虑糖皮质激素，如,强的松：,1,2mg/kg/d,，缓解后逐渐减量至停药；或者甲基强的松龙：,1.0/d3d,。,化学药物,对于血浆置换、血小板抑制剂和,/,或糖皮质激素无效及复发的,TTP,患者可以考虑使用：,长春新碱，,2mg/w4w,，联合其它药物如阿司匹林,/,双嘧达莫等可缩短达缓解时间。,环磷酰胺,硫唑嘌呤,CHOP,方案等,抗,CD-20,单抗（美罗华）,预防复发、清除抗,ADAMTS13,、恢复蛋白酶活性。,尚需大规模临床研究证实，价格昂贵，也有可能发生不良反应。,脾切除,不再是一线治疗。但对于,TTP,血浆置换后没有反应或者置换后复发的患者仍是非常重要的。,腹腔镜脾切除对于,TTP,患者的机体损伤小，能快速恢复，目前开展中。,抗血小板药物,不增加血浆置换的效果。,血小板数量减少时可能增加出血的风险。,血浆置换后血小板数上升时可考虑适当应用此类药物，可以预防,TTP,复发，特别是妊娠的患者。,单抗,7E3F(ab),2,：,针对血小板,GPb,/a,受体，抵抗微血管溶血性贫血及微血栓性肾衰,血小板输注,可加剧微血管血栓性病变，导致临床恶化。,仅在有严重出血或需手术等特殊情况下实施。,妊娠合并,TTP,的治疗,接近生产时或者产后妇女多见,血浆置换、血小板抑制剂及糖皮质激素有效,妊娠合并,TTP,患者经过有效治疗存活后，若再次妊娠，,TTP,复发的风险相对较大，必要时需预防性的使用血浆置换及血小板抑制剂。,结 论,TTP,是危及生命的疾病，有典型“五联征”或“三联征”。近年来开展了,ADAMTS13,等检测，实施血浆治疗等有效措施，极大程度的改善了患者的预后。,TTP,缓解后复发率较高，约,30,50%,。需严密观察，及时调整治疗，争取获得长期持续缓解。,谢谢,