自噬与肿瘤PPT课件.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/5/30,.,#,自噬与肿瘤,1,2,3,自噬的介绍,自噬作用,自噬,的过程,分步,自噬与肿瘤,双重性,目录,CONTENTS,自噬,（,autophagy,）,1-1,自噬的定义,自噬,（,autophagy,）,溶酶体对胞质中的大分子物质（如蛋白质、,RNA,、过量储备的糖原等）和一些细胞内源性底物（衰老、破损的细胞器）等,自身结构的吞噬降解,，是细胞内物质的,再循环系统,（,recycling system,）,自噬体（,autophagosomen,）,细胞,内衰老的细胞器,等被双层,膜包裹而成的小体,1-2,自噬的目的,清除降解,受损的细胞,结构,衰老细胞器,不再需要的生物大分子等,1,2,物质再循环,细胞内细胞器的构建提供原料,1-3,酶系统的更新,旧细胞器的清除,参与细胞发育,自噬性死亡,应激反应,应激反应,在细胞,饥饿，代谢能量不足状态,下，通过,分解细胞内的一些对于细胞生存,并非必需,的,生物大分子，为,细胞的生命活动提供营养和,能量，维持自我稳态和生存。,自噬,的,意义,自噬性死亡,过度,上调的自噬作用也,可引起细胞死亡,，,即“自噬性细胞死亡”,，,也,称为,型程序化,细胞死亡。,自噬作用机制目前尚不完全明了,，,可能,与细胞代谢,失衡、,消耗,过度关,意义,1-4,巨自噬,分子,伴侣,介导,自噬,微自噬,自噬,的分类,1-4,巨,自噬,macroautophagy,微自噬,介导自噬,自噬,的分类,是最主要的自噬形式,，它,包含以下,过程：,细胞质,中产生一,C,形双层膜,结构，两端,延伸最后形成一空,泡,部分,细胞质和细胞器被 裹入空泡,中，形成,自噬小,体,1-4,巨自噬,微自噬,microautophagy,介,导自噬,溶酶体膜直接内陷细胞质中的,成分，形成,一个内在的囊,泡。,微,自噬与巨自噬的,区别,巨自噬的胞质,成份是直接被溶酶体包裹,的，没有形成,自噬小体的过程。,自噬,的分类,1-4,巨自噬,微自噬,分子伴侣介导自噬,分子伴侣介导的,自噬,chaperon2mediated autophagy,，,CMA,):,与前两者,不同，没有,形成膜性结构的,过程，而是,具有特殊基序的胞质蛋白被分子伴侣识别,后，与溶酶体膜上的特殊受体,溶酶体相关膜蛋白,(lysosomal2associated membrane protein,，,LAMP,),2A,型相,结合，从而,进入溶酶体被,降解。,自噬,的分类,自噬的过程,2-1,自噬,的过程,启动阶段,延长,阶段,成熟阶段,2-1,启动阶段,自噬小泡膜开始形成,，参与,自噬信号转导,自噬,的过程,启动阶段的关键分子是,Tor/m Tor,激酶,，它,是一种丝氨酸,/,苏氨酸激酶,，可以,感受细胞内氨基酸和,ATP,的数量从而控制细胞的自噬活性,，被,称为自噬作用的门控分子,(gate2keeper),Tor/mTor,激酶是抗真菌药物雷帕霉素,(Rapamycin),的靶向,分子，在,哺乳动物和酵母细胞中都观察,到，,Rapamycin,可以抑制,Tor/mTor,激酶的,活性，抑制自噬作用,2-1,延长阶段,自噬,的过程,自噬小泡膜,弯曲、延伸，形成吞噬体,膜以包裹,吞噬的成分,泛素样结合系统,参与,自噬小泡膜的延伸,1,）,Apg12/Apg5,系统，包含,Apg12,、,Apg5,、,Apg7,、,Apg10,以及,Apg16,等,2,）包含,Apg8,及其靶向分子磷脂酰乙醇胺,(phosphatidylethanolamine,，,PE),2-1,延长阶段,自噬,的过程,泛素样结合系统,参与,自噬小泡膜的延伸,2-1,成熟阶段,自噬,的过程,涉及晚期内涵体与溶酶体的融合及自噬体的降解,。,自噬后期，自噬体,的体积和数量都有所,增加，其内,常充满髓磷脂或,液体，胞质,中可见灰白,成分，少数,可见核固缩,。,自噬与肿瘤,双重性,双重性,3-1,15%,20%,25%,45%,60%,75%,100%,自噬与肿瘤,双重,性,促进,抑制,3-1,自噬对肿瘤的保护,作用,在多数情况,下，自噬作用,可以促进肿瘤细胞的生存,并维持,其活性,实体肿瘤微环境的共同特点,就是,存在着巨大的代谢压力,，由于,血供不足所造成的,营养、生长因子、,氧供不足,等。肿瘤,细胞能够在这样艰难的环境中,生存,并保持其,活性，依靠,的就是,自噬作用,3-1,自噬对肿瘤的保护,作用,自噬还可对抗化疗,药物,，,导致,肿瘤细胞,产生,耐药性,，,这,表现出自噬对肿瘤的促进作用。有研究,证实,，,在,一些肿瘤细胞中使用抗癌药物和,X,射线照射,后,，,自噬体,的数量通常有所,增加,，,且,增加的程度与肿瘤细胞的生存能力相关,在肿瘤细胞,中,，,由于,细胞的自噬作用受到多种因素所,抑制,，,从而,使,DNA,损伤,加速,，,导致,细胞基因的完整性被,破坏,，,有害,突变得以,累积,，,最终导致肿瘤的,发生,，,甚至,使肿瘤发生恶化。,3-2,自噬对肿瘤,的抑制作用,正常生理状态,下,，,受损,的细胞器所产生的活性氧（,ROS,）能对,DNA,产生一定程度的,损伤,，,从而,破坏了细胞的正常结构功能和染色体的稳定并最终导致肿瘤,；,自噬通过清理受损的,细胞器,，,以,维持细胞正常的结构功能和染色体稳定,；,自噬可以抑制肿瘤的发生。,3-3,促进,抑制,自噬作用与肿瘤治疗,3-3,自噬作用与肿瘤治疗,抑制自噬作用,肿瘤,细胞对能量缺失显得,特别敏感,无论是传统的放疗、,化疗，还是,新近的血管生长因子及其受体的阻断,剂，目的,都是减少肿瘤细胞的能量,供应，使,残余的肿瘤细胞在代谢压力下变得脆弱,如果同时抑制其自噬作用,，肿瘤,细胞将无法应对代谢压力而发生坏死。这对于具有凋亡缺陷的细胞来说尤其有效,如：氯喹可以通过抑制溶酶体的酸化而阻断,自噬作用,3-3,自噬作用与肿瘤治疗,促进自噬作用,由于自噬作用的缺失可以造成细胞,突变,的累积,，形成,肿瘤甚至转移,灶，可,通过,抑制,mTor,等,促进自噬作用,，预防,肿瘤的发生,发展，或,使肿瘤在,过度的,自噬作用,下发生自噬性,死亡。,治疗与异常蛋白积聚有关的退行性疾病中取得了一定的效果,它莫西芬,(Tamoxifen),可以,提高,MCF27,乳腺,癌细胞的自噬,水平，并且,促进肿瘤细胞的,死亡,3-3,自噬作用与肿瘤治疗,自噬向凋亡转化,凋亡和自噬分别,是,型程序化,细胞死亡和,型,程序化细胞死亡,有一些共同的调节,因子，信号转导,途径包含一些共同的成分,许多肿瘤细胞,都存在,凋亡,缺陷,，如,Bcl2,的,过度,表达，使得它们在,代谢压力,下逃避,了凋亡,作用。故,可通过某种手段,，使,具有或不具有,凋亡缺陷,的肿瘤细胞,丧失,自噬作用,，恢复,到凋亡性细胞,死亡,3-4,自噬作用与肿瘤治疗,自噬与肿瘤存在着双重关系,:,对不同的,细胞，自噬,的作用可能不同。,相同的细胞在不同的外部因素作用,时，自噬,的作用可能,不同。,在肿瘤发生发展的不同,阶段，自噬,的作用可能,不同。,肿瘤生长的早期阶段自噬,增强，进入,发展阶段后基因突变,积累，自噬,活力,降低。,对单个细胞和对整个肿瘤的阻滞作用可能,不同。,自噬功能不全的细胞容易坏死,，但是,坏死组织产生的细胞因子,(,包括部分生长因子,),反而会促进肿瘤生长,3-4,自噬作用与肿瘤治疗,治疗,中我们需要考虑的不仅仅是简单地将某种自噬的诱导剂或抑制剂用于,临床,，,而,应当在尽量消除自噬对于肿瘤的诱导作用的前提,下,，,寻找,一种靶向,药物,，,发挥,自噬对肿瘤的抑制作用。利用自身免疫系统来对肿瘤进行抑制,治疗,，,从而,避免由于,放疗,，,化疗,等“无差别攻击”对人体造成的副作用。,自噬与肿瘤,THANKS FOR YOUR,lisenting,