【宫颈癌专题报告】宫颈癌早筛系列专题报告：细胞学检测+AI与HPV检测是未来发展趋势.pdf

1 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告【宫颈癌早筛宫颈癌早筛系列专题报告】系列专题报告】细胞学检测细胞学检测+AIAI 与与 HPVHPV 检检测测是未来发展趋势是未来发展趋势 2019.10.11 赵巧敏赵巧敏(分析师分析师)电话：[phone] 邮箱： 执业编号：A1310514080001 本篇报告亮点：本篇报告亮点：全市场首篇宫颈癌早筛行业专题研究报告 宫颈癌发病率和致死率高，早筛能有效提高治愈率宫颈癌发病率和致死率高，早筛能有效提高治愈率 1 1.宫颈癌：常见的高发病率和死亡率的妇科恶性肿瘤宫颈癌：常见的高发病率和死亡率的妇科恶性肿瘤。全球范围内宫颈癌在女性癌症发病率和致死率均高居第四。2.2.宫颈癌早筛能有效预防和逆转宫颈癌。宫颈癌早筛能有效预防和逆转宫颈癌。宫颈癌 I 期的存活率高达 80%-90%。宫颈癌早筛细胞学检测技术成熟宫颈癌早筛细胞学检测技术成熟，AIAI 助力技术革新助力技术革新，HPVHPV 检测发展迅猛检测发展迅猛 1.1.宫颈癌早筛细胞学检测发展成熟、优势多宫颈癌早筛细胞学检测发展成熟、优势多。宫颈癌细胞学检查包括了传统的巴氏涂片（Pap test）和液基薄层细胞技术（TCT）两种方式，宫颈癌细胞学检查发展成熟、价格较低、应用广泛。2 2.人工智能人工智能 AIAI 助力宫颈癌早筛技术革新助力宫颈癌早筛技术革新。传统宫颈癌早筛自动化程度低、诊断时间长且缺乏质控。病理 AI 有效加快宫颈癌诊断流程、提高诊断精度。3 3.宫宫颈癌早筛颈癌早筛 HPVHPV 检测发展迅速，潜力巨大检测发展迅速，潜力巨大。HPV 与宫颈癌之间存在密切的病因学联系，其作为宫颈癌筛查的新技术在临床的认可度越来越高，并逐步推广应用。国外宫颈癌早筛技术不断完善，国外宫颈癌早筛技术不断完善，HologicHologic 为行业龙头为行业龙头 1 1.欧美宫颈癌早筛覆盖率高、具备早筛意识。欧美宫颈癌早筛覆盖率高、具备早筛意识。发达国家宫颈癌早筛普及早，人们具备早筛意识，上个世纪 90 年代起美国宫颈癌早筛覆盖率已高达 80%以上，有效控制女性宫颈癌发病率和死亡率并逐年降低。2 2.竞争格局：多家企业布局宫颈癌早筛竞争格局：多家企业布局宫颈癌早筛HPVHPV 检测技术。检测技术。Hologic 的逆转录扩增法（Aptima-mRNA），Roche 的实时荧光定量 PCR技术（Cobas 4800），Qiagen 的杂交捕获 2 代技术（HC-）以及 BD 的实时荧光定量PCR 技术（Onclarity HPV Assay HPV 检测）均获得了 FDA 的批准。3 3.行业龙头：行业龙头：HologicHologic 深耕女性健康，技术研发成果显著深耕女性健康，技术研发成果显著。多年深耕女性健康产业，多项技术获得重大突破，是市场上唯一一家提供宫颈癌液基细胞学检测和 HPV 分子联合解决方案的公司。国内宫颈癌早筛行业方兴未艾，国内宫颈癌早筛行业方兴未艾，细胞学细胞学+AIAI 及及 HPVHPV 检测技术成为新赛道检测技术成为新赛道。1.1.国内宫颈癌早筛行业普及性国内宫颈癌早筛行业普及性较较低、筛查效果低、筛查效果与国外仍有较大差距与国外仍有较大差距。我国农村适龄妇女宫颈癌筛查县覆盖率为 52.6%，与国外差距仍十分的明显。然而在两癌筛查覆盖率逐年提升的情况下，我国宫颈癌发病率却逐年升高。2.2.多个驱动因素作用下，预多个驱动因素作用下，预计我国基于宫颈癌早筛技术市场空间约为计我国基于宫颈癌早筛技术市场空间约为 345345 亿元。亿元。技术创新与政策支持共同驱动宫颈癌早筛行业迅速发展，从医院端和政府端来看，预计我国宫颈癌早筛技术市场空间约为 345 亿元 3.3.竞争格局：竞争格局：多家企业布局细胞学检测多家企业布局细胞学检测+AIAI，HPVHPV 检测技术成为检测技术成为“新新蓝海蓝海”。（1）细胞学检测+AI 成为新的“风口”。传统宫颈癌细胞学检测技术发展成熟，AI 人工智能成为新的突破口，多家企业布局宫颈癌自动化智能化筛查。（2）多家企业布局宫颈癌早筛 HPV 检测技术并获得 CFDA 资质认证。4.4.结论分析结论分析：推荐关注推荐关注提前提前布局细胞学布局细胞学+AIAI 且具有持续样本积累的企业以及且具有持续样本积累的企业以及具有优秀具有优秀 HPV 产品的产品的企业。企业。风险提示：风险提示：医药行业政策变化的风险，行业竞争格局加剧的风险。相关相关报告报告 1.【肠癌早筛系列专题报告】基于DNA 的筛查技术引领肠癌早筛迈入新时代 2.【肠癌早筛专题报告】Exact Sciences：肠癌早筛龙头企业的强势崛起与成功启示 3.开启肿瘤早筛新纪元，液态活检蓄势待发 4.探究疾病机理，回归诊断价值，病理爆发“理”所当然 5.【病理系列专题报告】人工智能诊断，病理行业的腾飞之翼 6.【肿瘤基因检测专题报告】在个体化用药基因诊断大时代下论英雄 7.【伴随诊断专题报告】伴随诊断借靶向治疗东风，促精准医疗之势 8.【医药行业供给侧改革专题】把握创新、变革和整合 9.【医药资本市场趋势分析】行业集中度提升将带来并购浪潮 2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 72 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 目录目录 1.宫颈癌发病率和致死率高，早筛能有效提高治愈率.41.1 宫颈癌：常见的高发病率和死亡率的妇科恶性肿瘤.4 1.2 宫颈癌早筛能有效预防和逆转宫颈癌.5 2.宫颈癌早筛细胞学检测技术成熟，HPV 检测发展迅猛，AI 助力技术革新.52.1 宫颈癌早筛细胞学检测发展成熟、优势多.7 2.2 宫颈癌早筛 HPV 检测发展迅速，潜力巨大.7 2.3 人工智能 AI 助力宫颈癌早筛技术革新.10 2.3.1 传统宫颈癌早筛技术质量差、效率低.10 2.3.2 病理 AI 有效加快宫颈癌诊断流程、提高诊断精度.12 3.国外宫颈癌早筛技术不断完善，Hologic 为行业龙头.153.1 欧美宫颈癌早筛覆盖率高、具备早筛意识.15 3.2 竞争格局：多家企业布局宫颈癌早筛 HPV 检测技术.16 3.3 行业龙头：Hologic 深耕女性健康，技术研发成果显著.17 3.3.1 多年深耕女性健康产业，多项技术获得重大突破.17 3.3.2 抢先布局 HPV 检测，AI 人工智能产品研发优势突出.18 4.国内宫颈癌早筛行业方兴未艾，细胞学检测+AI 及 HPV 检测技术成及为新赛道.204.1 国内宫颈癌早筛行业普及性低、筛查效果与发达国家有较大差距.20 4.2 多个驱动因素作用下，预计我国基于宫颈癌早筛技术市场空间约为 345 亿元。.21 4.2 1 技术创新与政策支持共同驱动宫颈癌早筛行业迅速发展.21 4.2.2 从医院端和政府端来看，预计我国宫颈癌早筛技术市场空间约为 345 亿元.22 4.3 竞争格局：多家企业布局 AI+细胞学检测，HPV 检测技术成为“新蓝海”.23 4.3.1 细胞学检测+AI.23 4.3.2 多家企业争相进入基于 HPV 检测技术的“新蓝海”.24 4.4 结论分析.25 5.风险提示.262 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 73 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 图表目录图表目录 图表 1.HPV 感染与宫颈癌癌变关系示意图.4 图表 2.2018 年全球新发女性癌症发病率 TOP 5.4 图表 3.2018 年全球新发女性癌症死亡率 TOP 5.4 图表 4.宫颈癌早期治疗存活概率极高.5 图表 5.宫颈癌筛查三阶段.6 图表 6.宫颈癌早筛技术不断发展.6 图表 7.宫颈癌细胞学检测 TCT 切片流程.7 图表 8.HPV 检测分类.8 图表 9.ASCCP 和 SGO 推荐 HPV 初筛方法流程.8 图表 10.HPV 检测方法众多、发展迅速.9 图表 11.我国病理医生数量与发达国家仍有较大差距.10 图表 12.宫颈癌筛查所需的病理医生供不应求.11 图表 13.临床科室中病理科人员成本占比最高.11 图表 14.病理科自动化设备较少.11 图表 15.依托企业独有特征数据库形成的深度学习算法是 AI 病理识别系统的核心.12 图表 16.1 万样本量情况下，AI 辅助诊断相比传统细胞病理学诊断效率显著提升.13 图表 17.1 万样本量下敏感性分析（传统方式用时/AI 病理诊断用时，单位：分钟 min）.13 图表 18.宫颈细胞 DNA 倍体定量分析图.14 图表 19.三种宫颈癌检测手段对比.14 图表 20.国外发达国家通过宫颈癌早筛有效降低死亡率.16 图表 21.国外布局宫颈癌早筛 HPV 检测企业及产品情况.16 图表 22.豪洛捷 1985-2011 重大技术突破.17 图表 23.豪洛捷 2012-2017 重大技术突破.17 图表 24.新柏氏玻片扫描分析影像系统 ThinPrep Imaging System.18 图表 25.Aptima+ThinPrep Cervical Health病毒检测王牌产品.19 图表 26.Panther系统集成分子诊断解决方案.19 图表 27.我国宫颈癌发病率逐年升高.20 图表 28.政策大力支持基层开展免费两癌筛查，基层病理诊断需求强劲.21 图表 29.我国 35-65 岁女性占据较大份额.23 图表 30.我国乡村女性人口仍较多.23 图表 31.多家企业布局宫颈癌细胞学检测人工智能技术.24 图表 32.多家企业布局 HPV 检测技术.24 2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 4 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 1.宫颈癌发病率和致死率高，早筛能有效提高宫颈癌发病率和致死率高，早筛能有效提高治愈率治愈率 1.1 宫颈癌：常见的高发病率和死亡率的妇科恶性肿瘤宫颈癌：常见的高发病率和死亡率的妇科恶性肿瘤 宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，其主要病因为宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，其主要病因为 HPVHPV 病毒的持续感染。病毒的持续感染。早期宫颈癌常无明显症状和体征，宫颈可光滑或难与宫颈柱状上皮异位区别，颈管型患者因宫颈外观正常易漏诊或误诊。其主要的症状：（1）阴道流血；（2）阴道排液；（3）晚期症状：根据癌灶累及范围出现不同的继发性症状。HPV 感染基本上会在一年到两年内自然消退，即一次性感染，只有小部分 3%-10%会保留下来。HPV 感染首先导致宫颈上皮内瘤样病变，若持续感染，则可能会进一步发展为宫颈癌。从 HPV感染发展到宫颈癌癌变往往需要持续 10-30 年。图表图表1.HPVHPV 感染与宫颈癌癌变关系示意图感染与宫颈癌癌变关系示意图 数据来源：公开资料整理、The Nobel Committee for Physiology or Medicine 2008 全球范围内宫颈癌在女性癌症发病率和致死率均高居第四。全球范围内宫颈癌在女性癌症发病率和致死率均高居第四。据世界卫生组织（WHO）数据显示，宫颈癌每年全球新发病案例超过 56 万例，约 31.1 万死亡病例；2000-2015 年中国癌症数据显示，中国宫颈癌发病人数从 2000 年的 9.6/每 10 万人左右上升为 2015 年的 18.4/每 10 万人左右。与发达与发达国家日渐降低的宫颈癌发病率相比，我国宫颈癌发病率日趋攀升。国家日渐降低的宫颈癌发病率相比，我国宫颈癌发病率日趋攀升。图表图表2.20182018 年全球新发女性癌症发病率年全球新发女性癌症发病率 TOP 5TOP 5 图表图表3.20182018 年全球新发女性癌症死亡率年全球新发女性癌症死亡率 TOP 5TOP 5 癌症类型癌症类型 发病率发病率 发病例数发病例数 乳癌乳癌 24.2%208.8 万 结直肠癌结直肠癌 9.5%82.3 万 肺癌肺癌 8.4%72.5 万 宫颈癌宫颈癌 6.6%56.9 万 甲状腺癌甲状腺癌 5.1%43.6 万 癌症类型癌症类型 发病率发病率 发病例数发病例数 乳癌乳癌 15%62.6 万 肺癌肺癌 13.8%57.6 万 结直肠癌结直肠癌 9.5%39.6 万 宫颈癌宫颈癌 7.5%31.1 万 胃癌胃癌 6.5%26.9 万 数据来源：全球癌症报告 数据来源：全球癌症报告 2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 5 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 1.2 宫颈癌早筛能有效预防和逆转宫颈癌宫颈癌早筛能有效预防和逆转宫颈癌 宫颈癌是目前人类所有癌症中，唯一可以通过早期预防和治疗消灭的癌症。宫颈癌是目前人类所有癌症中，唯一可以通过早期预防和治疗消灭的癌症。宫颈癌存在着一个较长的、可逆转的癌前病变期，从普通宫颈炎症发展到宫颈浸润癌，一般需要 10 年至 15 年甚至 20年的时间。如果能在这个癌前病变时期得到及时诊治，就能避免病变发展为威胁生命的浸润性癌。国家癌症中心国家癌症中心 20182018 年发表数据显示，年发表数据显示，20142014 年我国宫颈癌新增病例约年我国宫颈癌新增病例约 1010 万人，万人，80%80%的患者确诊时已的患者确诊时已是浸润癌，预后较差是浸润癌，预后较差。图表图表4.宫颈癌早期宫颈癌早期治疗治疗存活概率极高存活概率极高 分期分期 描述描述 存活率存活率 I I 期期 宫颈癌局限在子宫（侵犯宫体可以不予考虑）80-90%II II 期期 肿瘤超越子宫，但未达阴道下 1/3或未达骨盆璧 60-70%IIIIII 期期 肿瘤累及阴道下 1/3 和/或扩展到骨盆璧和/或引起肾盂积水或肾无功能和/或累及盆腔和/或主动脉旁淋巴结 40-50%IVIV 期期 肿瘤侵犯膀胱黏膜或直肠粘膜（活验证实）和/或超出真骨盆（泡状水肿不分为 IV 期）10%数据来源：New revised FIGO staging of cervical cancer（2018）、英国癌症研究院 2.宫颈癌早筛细胞宫颈癌早筛细胞学学检测检测技术成熟技术成熟，HPV 检测检测发展迅猛发展迅猛，AI 助力技术革新助力技术革新 宫颈癌早筛技术不断发展革新，宫颈癌早筛技术不断发展革新，目前主要目前主要可可分为分为二二大大类类宫颈癌宫颈癌早筛早筛技术：技术：细胞学检测和细胞学检测和 HPV 检检测测。从 1920 年至今，筛查技术经历了几次大的进化演变，按时间顺序依次是肉眼检查、Pap 检测(巴氏涂片)、醋酸和复方碘液染色肉眼观察法(VIA/VILI)、薄层液基细胞学检测技术(TCT)、HPV检测。目前宫颈癌的筛查分为了三个阶段，在早筛阶段主要的检测手段有 Pap 巴氏涂片检查和 TCT薄层液基细胞学检查所属的细胞学检测，和 HPV DNA 检测。2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 6 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 图表图表5.宫颈癌筛查三阶段宫颈癌筛查三阶段 资料来源：公开资料整理 （1）Pap 法由希腊医生 Papanicolaou 发明，于 20 世纪 40 年代开始用于宫颈癌筛查，是国内曾广泛应用的宫颈癌筛查方法，在近半个世纪的宫颈癌筛查中发挥了重要作用。Pap 法操作简易、成本低、可在任何实验操作，但因其受到取材方法、制作过程、染色技巧等因素的制约，误诊率较高。（2）TCT 检查是目前国际上先进的宫颈病变分级细胞学检查技术，与传统的巴氏染色检查相比，标本的满意度及宫颈异常细胞检出率可达 95%以上。TCT 检测法能有效收集细胞，并去除其他分泌物，且具有无创性、方便等特点，对比传统 Pap 法，诊断符合率与早期病变检出率大幅提高。（3）20 世纪后期，德国 zur Hausen 教授发现了 HPV 感染是子宫颈癌发病的主要因素，这一划时代的重大发现推动了 HPV 疫苗的研发及应用；同时，由于 HPV 检测具有高敏感度的特点，在子宫颈癌筛查中的应用也引起了关注。图表图表6.宫颈癌宫颈癌早筛早筛技术不断发展技术不断发展 资料来源：中国宫颈癌防治现状与未来 宫颈癌筛查早筛阶段细胞学检测TCT液基细胞压片Pap巴氏涂片HPV检测阴道镜组织活检等进一步检测2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 7 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 2.1 宫颈癌早筛细胞学检测发展成熟宫颈癌早筛细胞学检测发展成熟、优势多、优势多 近代人类防治子宫颈癌已有近百年的历史。20 世纪 20 年代欧洲和美国同时发现由子宫颈脱落细胞可以发现子宫颈癌；直到 20 世纪 40 年代，美国 Papanicolaou 于 1943 年发表论文，提出了巴氏涂片和染色方法，自此开启了以细胞学检查作为子宫颈癌筛查的基本方法。随后的长达 50 年间，在发达国家应用细胞学技术开展了大规模的人群筛查，子宫颈癌的发病率和死亡率显著下降。细胞学检查方法是多年逐渐发展、成熟起来的一种检测诊断技术，其主要用于肿瘤的诊断和鉴别诊断，为临床医学事业的发展做出了重大贡献。宫颈癌细胞学检查是最常见的细胞学检查方法之一，包括了传统的巴氏涂片（Pap test）和液基薄层细胞技术（TCT）两种方式，其用于筛查的目的是发现可能癌变的非典型细胞，在临床实际情况下也可看到感染、炎症等非癌性病变或者已经癌变的细胞。巴氏涂片法使用采集器刮取子宫颈脱落细胞，涂片和染色后对其进行观察，制片质量和诊断准确率较低；TCT 相比于巴氏涂片法的主要区别是在对宫颈癌脱落细胞进行涂片前，加入试剂以剔除干扰物质，从而提高了制片的质量和诊断的准确率。宫颈癌细胞学检查的目的是发现可能癌变的非典型细胞，在临床实际情况下也可看到感染、炎症等非癌性病变或者已经癌变的细胞。图表图表7.宫颈癌细胞学检测宫颈癌细胞学检测 T TCTCT 切片切片流程流程 资料来源：公开资料整理 宫颈癌细胞学筛查发展较为成熟，其筛出率较高价格宫颈癌细胞学筛查发展较为成熟，其筛出率较高价格也也较为低廉。较为低廉。美国癌症协会发布年度报告表示，其推荐 21-30 岁女性每三年做一次细胞学检测，30-65 岁女性每五年做一次细胞学与 HPV 联合检查或者每三年单独做一次细胞学检查。可见可见，目前目前的宫颈癌筛查以细胞学检查为主，的宫颈癌筛查以细胞学检查为主，HPV 检测检测为辅为辅。2.2 宫颈癌早筛宫颈癌早筛 HPV 检测发展迅速检测发展迅速，潜力巨大，潜力巨大 HPV 感染是宫颈癌发病的必要因素。感染是宫颈癌发病的必要因素。宫颈癌及宫颈上皮内 HPV 感染与宫颈癌的关系最初在 19世纪 7O 年代提出，此后许多流行病学和分子学研究均毫无疑问地证实了 HPV 与宫颈癌的病因学联系，其作为宫颈癌筛查的新技术在临床的认可度越来越高。2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 8 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 图表图表8.HPVHPV 检测分类检测分类 资料来源：公开资料整理 宫颈癌宫颈癌 HPV 检测法受到多国重视，并逐步推广应用。检测法受到多国重视，并逐步推广应用。2008 年美国 FDA 批准了酶切信号放大法检测 HPV（Cervista HPVInvader），2012 年批准了基于 HPV E6、E7 mRNA 的 Aptima HPV 检测方法，但至今在临床应用不广。2013、2016 年美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜检查与子宫颈病理学（ASCCP）、美国临床病理学会（ASCP）等多家学会发布的专业指南建议，21 岁以下女性不应进行子宫颈癌筛查，2129 岁女性采用细胞学筛查，3065 岁女性应用细胞学检查和 HPV 检测的联合筛查（阴性者以 5 年作为筛查间隔时间），而且仍强调以联合筛查为主。近年来，欧洲及其他地区的多项研究探讨了以高危型 HPV 作为初筛方法并与液基细胞学筛查进行对照，均证实高危型 HPV 检测比细胞学筛查有更高的敏感度和高级别子宫颈病变的检出率。2014 年 4 月，基于 ATHENA 研究终点的结果，美国 FDA 批准了 cobasHPV 可单独应用于25 岁的女性宫颈癌初筛。2015 年，ASCCP 和 SGO 联合发布了过渡指南，可以使用 FDA 批准的 HPV 检测方法作为宫颈癌初始筛查手段。图表图表9.A ASCCPSCCP 和和 S SGOGO 推荐推荐 H HPVPV 初筛方法流程初筛方法流程 初筛人群 25 岁以上女性 资料来源：高危型人乳头状瘤病毒检测用于宫颈癌初筛：过渡期临床指南、宫颈癌筛查和预防第 157 号实践指南、公开资料整理 HPV 检测涉及的具体方法也有多种类型，常见的有杂交捕获法、膜杂交法、荧光检测涉及的具体方法也有多种类型，常见的有杂交捕获法、膜杂交法、荧光 PCR 法、法、mRNA检测法等检测法等。其中，有四种方法已获 FDA 批准，分别为第二代杂交捕获法(HC2，凯杰)、荧光 PCR 法(Cobas，罗氏)、酶切信号放大法(Cervista，豪洛捷)、mRNA 检测法(Aptima，豪洛捷)。HPV检测定性检测定型检测实时荧光定量PCR、基因芯片、杂交法、基因测序、流式荧光等定量检测HC2-HPV-DNAHPV检测阳性：HPV16/18型分型检测阳性：立即转阴道镜检测阴性：进行细胞学检测若也为阴性，则1年后再次联合筛查阴性：再次筛查间隔为3年2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 9 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 图表图表10.H HPVPV 检测方法众多、发展迅速检测方法众多、发展迅速 检测方法检测方法 概述概述 可检测基因型可检测基因型 优缺点优缺点 第二代杂交捕第二代杂交捕获法（获法（HC2）利用一种基于液相的HPV DNA-RNA 探针杂交及同位素信号放大系统的方法，多用于初筛 13 种高危型、5 种低危型 具有较高的灵敏度和特异度，实验室条件要求不高，基层医院可推广；缺点是不能区分具体哪型感染，也不能判读多重感染，且探针之间存在一定污染。荧 光荧 光 PCR 法法（cobas）采用针对某个HPV基因型的特异引物及探针扩增病毒 DNA 序列 14 种高危型 灵敏度和特异度高，可进行病毒载量测定，也可分型，但单通道检测每个反应只能检测一个型别。导流杂交法导流杂交法 用标记了生物素的通用引物扩增后的产物用导流方式预先固定有相应探针的纤维薄膜，发生快速杂交，酶标显色后肉眼判断型别 13 种高危型、5 种低危型和 3 种中国人群常见类型 可检测具体型别，还可判断双重和多重感染，灵敏度和特异度较高，时间短、通量大，不需要昂贵仪器，可在基层医院推广；缺点是不能进行病毒载量测定。流式荧光杂交流式荧光杂交法法 又称为液相芯片技术，整个反应过程都在混悬于液相中的微球表目进行 13 种 HPV 基因型 通量大、无需洗涤，速度较固相杂交快，灵敏度和特异性较好，临床有一定应用；存在一定交叉感染，可能出现假阳性，且需要较贵设备，不太适合在基层医院推广。基因芯片法基因芯片法 将大量探针分子固定于支持物上后与标记的样品分子进行杂交，通过检测每个探针分子的杂交信号强度进而获取样品分子的数量和序列信息 可区分多种基因型 具有微型化、自动化、高度并行性和多样化的优点，可同时区分同一标本中的多种基因型，并判断多重感染。基因测序法基因测序法 一种新型基因检测技术，能够从各类样本中分析测定基因全序列 理论上可区分所有型别 灵敏度高、特异性好；需要配备较贵的基因测序仪，对多重感染需分次检测，操作耗时。酶切信号放大酶切信号放大法（法（Cervista）基于 Cleavase 酶促反应的原理，识别目标 DNA及产生可检测的荧光信号 14 种型别 特异性高，无需通过 PCR 扩增。mRNA 检测法检测法（Aptima）基于 HPV DNA 的转录产物mRNA进行的检测 14 种高危型 宫颈疾病中 mRNA 比 DNA 更具特异性，其表达率更能准确反映患癌风险。资料来源：HPV 基因检测技术新进展、公开资料整理 2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 10 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 2.3 人工智能人工智能 AI 助力助力宫颈癌早筛技术革新宫颈癌早筛技术革新 2.3.1 传统宫颈癌早筛技术质量差传统宫颈癌早筛技术质量差、效率低效率低（1 1）宫颈癌早筛病理资源匮乏，癌细胞诊断误诊率高）宫颈癌早筛病理资源匮乏，癌细胞诊断误诊率高 我国病理医生极度短缺。我国病理医生极度短缺。根据北京协和医院 2015 年国家病理科医疗质量报告 统计数据，2014年我国病理执业医师及助理执业医师约 1 万人，远低于美国、欧洲等发达国家水平。我国每万人中病理医生数量指标约 0.08，远低于美国、欧洲的 0.90、0.61，我国病理医生相比发达国家极为短缺。图表图表11.我国病理医生数量与发达国家仍有较大差距我国病理医生数量与发达国家仍有较大差距 数据来源：2015 年国家病理科医疗质量报告、广证恒生 我国目前病理医生规模远未达到临床需求水平。我国目前病理医生规模远未达到临床需求水平。根据卫生部 2009 年发布的 病理科建设与管理指南（试行）中规定的标准，病理医师按每 100 张病床 1 2 人配备。结合中国卫生健康统计年鉴（2018）统计数据，目前我国医疗机构床位数总计 7940252 张，病理科执业医师及助理执业医师约 9660 人，以百张病床配备一名病理医生的标准计算，需病理医生约 8 万名，病理医生缺口在 7 万名左右，现有的病理医生规模远不能满足国内医院的临床需求。0.90 0.61 0.08 00.20.40.60.81012345美国欧洲中国2014年我国病理医生数量与主要发达国家对比病理执业医师数（万人）每万人中病理医生数2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 11 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 图表图表12.宫颈癌筛查所需的病理医生供不应求宫颈癌筛查所需的病理医生供不应求 数据来源：中国卫生健康统计年鉴（2018）、广证恒生 宫颈癌癌细胞诊断难度大、误诊率高。宫颈癌癌细胞诊断难度大、误诊率高。传统镜检采用主观诊断方法，人为诊断误差大，且因医院大小及医生经验不同所致导致细胞诊断结果不同。以传统的宫颈癌 TCT 细胞学检测为例，其流程涉及多个专业人工操作流程，如采样、漂洗、过滤等，需要专业的医生来操作与把控，一旦中间某一环节发生疏忽或差错，检测样本极易受到破坏，导致检测结果失真。（2 2）传统宫颈癌早筛自动化程度低、诊断时间长且缺乏质控）传统宫颈癌早筛自动化程度低、诊断时间长且缺乏质控 相比于检验、影像科室，宫颈癌早筛所涉及的病理科的自动化水平较低。相比于检验、影像科室，宫颈癌早筛所涉及的病理科的自动化水平较低。根据 HIA 发布的中国首部公立医院成本报告（2015），我国公立医院各科室成本构成中，病理科人员成本占总成本比达到 46%，显著高于其他临床科室，检验、影像科室这一指标分别为 35%、27%。病理、检验、影像三个科室的设备配置方面，病理科设备配置数量、种类均明显少于检验、影像科室。图表图表13.临床科室中病理科人员成本占比最高临床科室中病理科人员成本占比最高 图表图表14.病理科自动化设备较少病理科自动化设备较少 二级综合医院设备配置标准（括号中为数量要求）病理科 快速冰冻切片机（1）、病理石蜡切片机（1）、自动组织包埋机（1）、自动组织脱水机（1）、电子显微镜（3）检验科 血凝仪（1）、尿液分析仪（2）、电解质分析仪（1）、生物安全柜（1）、基因扩增仪（1）、血流变仪（1）、糖化血红蛋白仪（1）、特种蛋白分析仪（1）、血培养仪（1）、尿中有形成分分析系统（1）、细菌/药名鉴定仪（1）、电泳分析仪（1）、流式细胞仪（1）、血球分析仪（1）、全自动生化分析仪（1）、全自动酶免分析仪（1）、全自动化学发光仪（1）020000400006000080000100000病理医生数量病理医生需求量病理医生数量及需求量46352721293323322161534043350414957224112222219360%20%40%60%80%100%各临床科室成本构成人员成本卫生材料成本药品成本其他成本2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 12 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 医学影像/放射科 彩色 B 超（5）、心脏彩超（1）、DR（2）、X 光数字肠胃仪（1）、X 光乳腺机（1）、X 光床边机（2）、X 光 C 臂机（2）、洗片机（3）、干式相机（3）、CT（1）、MRI(1)、DSA(1)数据来源：HIA中国首部公立医院成本报告（2015）、广证恒生 数据来源：公开资料整理、广证恒生 宫颈癌病理诊断所需的时间较长。宫颈癌病理诊断所需的时间较长。由于病理检验的自动化水平较低，开展病理检验所需的时间较长。各级中小医院宫颈癌所需的设备仪器也十分匮乏，导致筛查所需时间过长。宫颈癌的病理检验所需时间至少在 3 日以上，所需的诊断时间达 7-10 个日。相比之下，检验、影像科室的检验项目大部分在日内即可完成。宫颈癌早筛缺乏质量控制体系。宫颈癌早筛缺乏质量控制体系。目前传统的宫颈癌早筛仍采用主观诊断方法，检测数据不可追朔，无法对结果进行统计分析，难以进行规模化病例追踪及档案保存。2.3.2 病理病理 AI 有效加快宫颈癌诊断流程、提高诊断精度有效加快宫颈癌诊断流程、提高诊断精度 病理病理 AIAI 通过人工智能技术模拟病理医生读片过程，辅助医生诊断，大幅提升病理医生效率。通过人工智能技术模拟病理医生读片过程，辅助医生诊断，大幅提升病理医生效率。病理 AI 主要工作原理如下（1）首先通过分析仪扫描染色后的细胞制片，并对图像中的特定病种癌症细胞形态学特征进行标注，汇总形成特定病种癌症细胞形态学特征数据库；（2）在此基础上进行深度学习训练，形成敏感性、特异性较优的病理 AI 识别算法；（3）当系统上传新的细胞制片影像时，病理 AI 识别算法快速判断相关制片是否具备特定病种癌症的形态学特征，并将相关结果反馈给病理医生进行复核。因此对于病理 AI 识别系统而言，依托独有数据库形成的人工智能深度学习算法依托独有数据库形成的人工智能深度学习算法是核心所在，特定病种癌症细胞形态学特征数据库样本量越大，所标注的特征越具是核心所在，特定病种癌症细胞形态学特征数据库样本量越大，所标注的特征越具有医学指征性，有医学指征性，算法的敏感性及特异性指标越优秀算法的敏感性及特异性指标越优秀（注：敏感性是在诊断疾病的时候假阴性的概率，特异性就是指在诊断疾病假阳性的概率）。图表图表15.依托企业独有特征数据库形成的深度学习算法是依托企业独有特征数据库形成的深度学习算法是 AIAI 病理识别系统的核心病理识别系统的核心 资料来源：Camylon16 在高通量（筛查样本量较大）情况下，在高通量（筛查样本量较大）情况下，AIAI 对病理医生效率提升十分明显对病理医生效率提升十分明显。传统宫颈癌细胞病理学诊断一般分为染色制片病理医生诊断初具诊断报告三个步骤，宫颈癌细胞病理 AI 诊断则分为染色制片AI 判读病理医生复核初具诊断报告四个步骤，经过 AI 判读排序后（一般按照恶2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 713 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 性度从高到低进行排序），病理医生读片时间由原来的 3-5 分钟缩减为 30 秒。单样本情况下 AI 辅助诊断对时间节约并不明显，样本量较大情况下，效率则快速提升。以以 1 1 万样本量为例，万样本量为例，AIAI 辅助诊断辅助诊断相比传统细胞病理学诊断效率提升相比传统细胞病理学诊断效率提升 3.663.66 倍，倍，敏感性分析进一步显示，在病理医生数量越少，扫描仪越多的情况下，AI 辅助诊断相比传统方式效率提升越明显，由此可见病理 AI 技术是缓解偏远地区病理医生不足问题的有效解决手段。图表图表16.1 1 万样本量情况下，万样本量情况下，AIAI 辅助诊断相比传统细胞病理学诊断效率显著提升辅助诊断相比传统细胞病理学诊断效率显著提升 染色制片染色制片 扫描（扫描（100100台）台）AIAI 判读判读 病理医生判断病理医生判断(10(10 个个医生）医生）合计合计时间时间 效率提效率提升升 传统方传统方法法 30min*10000 3min*1000 3000min 病理病理AIAI 30min*10000 2min*100 0.012min*10000 0.5min*1000 820min 3.66 倍 资料来源：公开资料整理 注：一般区域性的病理 AI 诊断实验室配置为 100 台设备及 10 个病理医生 图表图表17.1 1 万样本量下敏感性分析（传统方式用时万样本量下敏感性分析（传统方式用时/AI/AI 病理诊断用时，单位：分钟病理诊断用时，单位：分钟 minmin）病理医生病理医生 扫描仪扫描仪1010 2020 3030 4040 5050 100100 3000/820 1500/570 1000/486.67 750/445 600/420 200200 3000/720 1500/470 1000/386.67 750/345 600/320 300300 3000/687.67 1500/436.67 1000/353.33 750/311.67 600/286.67 400400 3000/670 1500/420 1000/336.67 750/295 600/270 资料来源：公开资料整理 注：横轴对应病理医生数量，纵轴对应扫描仪数量，表格显示数据为传统方式用时横轴对应病理医生数量，纵轴对应扫描仪数量，表格显示数据为传统方式用时/AI/AI 病理诊断用时，单位均病理诊断用时，单位均为分钟为分钟，当扫描仪数量为 400 台，病理医生 10 人时传统方式用时/AI 病理诊断用时最高，即效率提升最为明显。细胞细胞 DNADNA 倍体分析针对宫颈细胞的检测，倍体分析针对宫颈细胞的检测，主要通过对细胞核内主要通过对细胞核内 D DNANA 含量或倍体的测定来判含量或倍体的测定来判断细胞的状态和病理改变断细胞的状态和病理改变。宫颈细胞的恶变由胞核染色质首先改变，高危型 HPV 的 DNA 整合到宫颈细胞核 DNA 上，病毒蛋白 E6/E7 分别通过与抑癌蛋白 P53、RB 相作用，干扰中心体合成，纺锤丝缺陷，出现异倍体细胞核，最终才发展到晚期癌变细胞。这是细胞 DNA 定量分析技术可用于宫颈癌筛查的理论依据，也是全自动 DNA 图像分析系统在诊断 CIN 病变有可能较常规细胞学敏感的理论基础。其步骤流程为：（1）检测细胞核内的相对 DNA 含量。（2）Feulgen 染色使 DNA 特异性着色，其染色的深浅与 DNA 的含量成正比。（3）通过测量光密度（灰阶）计算被测细胞核的积分光密度值（IOD）。（4）用 DNA 指数来表示 DNA 含量。（5）分析每个细胞的 DNA 含量，并用 DNA直方图，散点图显示标本恶性度。2 2 8 1 1 4 6 3/4 3 3 4 8/2 0 1 9 1 0 1 4 1 0:0 7 14 证券研究报告证券研究报告 医药行业医药行业专题报告专题报告 图表图表18.宫颈