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第第49章章 抗抗恶性性肿瘤瘤药物物（Anti-Cancer Drugs）药理教研室理教研室 马松涛松涛1 1.肿瘤的瘤的发生及影响因素：生及影响因素：n n癌癌是是恶性性肿瘤瘤:是是细胞胞增增殖殖和和分分化化的的控控制制失失调的疾病的疾病n n癌癌症症的的发生生与与很很多多因因素素有有关关：如如性性别、年年龄、种种族族、遗传因因素素以以及及环境境致致癌癌因因素素，甚甚至至生生活活习惯都都可可能能成成为致致癌癌因因素素（口口腔腔癌癌在在东南南亚发病率高与嚼病率高与嚼槟榔子的榔子的习惯有关）。有关）。2 2.癌症癌症对人人类健康的危害及健康的危害及对策：策：n n据据世世界界卫生生统计，世世界界每每年年原原发性性癌癌症症患患者者达达590万万人人之之多多，而而每每年年死死于于癌癌症症者者约有有430万万人人。癌癌在在人人类三三大大死死因因中中居居第第二二位位（心心脏病病、癌、突癌、突发事故）。事故）。n n控制癌症仍是医学界的一大控制癌症仍是医学界的一大难题3 3.癌症化癌症化疗的的进展展（Advances in Cancer Chemotherapy）癌症的治癌症的治疗：n n 手手术治治疗（Surgery）n n 放放疗（Radiotherapy）n n 化化疗（Chemotherapy）n n 免疫治免疫治疗（Immunotherapy）n n 基因治基因治疗（Gene therapy）4 4.第一第一节 抗抗恶性性肿瘤瘤药的的药理作用机制理作用机制一、抗一、抗肿瘤作用的瘤作用的细胞生物学机制胞生物学机制n n细细胞周期是指胞周期是指胞周期是指胞周期是指亲亲代代代代细细胞有胞有胞有胞有丝丝分裂分裂分裂分裂结结束到下一束到下一束到下一束到下一代有代有代有代有丝丝分裂分裂分裂分裂结结束之束之束之束之间间的的的的间间隔。隔。隔。隔。n n根据各种抗根据各种抗根据各种抗根据各种抗恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤药药物物物物对对各期各期各期各期肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞的胞的胞的胞的杀灭杀灭作用不同，将抗作用不同，将抗作用不同，将抗作用不同，将抗恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤药药物分物分物分物分为为两大两大两大两大类类：周期特异性周期特异性周期特异性周期特异性药药物物物物周期非特异性周期非特异性周期非特异性周期非特异性药药物物物物5 5.DNAsynthesisSynthesisofcomponentsforMitosisMitosisSynthesisofcomponentsforDNAsynthesisCellsinthisphaseareCellsinthisphasearenotdividingbutcanre-notdividingbutcanre-enterthecellcycleenterthecellcycleThe cell cycleThe cell cycle6 6.二、抗二、抗肿瘤瘤药物作用的生化机制物作用的生化机制n n干干扰核酸生物合成核酸生物合成 n n干干扰蛋白蛋白质合成与功能合成与功能 n n嵌入嵌入DNA干干扰转录过程程 n n影响影响DNA结构与功能构与功能 n n影响激素平衡影响激素平衡7 7.抗癌抗癌药物分物分类n n影响核酸（影响核酸（DNA、RNA）合成的）合成的药物物n n直接破坏直接破坏DNA并阻止其复制的并阻止其复制的药物物n n干干扰转录过程阻止程阻止RNA合成的合成的药物物n n影响蛋白影响蛋白质合成的合成的药物物n n影响体内激素平衡的影响体内激素平衡的药物物8 8.细胞增殖周期的基本概念胞增殖周期的基本概念 生生长比率（比率（Growth Factor，GF）处于增殖期于增殖期的的肿瘤瘤细胞，占胞，占肿瘤全部瘤全部细胞群中的比率。胞群中的比率。增增长迅速的迅速的肿瘤（如急性白血病）瘤（如急性白血病）GF值较大，近于大，近于1，对药物最敏感，物最敏感，疗效也好；增效也好；增长慢慢的的肿瘤（如多数瘤（如多数实体瘤）体瘤）GF值较小小0.50.01，对药物敏感性低，化物敏感性低，化疗效果差。而同一效果差。而同一肿瘤瘤早期早期GF值较大，大，疗效也效也较好。好。9 9.周期特异性周期特异性药无增殖力无增殖力CS期期G1期期G2期期M期期周周期期非非特特异异性性药烷烷化化化化剂剂抗生素抗生素抗生素抗生素抗代抗代谢药长春碱春碱类G0期期C死死亡亡增殖增殖细胞群胞群非增殖非增殖细胞群胞群1010.n n抗癌抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况胞周期的影响有两种不同情况n n 周周期期非非特特异异性性药物物：主主要要杀灭增增殖殖细胞胞群群中中各各期期细胞胞，甚甚至至包包括括G0期期细胞胞。与与DNA发生生共共价价或或非非共共价价结合合，阻阻碍碍其其复复制制和和转录功功能的能的药物物n n特点特点：剂量依量依赖性性1111.周期特异性周期特异性药物：物：仅对增殖周期中的增殖周期中的某一期有某一期有较强的作用，的作用，G0期期细胞不敏感胞不敏感特点特点：给药时机依机依赖性性1212.第二第二节常用的抗常用的抗恶性性肿瘤瘤药一、抗代一、抗代谢药 1 1 1 1）二）二）二）二氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸还还原原原原酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂（竞争性抑制二氢叶酸还原酶）甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexatemethotrexate）儿童急性白血病、儿童急性白血病、绒癌、癌、恶性葡萄胎、卵巢性葡萄胎、卵巢 癌、消化道癌、癌、消化道癌、头颈部部肿瘤；同种骨髓移植、瘤；同种骨髓移植、器官移植、器官移植、类风湿关湿关节炎等炎等 （一）叶酸拮抗（一）叶酸拮抗（一）叶酸拮抗（一）叶酸拮抗药药1313.氟尿氟尿嘧啶（fluorouracilfluorouracil）在在在在细细胞内胞内胞内胞内转转化化化化为为 5-5-氟尿氟尿氟尿氟尿嘧啶嘧啶脱氧核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸 （5F-dUMP5F-dUMP），），），），抑制脱氧胸苷酸合成抑制脱氧胸苷酸合成抑制脱氧胸苷酸合成抑制脱氧胸苷酸合成酶酶的作用，阻止脱氧尿苷酸的作用，阻止脱氧尿苷酸的作用，阻止脱氧尿苷酸的作用，阻止脱氧尿苷酸 （dUMPdUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（）甲基化生成脱氧胸苷酸（）甲基化生成脱氧胸苷酸（）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP dTMP），从而影响），从而影响），从而影响），从而影响DNADNA合成，造成合成，造成合成，造成合成，造成细细胞死亡；胞死亡；胞死亡；胞死亡；5-FU5-FU在体内在体内在体内在体内转转化化化化为为5-5-氟尿氟尿氟尿氟尿嘧啶嘧啶核苷后，也能核苷后，也能核苷后，也能核苷后，也能掺掺入入入入RNARNA中，中，中，中，干干干干扰扰蛋白蛋白蛋白蛋白质质合成，合成，合成，合成，对对其它各期其它各期其它各期其它各期细细胞也有抑制用。胞也有抑制用。胞也有抑制用。胞也有抑制用。（二）（二）（二）（二）嘧啶嘧啶拮抗拮抗拮抗拮抗药药1414.阿糖胞苷阿糖胞苷 Cytarabine在在在在细细胞内脱氧胞苷激胞内脱氧胞苷激胞内脱氧胞苷激胞内脱氧胞苷激酶酶作用下作用下作用下作用下转转化化化化为为三磷酸胞苷三磷酸胞苷三磷酸胞苷三磷酸胞苷（ara-CTPara-CTP）。）。）。）。Ara-CTPAra-CTP可以抑制可以抑制可以抑制可以抑制DNADNA多聚多聚多聚多聚酶酶（DNA polymeraseDNA polymerase），也可直接以），也可直接以），也可直接以），也可直接以伪伪代代代代谢谢物形物形物形物形式式式式掺掺入入入入DNADNA分子，分子，分子，分子，终终止核苷酸止核苷酸止核苷酸止核苷酸链链的延的延的延的延长长。抑制胞。抑制胞。抑制胞。抑制胞嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸还还原成脱氧胞原成脱氧胞原成脱氧胞原成脱氧胞嘧啶嘧啶核苷酸。核苷酸。核苷酸。核苷酸。1515.（三）（三）嘌呤核苷酸合成抑制呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（呤（mercaptopurine)mercaptopurine)儿童急淋（儿童急淋（维持治持治疗）羟基基脲（hydroxycarbamidehydroxycarbamide）慢粒；慢粒；(四四)核糖核苷酸核糖核苷酸还原原酶抑制抑制药1616.二、干二、干扰蛋白蛋白质合成与功能的合成与功能的药物物（一）微管蛋白抑制（一）微管蛋白抑制药长春碱和春碱和长春新碱春新碱与微管蛋白与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，体，使使细胞停止于有胞停止于有丝分裂中期，无法分裂中期，无法进行复制，行复制，而而发挥其其细胞毒性作用。胞毒性作用。急性白血病、急性白血病、恶性淋巴瘤、性淋巴瘤、绒癌；癌；1717.长 春春 花花 1818.紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)(paclitaxel)转移性卵巢癌、乳腺癌移性卵巢癌、乳腺癌被剥皮的被剥皮的红豆杉在豆杉在流泪流泪 1919.(二二)干干扰核糖体功能的核糖体功能的药物物三尖杉三尖杉酯碱和高三尖杉碱和高三尖杉酯碱碱 抑制蛋白抑制蛋白抑制蛋白抑制蛋白质质合成起始合成起始合成起始合成起始阶阶段，使核蛋白体分解，段，使核蛋白体分解，段，使核蛋白体分解，段，使核蛋白体分解，释释出新生出新生出新生出新生肽链肽链，抑制有，抑制有，抑制有，抑制有丝丝分裂；分裂；分裂；分裂；急粒、急急粒、急急粒、急急粒、急单单（急非淋）（急非淋）（急非淋）（急非淋）2020.(三三)影响氨基酸供影响氨基酸供应的的药物物左旋左旋左旋左旋门门冬冬冬冬酰酰胺胺胺胺酶酶急性淋巴急性淋巴急性淋巴急性淋巴细细胞性白血病和胞性白血病和胞性白血病和胞性白血病和T T细细胞性淋巴瘤胞性淋巴瘤胞性淋巴瘤胞性淋巴瘤三、嵌入三、嵌入DNADNA干干扰转录过程的程的药物物放放放放线线菌素菌素菌素菌素D D 蒽蒽蒽蒽环类环类药药嵌入嵌入嵌入嵌入DNADNA分子分子分子分子与与与与细细胞膜胞膜胞膜胞膜结结合合合合脂脂脂脂质过质过氧化作用氧化作用氧化作用氧化作用产产生氧自由基生氧自由基生氧自由基生氧自由基2121.四四.影响影响DNADNA结构与功能的构与功能的药物物 （一（一（一（一)烷烷化化化化剂剂(化学性化学性化学性化学性质质高度活高度活高度活高度活泼泼，具有一或两个，具有一或两个，具有一或两个，具有一或两个烷烷基基基基作用机制：与作用机制：与DNADNA或蛋白或蛋白质分子中分子中亲核基核基团（氨（氨 基、基、羧基、基、羟基、磷酸基）起基、磷酸基）起烷化化 反反应交叉交叉联结或脱或脱嘌呤呤DNADNA链断断 裂或复制裂或复制时碱基配碱基配对错码DNADNA结构构 和功能和功能损害害/细胞死亡胞死亡2222.氮芥氮芥类 抗抗肿瘤瘤药氮芥氮芥 (chlormethine,HN(chlormethine,HN2 2)恶性淋巴瘤；高效、速效性淋巴瘤；高效、速效 环磷磷酰胺和异胺和异环磷磷酰胺胺 广广谱；恶性淋巴瘤、性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多卵巢癌、多发骨髓瘤、神骨髓瘤、神经母母细胞瘤胞瘤2323.（二）（二）铂类化合物化合物顺铂 Cisplatin在血在血浆高高氯离子离子环境中保持无活性状境中保持无活性状态，进入入细胞内将胞内将氯解离后，二价解离后，二价铂与与DNA分子上的碱基分子上的碱基结合，可形成合，可形成DNA分子分子链内或内或链间的交叉的交叉联结，也可使蛋白，也可使蛋白质与与DNA分子分子联结，破坏，破坏DNA的的结构和功能。构和功能。抗瘤谱较广，对多种实体瘤有较高疗效2424.（三）破坏（三）破坏DNA的抗生素的抗生素 博来霉素博来霉素 (bleomycin)(bleomycin)：形成形成DNA-BLM-FeDNA-BLM-Fe2+复合物复合物DNADNA链断裂断裂复制受阻复制受阻 与其他与其他药物物联合用于霍奇金病，非霍奇金合用于霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和睾丸癌。淋巴瘤和睾丸癌。丝裂霉素裂霉素C C2525.（四）拓朴异构（四）拓朴异构酶（I I或或IIII）抑制）抑制药 喜喜树碱碱 (camptothecine)(camptothecine)羟喜喜树碱碱 I I；S S期，期，G G2 2 M M 胃胃肠癌、癌、绒癌、急慢粒、癌、急慢粒、肝癌、肝癌、头颈部癌部癌 2626.喜喜树（珙桐科（珙桐科乔木）木）2727.五五.调节体内激素平衡的体内激素平衡的药物物补充或拮抗充或拮抗调节平衡平衡 糖皮糖皮质激素：急淋、激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体性雌激素受体调节药：如他莫昔芬如他莫昔芬(tamoxifen)(tamoxifen)，乳腺癌，乳腺癌 2828.第三第三节抗抗恶性性肿瘤瘤药应用中的常用中的常见问题n n耐耐药性性n n抗抗恶性性肿瘤瘤药的的联合合应用用n n抗抗恶性性肿瘤瘤药的毒性反的毒性反应 2929.耐耐药性（性（resistanceresistance）n n耐耐耐耐药药性（性（性（性（Resistance Resistance）又称抗）又称抗）又称抗）又称抗药药性，系指微生性，系指微生性，系指微生性，系指微生物、寄生虫以及物、寄生虫以及物、寄生虫以及物、寄生虫以及肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞胞胞胞对对于化于化于化于化疗药疗药物作用的耐物作用的耐物作用的耐物作用的耐受性，耐受性，耐受性，耐受性，耐药药性一旦性一旦性一旦性一旦产产生，生，生，生，药药物的化物的化物的化物的化疗疗作用就明作用就明作用就明作用就明显显下降。固有性耐下降。固有性耐下降。固有性耐下降。固有性耐药药：某些：某些：某些：某些肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞可能天然胞可能天然胞可能天然胞可能天然对药对药物耐物耐物耐物耐药药。n n获获得性耐得性耐得性耐得性耐药药：肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞胞胞胞经过经过化化化化疗药疗药物的物的物的物的细细胞毒性胞毒性胞毒性胞毒性作用，尤其是作用，尤其是作用，尤其是作用，尤其是长长期小期小期小期小剂剂量量量量给药给药后后后后获获得的耐得的耐得的耐得的耐药药性。性。性。性。n n多多多多药药耐耐耐耐药药性（性（性（性（multidrug resistance,MDRmultidrug resistance,MDR）：）：）：）：恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞在接触一种抗癌胞在接触一种抗癌胞在接触一种抗癌胞在接触一种抗癌药药后，后，后，后，产产生了生了生了生了对对多多多多种种种种结结构不同、作用机制各异的其他抗癌构不同、作用机制各异的其他抗癌构不同、作用机制各异的其他抗癌构不同、作用机制各异的其他抗癌药药的耐的耐的耐的耐药药性。性。性。性。3030.联合化合化疗的原的原则 为提提高高疗效效，降降低低毒毒性性及及延延缓耐耐药性性产生生，临床床要要根根据据药物物特特性性和和肿瘤瘤类型型，设计联合合化化疗方方案案，（不不是是所所有有联合合用用药都比都比单药好）。一般用好）。一般用药原原则如下：如下：3131.联合化合化疗的原的原则n n从从从从细细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖动动力学考力学考力学考力学考虑虑：n n1.1.招募作用：序招募作用：序招募作用：序招募作用：序贯应贯应用用用用 倍增迅速的倍增迅速的倍增迅速的倍增迅速的肿肿瘤（急性白血病），可先用瘤（急性白血病），可先用瘤（急性白血病），可先用瘤（急性白血病），可先用周期特异性周期特异性周期特异性周期特异性药药物（抗代物（抗代物（抗代物（抗代谢药谢药）杀灭杀灭S S S S期或期或期或期或M M M M期期期期细细胞，胞，胞，胞，继继之再用周期非特异性之再用周期非特异性之再用周期非特异性之再用周期非特异性药药（烷烷化化化化剂剂）杀灭杀灭残余瘤残余瘤残余瘤残余瘤细细胞。胞。胞。胞。增殖增殖增殖增殖缓缓慢的慢的慢的慢的实实体瘤体瘤体瘤体瘤 3232.联合化合化疗的原的原则n n从从从从药药物作用机制考物作用机制考物作用机制考物作用机制考虑虑：打打打打击击瘤瘤瘤瘤细细胞胞胞胞代代代代谢谢上上上上相相相相继继步步步步骤骤的的的的药药物物物物联联合合合合应应用用用用：如如如如硫硫硫硫鸟鸟嘌嘌呤呤呤呤可可可可阻阻阻阻断断断断嘌嘌呤呤呤呤核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸互互互互变变，又又又又能能能能掺掺入入入入DNADNADNADNA中中中中，而而而而阿阿阿阿糖糖糖糖胞胞胞胞苷苷苷苷则则阻阻阻阻断断断断DNADNADNADNA多多多多聚聚聚聚酶酶。两两两两药药作作作作用用用用于于于于相相相相继继步步步步骤骤。临临床床床床证证明明明明合合合合用用用用治治治治疗疗急急急急粒粒粒粒白白白白血血血血病病病病效果良好。效果良好。效果良好。效果良好。n n从从从从药药物的毒性考物的毒性考物的毒性考物的毒性考虑虑：用用用用骨骨骨骨髓髓髓髓抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用较较小小小小的的的的药药物物物物（博博博博来来来来霉霉霉霉素素素素、长长春春春春新碱）与一般骨髓抑制的抗癌新碱）与一般骨髓抑制的抗癌新碱）与一般骨髓抑制的抗癌新碱）与一般骨髓抑制的抗癌药药合用合用合用合用为为好。好。好。好。3333.联合化合化疗的原的原则n n药药物代物代物代物代谢动谢动力学：力学：力学：力学：环环磷磷磷磷酰酰胺胺胺胺腹腹腹腹腔腔腔腔注注注注射射射射5 5 5 5分分分分钟钟，在在在在血血血血中中中中出出出出现现细细胞胞胞胞毒毒毒毒性性性性产产物物物物，15151515分分分分钟钟达达达达到到到到高高高高峰峰峰峰，有有有有效效效效物物物物2 2 2 2小小小小时时产产生生生生完完完完毕毕，4 4 4 46 6 6 6小小小小时时消失。所以适用于大量冲消失。所以适用于大量冲消失。所以适用于大量冲消失。所以适用于大量冲击击治治治治疗疗。n n病人的健康状况：病人的健康状况：病人的健康状况：病人的健康状况：特特特特别别注意身体注意身体注意身体注意身体对药对药物的耐受情况物的耐受情况物的耐受情况物的耐受情况n n医生与医院的医生与医院的医生与医院的医生与医院的习惯习惯：3434.抗抗恶性性肿瘤瘤药的毒性反的毒性反应n n近期毒性近期毒性近期毒性近期毒性共有的毒性反共有的毒性反共有的毒性反共有的毒性反应应：出：出：出：出现较现较早，大多早，大多早，大多早，大多发发生于生于生于生于增殖迅速的增殖迅速的增殖迅速的增殖迅速的组织组织，如骨髓、胃，如骨髓、胃，如骨髓、胃，如骨髓、胃肠肠道黏膜和道黏膜和道黏膜和道黏膜和毛囊等，因此出毛囊等，因此出毛囊等，因此出毛囊等，因此出现现了骨髓抑制、了骨髓抑制、了骨髓抑制、了骨髓抑制、恶恶心、呕心、呕心、呕心、呕吐、胃炎及脱吐、胃炎及脱吐、胃炎及脱吐、胃炎及脱发发等常等常等常等常见见不良反不良反不良反不良反应应；特有的毒性反特有的毒性反特有的毒性反特有的毒性反应应：发发生生生生较较晚，常晚，常晚，常晚，常发发生于生于生于生于长长期大量用期大量用期大量用期大量用药药后，可累及心、后，可累及心、后，可累及心、后，可累及心、肾肾、肝等重要、肝等重要、肝等重要、肝等重要器官。器官。器官。器官。n n远远期毒性期毒性期毒性期毒性主要主要主要主要见见于于于于长长期生存的患者，包括第二个原期生存的患者，包括第二个原期生存的患者，包括第二个原期生存的患者，包括第二个原发恶发恶性性性性肿肿瘤、不育和致畸。瘤、不育和致畸。瘤、不育和致畸。瘤、不育和致畸。3535.祝同学祝同学们考考试成功成功3636.