Safty-易倍申(美金-刚)--安全耐受、值得信赖.ppt

Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,易倍申（美金刚）安全耐受、值得信赖,药物使用的安全性越来越受到重视,如何应对挑战？,人口老龄化与慢性疾病：,长期用药，多药合用长期安全性、耐药性,正确认识预防为主的意义,患者更关注生命质量：,自我保护意识提高，药物安全性标准提高：,长期有效性,长期安全性,长期依从性,药物的生命周期-评价过程,药学,研究,药理学,研究,毒理学,研究,上市前临床试验,I-III,期临床试验,上市后研究,IV,期及,IV,期后研究,药品,撤市,生命周期,看到:,大部分药理作用不良反应个体药代动力学单纯适应症的疗效,药 品,评 价,上市后大样本,上市前说明书,安全性,疗效,看不到:,人群使用人群疗效生命质量合并症、并发症新的不良反应新适应症合并用药长期使用效果及不良反应,美金刚安全性资料,美金刚的药理药代,美金刚通常用法用量,（,一天一次）,安全性和耐受性临床数据,疗效：荟萃研究,PMS,预防临床恶化,合并症患者,长期用药,美金刚安全性资料,美金刚的药理药代,美金刚通常用法用量,（,一天一次）,安全性和耐受性临床数据,疗效：荟萃研究（,RCT）,PMS,预防临床恶化,合并症患者,长期用药,化学和制药学资料,化学名,(,INN),盐酸美金刚,商品名易倍申,化学名,(,IUPAC),1-,氨基,-3,5-,二,甲基,-,金刚烷盐酸,性状,白色至类白色,、,双面凸起,、,椭圆形薄膜衣片,，,两面各有一条刻痕,包装规格,10MG*28片/盒，,水泡眼包装,Memantine SmPC,;Jain 2000;H.Lundbeck A/S,Data on file;Parsons et al 1999,临床药代动力学,11,天,达到稳态浓度的时间,0.52,脑脊液与血浆浓度的比值,70150,ng,/ml(0.51.0,m,M,),20 mg/,天的稳态血浆浓度,2246,ng,/ml,C,max,(,单剂,20,mg),38 h,T,max,100%,生物利用度,易倍申的药代动力学数据,H.Lundbeck A/S,Data on file;,Memantine,Tablets,SmPC,;EMEA,易倍申,EPAR;,Kornhuber,&Quack 1995,60100 h,t,1/2,170 ml/min/1.73 m,2,总清除率,10 l/kg,分布容积,45%,血浆蛋白结合率,吸收和分布,在口服给药后完全吸收,生物利用度约为,100%，,且不受食物影响,线性药代动力学,(,剂量范围在,1040,mg/,天之间,),快速分布入脑,在肝脏和肾脏中的浓度较低,在给药,30,分钟内快速透过血脑屏障,CSF,和血浆的药物浓度比适当,Memantine SmPC,;,Wesemann,et al 1980;EMEA,Ebixa,EPAR;,Kornhuber,&Quack 1995,代谢和清除,在体内代谢甚少,80%,以,原形,存在,（,不经,P450,酶代谢）,在人类有两种主要的代谢产物,：,(,氧化,羟基化,葡萄醛,酸化,),N-3,5-,二甲基,-,gludantan,4-,羟基,-,易倍申和,6-,羟基,-,易倍申的异构体混合物,两种代谢产物都不具备,NMDA-,受体拮抗剂的活性,主要经肾脏清除,(7590%),总清除率,=170,ml/min/1.73 m,2,Memantine SmPC,;EMEA,易倍申EPAR,CSF,与血清的美金刚浓度比,在轻到中度痴呆患者口服美金刚之后,，,CSF,中的美金刚浓度与血清的美金刚浓度呈比例,Kornhuber,&Quack 1995,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,血清中的美金刚,(,M),CSF,中的美金刚,(,M),0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0,5,10,15,20,25,30,35,Memantine,dose(mg/day),Memantine,in CSF(,mM,),剂量和给药方式,推荐的维持剂量是,20,mg/,天：10,mg,，bid,美金刚可以和或不和食物一起服用,加药方法,：,第1周:,5,mg/,天(,早服半片,),第2周:,10,mg/,天(,半片,，bid),第3周:,15,mg/,天,(,早一片,，,下午半片,),第4,周及以后,:,20 mg/,天(,一片,，bid,),Memantine SmPC,一日一次服用与一日两次服用研究,15,5,10/5,10/10,20,20,10,5/0,5/5,10,Week-1,Week 0,Week 12,Week 3,固定剂量,加量期,CGI,CGI,CGI,MMSE,MMSE,Week 6,CGI,CGI,Week 2,美金刚,10 mg bi.d.,美金刚,20 mg o.d.,美金刚,20 mg,每日两次,每日一次,每日一次,Jones et al.,Int,J,Geriatr,Psychiatry,2007;22(3):258262,研究显示,：,一日一次给药法同样安全,、,有效,美金刚固定剂量治疗期,基线,第2周,前 1 周,Screen,美金刚 10,mg b.i.d.,安慰剂双盲换药,第8周,多奈哌齐 10,mg o.d.,多奈哌齐 10,mg o.d.,美金刚 10,mg b.i.d.,多奈哌齐 5,mg o.d.,Waldemar,et al.Poster at AD/PD,2005,8,周后,74,的患者症状改善,，,或保持持续稳定,且安全耐受只有,5,个患者出现轻到中度不良事件,胆碱酯酶抑制剂转换美金刚,美金刚安全性、耐受性临床数据,6,个为期6个月安慰剂对照的,AD,研究,包括美金刚单药治疗和已经使用稳定剂量的,AChEI,加用美金刚的临床研究,2,个为期6个月的安慰剂对照的,VaD,研究,MRZ-9202,Orgogozo,MMM-300,MRZ-9408,Wilcock,MMM-500,MRZ-9403,the,Winblad,study(AD and,VaD,),共有 1,784 名患者使用美金刚，,1,595,名安慰剂组的患者,针对所有轻到重度,AD,患者的安全性研究,:,最常见,不良事件,的比较,EMEA,Ebixa,EPAR 2007,美金刚,n(%),安慰剂,n(%),入组病人数,1,784,1,595,不良反应事件发生率,1,246(69.8),1,122(70.3),激越,114(6.4),158(9.9),头晕,113(6.3),89(5.6),意外伤害,101(5.7),111(7.0),跌倒,99(5.5),99(6.2),头痛,92(5.2),62(3.9),混乱,84(4.7),65(4.1),便秘,82(4.6),41(2.6),腹泻,78(4.4),74(4.6),流感样症状,74(4.1),63(3.9),高血压,71(4.0),42(2.6),尿路感染,63(3.5),66(4.1),失眠,54(3.0),71(4.5),由于不良事件脱落比率,(,所有,0.3%,的情况,),H.Lundbeck A/S,Data on file;EMEA,Ebixa,EPAR 2007,美金刚,n(%),安慰剂,n(%),入组病人数,1,784,1,595,因不良事件而退出试验的病人,175(9.8%),160(10%),激越,17(1.0),31(1.9),混乱,15(0.8),9(0.6),脑血管疾病,10(0.6),12(0.8),头晕,9(0.5),6(0.4),肺炎,9(0.5),5(0.3),跌倒,8(0.4),8(0.5),异常步态,7(0.4),3(0.2),攻击性行为,3(0.2),10(0.6),心梗,3(0.2),6(0.4),美金刚、多奈哌齐因不良反应事件患者退出比率的比较（中到重度,AD）,Cummings,et al.Poster,presented,at ACNP 2006,Study,退出,因不良反应事件退出,所有不良反应事件,治疗组,安慰剂组,治疗组,安慰剂组,治疗组,安慰剂组,美金刚,Reisberg,et al,2003,29/126,42/126,13/126,22/126,106/126,109/126,Tariot,et al,2004,30/202,51/201,15/202,25/201,158/202,145/201,Forest CTR(MD-01),44/178,46/172,22/178,23/172,131/178,125/172,汇总分析,103/506(20.3%),139/499(27.9%),50/506(9.9%),70/499(14.0%),395/506(78.1%),379/499(76.0%),多奈哌齐,Feldman et al,2005,7/72,10/73,5/72,4/73,59/72,57/73,Winblad,et al,2006,33/128,21/120,20/128,8/120,105/128,91/120,Black et al,2006,59/176,40/167,34/176,18/167,140/176,117/167,Homma et al,2006*,33/197,21/105,21/197,11/105,159/197,77/105,汇总分析,132/573 23.0%,92/465 19.8%,80/57314.0%,41/4658.8%,463/57380.8%,342/46573.5%,*Values from 5 mg/day and 10 mg/day trial arms are combinedCRT=Clinical trial registry,胆碱酯酶抑制剂不良反应汇总分析,药物优势,安慰剂优势,5个多奈哌齐治疗中、重度,AD,临床研究安全性的汇总分析,研究结果：汇总了11种原因引起的,AEs,使患者退出临床研究的数据分析,美金刚不良反应汇总分析,药物优势,安慰剂优势,安全性和耐受性总结,美金刚对轻到重度痴呆患者的治疗具有很好的耐受性,对已有研究的,3,379,名患者,不良事件的总体发生率与安慰剂组相当,美金刚治疗患者由于不良事件脱落率很低,，,与安慰剂组相当,，,且优于,AchEI,多奈哌齐,较少药物相互作用,循证医学强调医学证据,分级,证据水平,研究种类,A,1a,Meta-Analysis,分析多个,RCT,的系统综述,1b,高质量的单一,RCT,B,2a,队列研究的系统综述,2b,单一的队列研究（包括质量较差的,RCT）,2c,结局研究,3a,病例对照研究的系统综述,3b,单一的病例对照研究,C,4,系列病例分析及质量较差的病例对照研究,D,5,专家意见,根据研究的性质分4个等级，根据资料的证据强度分5个水平,证据力度,最强,最弱,美金刚治疗中度至重度,AD(MMSE 20),荟萃分析,Evidence-based,6,个安慰剂对照、持续6个月、门诊,AD,患者的美金刚,III,期临床试验,SIBCIBIC-PlusADCS-ADL,19,NPI,403PBO:201MEM:203,24-week/DB,PBO-controlled in patients already receiving,donepezil,514(10.0),Tariot,(MD-02),SIBCIBIC-PlusADCS-ADL,19,NPI,350PBO:172MEM:178,24-week/DB,PBO-controlled,514(10.1),MD-01(Forest,Clinical trial registry),SIBCIBIC-PlusADCS-ADL,19,NPI,252PBO:126MEM:126,28-week/DB,PBO-controlled,314(7.7),Reisberg,(MRZ-9605),ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL,23,NPI,433PBO:216MEM:217,24-week/DB,PBO-controlled in patients already receiving,donepezil,rivastigmine,or,galantamine,1022(16.9),MD-12(Forest,Clinical trial registry),ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL,23,NPI,470PBO:152MEM:318,24-week/DB,PBO-controlled,1123(18.7),Bakchine,(99679),ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL,23,NPI,403PBO:202MEM:201,24-week/DB,PBO-controlled,1022(17.3),Peskind,(MD-10),主要疗效指标,治疗患者数,持续时间/设计,MMSE,评分范围(均值),作者/研究号,美金刚治疗中度至重度,AD,(MMSE 20),荟萃分析显示,在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善,0.030.01,-,0.12-0.22,-0.01-0.13-0.22,-0.03,790:670909:811,NPI,OCLOCF,行为,0.00070.002,-0.18-0.08,-0.28-0.15-0.06,-0.25,791:670933:842,ADCS-ADL,23/19,OC LOCF,功能,0.00010.0001,-0.22-0.11,-0.32-0.20-0.11,-0.30,789:669930:838,CIBIC-Plus,OC LOCF,总体,0.000010.00001,-0.26-0.16,-0.37-0.28-0.18,-0.37,778:664932:845,ADAS-Cog/SIB,OC LOCF,认知,P-value,Standardised,effect size 95%CI,NMEM:PBO,评分,主要指标,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,6,项研究的荟萃分析总结,(,MMSE20,),对中度至重度的,AD,患者,(,MMSE 20),来说,统计显示美金刚对总体、认知、功能和行为指标具有显著改善作用,美金刚安全性资料,美金刚的药理药代,美金刚通常用法用量,（,一天一次）,安全性和耐受性临床数据,疗效：荟萃研究,PMS,预防临床恶化,合并症患者,长期用药,美金刚在自然状态下治疗,AD,的临床研究,(,PMS:,德国),N=1199,MMSE,评分变化趋势,n=1,199,n=1,496,n=1,348,*p93%),大多数的不良反应事件与药物无关,易倍申防止临床恶化的分析,一,临床恶化的患者百分比,显著,临床恶化的患者百分比,Analysis on target population(,MMSE 20,)from the,six,6-month,placebo-controlled studies(OC),*,*,*P 0.0001 *P=0.0001,*,*,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：138-145,特殊患者群,老年患者,:,65,岁以上患者推荐的维持剂量是,20,mg/,天(10,mg,，,每天,2次),儿童,:,尚无儿童和青少年的疗效和安全性资料,Memantine SmPC,心血管疾病患者,：不良反应：无记载,注意事项,：,资料有限,，,服用密切观察,肝功能损害：,没有关于美金刚用于肝功能损害患者的资料,中国,欧盟新审批的说明书已改为,：,轻到中度损害,：,无须调整剂量,20mg/d,重度损害,：,尚无资料,肾功能受损,：,肾功能轻度受损：无需减少剂量,肾功能中度受损,：,建议将剂量减至,10 mg/天,肾功能严重受损,：,尚无应用资料,中国,（,欧洲医药联盟新批准的说明书已改为严重肾功能患者,10mg/d*),Memantine SmPC,;H.Lundbeck A/S,Data on file,*by,Periclou,et al of a pharmacokinetic study of,Memantine,in,renally,impaired subjects 2006,心血管疾病、肝肾功能损害患者,药物相互作用,易倍申不会损伤或诱导肝,CYP450,酶系统,血浆蛋白结合率适中,45,易倍申与抗胆碱能作用的药物之间没有相互作用,应该避免同时应用数种,NMDA,拮抗剂,总的来说,，,药物相互作用的可能性不大,Memantine SmPC,美金刚对总体病情方面的长期疗效,3,年研究，,CIBIC-Plus,评分与预计安慰剂组的衰退比较,(OC),Tariot,et al.Poster presented at ACNP 2006,n=108,n=226,n=437n=561,-24,0,28,80,134,美金刚(20,mg/day),安慰剂(预计),*p0.0001,*,*,*,研究周数,美金刚长期疗效总结,在1年和3年期的临床研究中,美金刚组在总体病情、认知功能方面的衰退明显低于预计安慰机组。,在对中到重度,AD,的长期治疗研究中美金刚不仅有很好的疗效，还显示出良好的安全性和耐受性,Reisberg,et al.Arch,Neurol,2006;63:4954;,Tariot,et al.Poster presented at ACNP 2006,易倍申,（美金刚）安全耐受，值得信赖,独特机制，良好的安全性耐受性,更多证据证实，美金刚疗效确切,有效防止临床恶化,长期治疗改善患者整体病情，安全耐受,易倍申扩大了,AD,的治疗药谱,美金刚,适用,于,：,中重度患者一线治疗,对胆碱酯酶抑制剂无效的患者,(,可改用美金刚,),对胆碱酯酶抑制剂不能耐受的患者,(,可改用美金刚,),不适用胆碱酯酶抑制剂的患者,(,可改用美金刚,),已用胆碱酯酶抑制剂的患者,(,可加用美金刚,),尤其,适用于,体弱,患者,易倍申,（美金刚）安全耐受，值得信赖,独特机制，良好的安全性耐受性,更多证据证实，美金刚疗效确切,有效防止临床恶化,长期治疗改善患者整体病情，安全耐受,美金刚适用于,：,中重度患者一线治疗,对胆碱酯酶抑制剂无效的患者,(,可改用美金刚,),对胆碱酯酶抑制剂不能耐受的患者,(,可改用美金刚,),不适用胆碱酯酶抑制剂的患者,(,可改用美金刚,),已用胆碱酯酶抑制剂的患者,(,可加用美金刚,),尤其,适用于体弱患者,易倍申扩大了AD的治疗药谱,