常用抗菌药物机制.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,临床常用抗菌药物作用机制,上海第二医科大学,瑞金临床医学院,洪秀华,.,抗菌药物,是指具有杀菌或抑菌活性的抗生素和化学合成药物。,.,抗菌素抑菌杀菌作用,.,抗菌素抑菌杀菌作用,抑制细胞壁合成,抑制细菌蛋白质合成,破坏细胞膜,抑制DNA复制,.,青霉素类抗生素构效关系,四个原子的,-内酰胺环和五个原子噻,唑环,有天然青霉素、氨基组、,羧基组青霉素、脲基组青霉素三组,引入不用的基团有不同的效应,.,青霉素类抗生素作用机制（1）,作用于细胞壁合成后阶段的酶：,转糖基酶,转肽酶,D-,羧肽酶,内肽酶,青霉素结合蛋白,.,青霉素类抗生素作用机制（2）,抑制转肽酶活性,转肽酶的转肽反应,青霉素结构与D-Ala-D-Ala相似，误认为底物,-内酰胺环打开,.,青霉素类抗生素作用机制（2）,.,青霉素类抗生素作用机制（2）,.,青霉素结合蛋白,存在于所有细菌,其数量、分子大小及与,-,内酰胺类抗生素的亲和力随细菌种类不同而不同。,定位于胞质膜的表面，均是,-,内酰胺类抗生素潜在的靶子。,.,青霉素结合蛋白,表,1-4,大肠埃希菌青霉素结合蛋白的概况,PBP,种类,功能,具高亲和力的抗生素,1A,和,1B,转肽酶和转糖基酶,青霉素,G,和各种头孢菌素,于细胞延伸时延伸肽聚糖链,2,转肽酶和转糖基酶,阿莫西林和亚胺培南,启动新生肽聚糖插入延伸位点,3,转肽酶和转糖基酶,头孢氨苄,特异作用于横膈形成,4,羧肽酶和内肽酶,不明,为新生链准备攻击位点,5,和,6,羧肽酶,决定交联程度,头孢西丁,7,不明,亚胺培南,.,青霉素类抗生素杀菌效应,细菌裂解 细胞壁结构松散，无法承受胞内渗透压而膨胀，和自溶素的激活有关。,不裂解的 抑制某一种pBp，不诱导自溶素激活。,抑菌效应,.,青霉素种类和抗菌活性（1）,天然青霉素 青霉素G、青霉素V,不产青霉素酶的革兰阳性球菌、革兰阴性菌和厌氧性细菌。,耐青霉素酶青霉素,甲氧西林 methacillin,苯唑西林,oxacillin,氯唑西林,cloxacillin等,异恶唑类青霉素,.,青霉素种类和抗菌活性（2）,广谱青霉素,氨基组：作用于青霉素G敏感菌，大部分大肠埃希菌，奇异变形杆菌，流感嗜血杆菌。包括,氨苄西林,(ampcillin)、,阿莫西林,(amoxicillin)。,羧基组：作用于产,-,内酰胺酶,肠杆菌科和,假单胞菌,，,对氨苄西林耐受的革兰阴性杆菌,，,协同氨基糖苷类抗生素对肠球菌抑菌作用,包括羧苄西林,(carbenicillin),、替卡西林,(ticarcillin),。,.,青霉素种类和抗菌活性（2）,脲基组,：,对铜绿假单胞菌有抑制作用,包括,美咯西林,(mezlocillin),、阿洛西林,(azlocillin),和哌拉西林piperacillin),。,青霉素,+,-,内酰胺抑制剂,：,作用于产,-,内酰胺的革兰阴性和阳性细菌。包括：,氨苄西林,-,舒巴坦,ampicillin-sulbactam(unasyn);,替卡西林,-,克拉维酸,(,即替美丁,)ticacillin-lavulanate(Timentin);,阿莫西林,-,克拉维酸,(,即安美汀,)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);,哌拉西林,-,他唑巴坦,(,即他唑新,)piperacillin-tazobactam,。,.,头孢菌素类抗生素,构效关系,天然头孢菌素,(cephalosporins),具有,7氨基头孢烷酸结构,，,即由,-,内酰胺环和二氢噻嗪环组成,头孢菌素中有两个可供修饰的位点,两个修饰位点的联合作用效果使之获得更好的抗菌活性,。,.,头孢菌素作用机制,头孢菌素与青霉素的作用机制相似,它和青霉素结合蛋白结合抑制细菌细胞壁合成。,PBP,位于质膜,不同的头孢菌素与不同,PBP,结合、发生不同效应,使菌体形成丝状体或球形体,最终溶解死亡。,.,头孢菌素种类及抗菌活性,第一代,药名,作用菌,头孢噻啶,(cephaloridine,，先锋,2,号,),头孢噻吩,(cephalothin,，先锋,1,号,),头孢氨苄,(cephalexin,，先锋,4,号,),头孢唑啉,(cefazolin,，先锋,5,号,),头孢拉啶,(cephradine,先锋,6,号,),头孢匹林,(cephaprin,先锋,8,号,),头孢羟氨苄,(cefadroxil),对革兰阳性菌有较强的作用,包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、厌氧链球菌,但对耐甲氧西林葡萄球菌,(MRS),、肠球菌、耐青霉素的肺炎链球菌耐药。,对革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、克雷伯菌中度敏感,对假单胞菌、变形杆菌、沙雷菌和肠杆菌属耐药。,.,头孢菌素种类及抗菌活性,第二代,药名,作用菌,头孢羟唑,(,又称多孢孟多，,cefamandole),头孢呋辛,(cefuroxime,zinacef,西力欣,),、头孢尼西,(cefonicid),头孢雷特,(ceforanide),头孢克洛,(Cefaclor,头孢氯氨苄,),头孢丙烯,(Cefprozil),对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（包括耐氨苄西林菌株）活性强,。,.,头孢菌素种类及抗菌活性,第三代,药名,作用菌,注射用:,头孢噻肟(cefotaxime,claforan,凯复隆)头孢曲松(ceftriaxone,头孢三嗪,菌必治)、头孢唑肟(ceftizoxime,epocelin),头孢他啶(ceftazidime,fortum,复达欣),头孢哌酮(cefoperazone,Cefobid,先锋必),口服用:,头孢克肟(cefixime),头孢布坦(ceftibuten),头孢迪尼(cefdinir),头孢泊肟(cefpodoxime),对革兰阴性肠杆菌科和铜绿假单胞菌具有强大的抗菌活性,;,对第一、二代头孢菌素耐药的革兰阴性菌敏感,;,第三代口服头孢菌素对革兰阴性及阳性菌具有更广谱的抗菌活性,但所有口服药对肠球菌、铜绿假单胞菌及不动杆菌无抗菌活性,。,.,头孢菌素种类及抗菌活性,第四代,药名,作用菌,头孢匹罗,(cefpirome),头孢匹美,(cefepime),（又称头孢吡肟）和,cefclidin,该品和,1,型,-,内酰胺酶亲和力低,稳定性强,.,一、,单环,-,内酰胺类抗生素,由单个,-,内酰胺环和该环连接的不同侧链构成,母核为,3-,氨基单菌霉酸。,本类抗生素对染色体或质粒介导的,-,内酰胺酶相当稳定,对革兰阴性菌外膜有良好的穿透作用,并和阴性需氧菌的PBP3结合,抑制细胞分裂,促使细菌死亡。,对革兰阴性菌作用强,对革兰阳性菌和厌氧菌几乎无作用,包括氨曲南(aztreonam,菌克单)等。,其它,-,内酰胺类抗生素,.,其它,-,内酰胺类抗生素,1.,头霉素,(cephamycins),抗生素,化学结构,、,抗菌谱与抗菌活性,与,头孢菌素相似,，,常将该类抗生素置于第,2,代头孢菌素中论述,包括头孢西丁,(cefoxitin),、头孢替坦,(cefotetan),、头孢美唑,(cefmetazole),它们对革兰阴性菌产生的,-,内酰胺稳定,对革兰阳性菌有较好的抗菌活性,特点为对包括脆弱类杆菌厌氧菌有高度抗菌活性,。,二、头霉素类和氧头孢烯类,.,其它,-,内酰胺类抗生素,2.,氧头孢烯类(moxalactam),具有第三代头孢菌素的特点,抗菌谱广,杀菌作用强,对,-内酰胺酶高度稳定,对临床分离的产酶耐药阴性菌有很强的抗菌作用。,二、头霉素类和氧头孢烯类,.,其它,-,内酰胺类抗生素,青霉素类噻唑环的硫原子被碳原子取代,对其它所有的由质粒或染色体介导的,-,内酰胺酶稳定,因而是目前所使用抗生素中有最广抗菌谱的药物。,但对耐甲氧西林葡萄球菌（,MRS,）仍显示耐药。,该类抗生素有亚胺培南,impenem),、米洛培南,(meropenem),、必安培南,(biapenem),、帕尼培南,(panipenem),。,三、碳青霉烯类,.,-内酰胺酶抑制剂,-,内酰胺抑制剂与,-,内酰胺酶有较高的亲和性以竞争性和不可逆的抑制方式发挥作用，与,-,内酰胺类抗生素联用能增强后者的抗菌活性,。,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,.,氨基糖苷类抗生素,由链霉菌属和小单胞菌属发酵滤液中提取,。,含,2,个或多个氨基糖分子，,1,个六元环氨基环醇,以糖苷键结合。,种类及构效关系,.,氨基糖苷类抗生素,细菌核糖体,30S,小亚基发生不可逆的结合,作用机制,抑制mRNA的转录和蛋白合成,造成遗传密码子的错读,产生无意义的蛋白质,依靠其离子的吸附作用，吸附在菌体表面，造成细胞膜的损伤，为杀菌类抗生素 。,通过主动的运输进入胞质内，当和细胞壁合成抑制物联合使用时产生协同作用。,.,氨基糖苷类抗生素,种类和抗菌活性,种类（按来源分）,抗菌活性,链霉菌属发酵滤液体提取：,链霉素,(streptomycin),、卡那霉素,(kanamycin),、妥布霉素,(tobramycin),、核糖霉素,(ribsomycin),、巴龙霉素,(paromycin),、新霉素,(neomyci）,对需氧革兰阴性杆菌有强大的抗菌活性,。,阿米卡星对钝化酶的稳定性强于庆大霉素和妥布霉素，但对多种革兰阴性菌抗菌活性不及前者,，,临床上可应用于,34,倍剂量弥补其不足,。,奈替米星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（,MRSA,）的抗菌活性为其他氨基糖苷类抗生素所不及,。,大观霉素（,spectinomycin,）和丙大观霉素（,trospectomycin sulphate,）也为氨基糖苷类抗生素，前者对淋病奈瑟菌敏感，对产酶的耐青霉素淋病奈瑟菌（,PPNG,）也敏感，对解脲脲原体作用良好,。,由小单胞菌属发酵滤液中提取,：,庆大霉素,(gentamycin);,、福提霉素,(fortimicin),半合成氨基糖苷类,：,阿米卡星,(amikacin),、奈替米星,(netilmicin),、地贝卡星,(dibecacin),.,喹诺酮类抗生素,喹诺酮类,(quinolones),是一组具有潜在抗菌活性的抗生素,。,在萘啶酸基本母环上,6,位被氟取代,多数,7,位上有一个哌嗪环,。,作用于,DNA,旋转酶。该旋转酶,(II,型拓扑异构酶,),在原核细胞,DNA,复制过程中引入负超螺旋结构,使复制移动时不因张力太大而不能前进。由于药物拮抗了该酶，干扰了细菌,DNA,复制、修复和重组。,构效关系和作用机制,.,喹诺酮类抗生素,种类和抗菌活性,菌名,抗菌活性,第二代喹诺酮类,环丙沙星,(ciprofloxacin),、氧氟沙星,(ofloxacin,氟嗪酸,),、洛美沙星,(lomefloxacin),、氟咯沙星,(fleroxacin),、培氟沙星,(pefloxacin),、诺氟沙星,(norfloxacin,氟哌酸,),。,对革兰阴性和阳性细菌均有作用,第三代喹诺酮类,司帕沙星,(sparfloxacin),、妥舒沙星,(tosufloxacin),、左氟沙星（,levofloxacin,）,为超广谱类抗生素,对革兰阳性菌,、MRS,、,PRSP,和肠球菌优于第二代,，,对厌氧菌均有作用,。,.,大环内酯类抗生素,构效关系,分子结构中具有,1416,个原子的大脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物,通常在,5,位上连接有一个糖苷替代基,有的在,3,位上连有第二个糖苷基。,作用机制,大环内酯类抗生素可逆结合在细菌核糖体50S大亚基的23S单位上,抑制肽酰基转移酶，影响核蛋白位移,抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。,.,大环内酯类抗生素,种类及抗菌活性,种类,抗菌作用,常用的有红霉素,(etythromycin),、柱晶白霉素,(kitasamycin),、麦迪霉素,(medemycin),、乙酰螺旋霉素,(acetylspiramycin)。,新一代大环内酯类有克拉霉素,(clarithromycin),、罗红霉素,(roxithromycin),、地红霉素,(dirithromycin),、氟红霉素,(flurithromycin),、阿齐霉素,(azithrymocin)罗地霉素,(rokitamycin),和米欧卡霉素,(miocamycin),抗菌谱和青霉素相仿,新一代大环内酯类药物具有调节免疫功能、增强单核,-,吞噬细胞吞噬的功能。,.,四环素类抗生素,本类抗生素均具有四个线性紧连的萘环母核,。6,位、,7,位修饰后的半合成四环素,具有高血液浓度,对某些耐受四环素的菌株有较高的活性,。,构效关系,作用机制,细菌的30S核糖体亚单位结合,阻滞酰基转移RNA与信使RNA核蛋白体的受位位点的结合,阻滞肽链延伸,抑制蛋白质合成。,.,四环素类抗生素,种类及抗菌活性,菌名,抗菌作用,立克次体、支原体、螺旋体、阿米巴,为广谱抗生素,抗菌活性的顺序为：米诺环素,(minocycline),多西环素,(doxycycline),美他环素,(metracycline),地美环素,(demeclocycline),.,氯霉素构效关系、作用机制,氯霉素主要作用于细菌,70S,核糖体的,50S,亚基,使肽链延长受阻而抑制蛋白合成，从而抑制细菌的生长。,.,林可酰胺类构效关系、作用机制,细菌,50S,核蛋白体亚基结合,抑制蛋白合成,并可干扰肽酰基的转移,阻止肽链的延长。,盐酸林可霉素（,lincomycin,）、克林霉素（,clindamycin,）。克林霉素是治疗肺部厌氧菌感染的最佳药物,也是衣原体性传播性疾病的首选药物。,.,糖肽类抗生素,一个或多个肽聚糖合成中间产物,D,丙氨酰,D,丙氨酸末端形成复合物，可阻断肽聚糖合成中的转糖基酶、转肽基酶及,D-D,羧肽酶作用，从而阻止了细胞壁的合成。,构效关系和作用机制,.,糖肽类抗生素,种类及抗菌作用,万古霉素和替卡拉宁 对革兰阳性球菌具有强大的活性,对,MRS,非常敏感。,多黏菌素,B,和,E,对革兰阴性菌有强大的抗菌作用,，,对各类阳性菌均无作用。,.,磺胺类药物及增效剂,作用机制,竞争性地与二氢叶酸合成酶结合,阻止氨基苯甲酸与二氢叶酸合成酶的结合,使菌体内核酸合成的重要物质辅酶F(四氢叶酸)钝化而导致细菌生长受到抑制。,种类,多与甲氧苄胺嘧啶组成复合制剂SMZ/TMP，SD/TMP，它们对一些原来耐药的或敏感性较低的菌种呈敏感，抗菌活性可增加数十倍，抗菌范围也扩大，并由抑菌作用变为杀菌作用。,磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole，SMZ),磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,SMPZ),.,抗分枝杆菌药物,药物名称,第一线药物,异烟肼（isoniazid,INH），利福平（rifampin,RMP）,吡嗪酰胺（pyrazinamide,PZA），乙胺丁醇（ethambutol,EMB）,链霉素（streptomycin,SM）；,第二线药物,对氨基水杨酸（paraaminosalicyclic acid,PAS）,乙硫异烟胺（ethinamade,TH1314）、环丝氨酸（cycloserin,CS）,卷曲霉素（capreomycin,CPM）、卡那霉素（kananycin,KM）,丁胺卡那霉素和利福布丁（rifabutin）,.,抗分枝杆菌药物,异烟肼 对,A,群（即快速繁殖菌）作用最强，对,D,群菌（静止期或休眠期）和,C,群菌几乎无作用,。,利福平 对代谢旺盛的胞内菌（,A,群菌）和偶尔突发生长（,C,群菌）均有抑菌作用。,吡嗪酰胺 B、C群菌,链霉素 A群菌药物,.,