小儿哮喘的防治.ppt

Click to edit Master,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,小儿哮喘防治,刘贺临,1980,s,支气管,痉挛,炎症,重建,1990,s,197,0s,对哮喘认识的进展,哮喘的定义,哮喘,是一种有多种炎症细胞，包括炎性细胞（嗜酸性细胞、肥大细胞、,T,淋巴细胞、中性粒细胞等）、气道结构细胞（气道平滑肌细胞和上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致易感个体气道高反应性，当接触物理、化学、生物等刺激因素时，发生广泛多变的可逆性气流受限，从而引起反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解。,哮喘的定义,气道的,慢性炎症,性疾患,多种细胞和细胞组份参与,慢性炎症导致,气道高反应性,的增加,(,多种非特异性刺激下,),广泛、多变的可逆性气流受限,反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和或清晨发作、运动后加剧，可自行,/,经治疗缓解,(,症状有轻在有重,不一定同时出现,),流行病学,在工业化国家,受染范围占总人口的5-10%,症状可在任何年龄出现,但大多数开始于儿童期,10岁以前,5名儿童中至少有1名出现过哮喘症状,近年来呈上升趋势,哮喘致死亡增加,导致哮喘发生的危险因素,宿主因素,遗传易感性,特应性,气道高反应性,性别,种族,/,裔属,环境因素,室内变应原,室外变应原,职业致敏物,吸烟,空气污染,呼吸系感染,寄生虫感染,社会经济因素,家庭结构,食物和药物,肥胖,环境干预可减少,哮喘,/,过敏的发生,室内环境,”,压力”,?,食物,室外环境,感染,疫苗接种,肠菌群,哮喘,/,过敏,抗生素,宫内环境,哮喘发生机制模式图,青年,成年期,宫内,婴儿期,儿童期,其他组织变应性炎症,哮喘,围生期,初次活化,烟尘,变应原,变应原,持续气道炎症,组织修复,/,重建,气道高反应性,?,?,变应原,第,1,阶段,第,2,阶段,免疫偏移,Th1,样弱记忆,无症状,启动,Th0/Th2,记忆,变应原反复暴露,Th2,免疫弱优势,微生物暴露,环境刺激物,环境刺激物,环境刺激物,RSV,Th0/Th2,记忆,刺激因素,变应原,病毒,非特异性刺激如烟草、烟雾、空气污染,运动、冷空气、剧烈的情绪波动,化学刺激物、药物,常见变应原,主要是吸入性的如屋尘螨、花粉、霉菌孢子、动物皮毛,食物和饮料,精神神经因素,80%,以上病人显示对多种过敏原有阳性反应,早期变态,反应应答,DC,NK,T,Th0,Th2,肥大细胞,B,嗜酸粒细胞,粘液,平滑肌细胞,上皮杯状细胞,nave T,细胞因子,脂类,组胺,IL-4,变应原,IgE,Fc,RI,IL-4,IL-5,MHC-,肽-,TCR,B7-CD28,IL-9,IL-4,IL-5,IL-9,IL-9,IL-13,IL-13,白三烯,组胺,碱性蛋白,白三烯,细胞因子,后期变态,反应应答,哮喘发病的免疫学机制,Hawrylowicz CM&OGarra A:Nat Rev Immunol 2005,5:271-80.,病理改变（四种类型）,气道粘膜水肿伴炎症细胞浸润,气道上皮细胞脱落，伴基底膜增厚,平滑肌肥厚和收缩,小气道粘液栓,在哮喘早期：平滑肌痉挛，病理变化可逆；在哮喘晚期：上皮下纤维化和平滑肌肥厚，发生不可逆的气道阻塞。,慢 性 炎 症,结 构 改 变,急性炎症,时间,哮喘炎症发展过程,Barnes PJ,哮喘的发病的现代观点,哮喘的两大病因,慢性气道炎症和,气管痉挛导致呼,困难、喘息、胸,和咳嗽,慢性气道炎症,管壁肿胀,粘液分泌增加,导致管腔狭窄,支气管痉挛,气道平滑肌收缩,引起管腔狭窄,用抗生素无效！,急 性,炎 症,慢 性,炎 症,气 道,重 建,支气管平滑肌肥厚,炎症持续上皮损伤,支气管平滑肌痉挛,粘膜水肿分泌增多,气道狭窄,气道高反应性,气道可逆性降低,症状,哮喘恶化/加重,平滑肌细胞增生,细胞外基质增加,哮喘病理生理,炎症,重建,损伤,脱落,修复,上皮炎症反应连锁循环,哮喘的气道重建,pCDI-CKLF1 6w 20X,图示变形的支气管，粗大的气管粘膜皱折。粘膜下,显著增厚的组织为增殖的平滑肌细胞。,哮喘的气道重建,上皮损伤,炎症细胞浸润,血管扩张,黏液腺肥大,水肿,黏液,基膜增厚,NAEP,Expert Panel Report.Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma.August 1991.,气道平滑肌,哮喘时的气道形态学改变,细胞免疫基础,EB最重要，产生主要碱基蛋白,其它炎性细胞产生氧自由基,上两者使胶原异常沉积,杯状细胞增大并分泌大量粘液,血浆从毛细血管渗出进入气道，可形成粘液栓并抑制纤毛粘液转运,早发相哮喘反应（,EAR,）：肥大细胞 组胺、白细胞趋化因子 前列腺素、白三烯和,PAF,即刻哮喘反应,迟发相哮喘反应（,LAR,）：,EB,白三烯,C,4,、,PAF,和碱基蛋白 气道高反应性。,EB,是哮喘炎症的关键细胞,，,PAF,是唯一引起支气管高反应性持续加重的介质！,产前过敏原暴露与哮喘,屋尘螨避免可以减少婴儿喘息（与哮喘的关系未明）,Custovic et al Lancet 2001:358;188-193,Chan-Yeung et al Arch Pediatr Adolesc Med,拥有猫和狗的家庭有时可减少哮喘发生的危险,Marks G B JACI 2001:108;500-502,这种矛盾的现象能以内毒素或高剂量耐受来解释,Warner J O AAAAI2003,2000;154:657,危险因素 卫生因素,Strachan:Thorax 2000(Review),环境是哮喘过敏性疾病发生的必要条件,长期与动物相处,未,-,巴氏灭菌牛奶,一些感染,延长母乳喂养,高潮湿的室内环境尘螨大量孳生,儿童早期应用抗生素,.,疫苗的作用,吸烟（被动主动）,我的婴儿会过敏吗,?,不一定,产前过敏原暴露与哮喘,生命早期暴露于农场对哮喘和过敏症发生的影响,暴露于空气污染,空气污染物：臭氧和一些废气颗粒,可能降低肺功能，,诱发,哮喘加重；,是否能,启动,哮喘尚不明确,暴露于机动车污染,是哮喘的危险因素,（鼻组织分泌“,Th2-,细胞因子”）,Diaz-Sanches:JACI 1996,空气污染增加危险,!,城市 农村,Brbck:Clin Exp All 1994,暴露于感染,生命早期缺乏感染暴露和微生物产物的暴露是哮喘患病率增高的重要原因之一,生命早期的病毒感染在哮喘发生中的作用：,是哮喘加重的强力诱因,鼻病毒感染,是所有人群发生哮喘的重要诱发因素,呼吸道合胞病毒感染,是婴幼儿发生毛细支气管炎,感染后气道高反应和反复喘鸣的危险因素,但另一些研究结果证实暴露于感染原可预防哮喘,Waltraud E.New Eng J Med 2006.,呼吸道过敏患者对呼吸道病毒易感,引起上呼吸道感染最常见的是鼻病毒，其受体,是,ICAM-1,，,变态反应发生时肥大细胞或嗜酸性粒细胞释放,IL-1,、,IL-5,和组胺等刺激下呼吸道粘膜上皮细胞表面,ICAM-1,表达增加,使鼻病毒更加容易吸附到粘膜细胞上并进而侵入 细胞,支气管痉挛,对鼻病毒的易感性增加,鼻病毒引起哮喘急性加重的可能途径,持续、轻微的炎症反应,鼻病毒感染,病理学 临床学,过敏患者对抗原的潜在接触,ICAM1,对呼吸道上皮的表达增强,临床潜伏期,鼻病毒感染的症状,哮喘急性加重,(,是儿童最常见的感冒原因,),呼吸道过敏患者对呼吸道病毒易感,暴露于环境中的微生物,Waltraud E.New Eng J Med 2006.,生命早期的,微生物暴露,起始于肠道,使用抗生素,可通过改变,肠道正常菌群,而启动哮喘,可显著降低,哮喘和特应性的发生,在没有明显,感染的情况下,也存在微生物,暴露,很多室内和室外,环境中可发现,各种浓度的细菌,和微生物没有,活性成分,肠道菌群与口服耐受,无细菌,卵蛋白口服激发,双歧杆菌,不能下调,Th,2,反应,耐受,Sudo et al Immunol.1997;159:1739,哮喘的临床表现,反复发作的喘息,咳嗽,胸闷,呼吸困难,有轻有重,不一定同时出现,症状,肺功能受损,气道高反应支气管痉挛,气道炎症,（黏液分泌 水肿 血浆渗出）,气道重塑,特殊类型的哮喘,咳嗽变异型哮喘,CVA,临床表现，只咳不喘,（肺功能正常，激发试验阳性）,咳 嗽 变 异 型 哮 喘,Cough Variant Asthma(CVA),刺激性咳嗽，夜间咳嗽常见,支气管激发试验阳性,(,或,),日间,PEF,变异率,20,糖皮质激素或支气管舒张药物治疗有效,CVA,的重要特征：夜间咳嗽,不同咳嗽病因夜间咳嗽发生率,哮喘分期,急性发作期,慢性持续期,临床缓解期,哮喘分级,病情严重程度分级,哮喘控制水平分级,急性发作严重度分级,白天症状 夜间症状 活动受限,一级,2d/,周 无 无,间歇发,作 发作间歇无症状 不用缓解药,二级,2d,/周但1次/天,1-2,次/月,轻度持续,使用缓解药,2d,/周，但并非每天用，轻度受限,三级,每天有症状，,3-4,次,/,月,中度持续,每天使用缓解药 活动部分受限,四级,重度持续 每日持续有症状 ,1,次,/,周 每天多次用缓解药 活动严重受限,5,岁哮喘患者严重度分级诊断标准,白天症状 夜间症状 肺功能,一级,白天症状,2d/,周 2次/月,FEV,1,或,PEF,预计值的80%,间歇发作,发作间歇无症状,PEF,或,FEV,1,变异率20%,二级,2,d,/周但1次/周，但非,FEV,1,或,PEF,为预计值的60%-,79%,中度持续,每天使用缓解药 每晚有症状,PEF,或,FEV,1,变异率,30%,活动部分受限,四级,每日持续有症状 通常,每晚有症状,FEV,1,或,PEF,预计值的60%,重度持续,活动严重受限 每天多次用,缓解药,PEF,或,FEV,1,变异率30%,5,岁哮喘患者严重度分级诊断标准,GINA 2008,哮喘控制,哮喘部分控制,哮喘未控制,哮喘控制的水平,特征,控制,(,符合下列所有标准,),部分控制,(,任何,1,周只要有下列标准之一,),未控制,日间症状,无,(2,次,/,周,),2d/,周或,2d/,周但多次出现,任何,1,周中有部分控制的特征,3,项,活动受限,无,有,夜间症状,/,憋醒,无,有,需要急救,/“,缓解”治疗,无,(2,次,/,周,),2,次,/,周,肺功能,(PEF,或,FEV,1,),正常,2.5,5%,无气道高反应和肺功能异常,仅有咳嗽，无喘息发作，可能为哮喘的早期表现,对糖皮质激素有效，,支气管扩张药效果不明,治疗目标,1、达到并维持症状的控制,2、维持正常活动，包括运动能力,3、使肺功能水平尽量接近正常,4、预防哮喘急性发作,5、避免因哮喘药物治疗导致的不良反应,6、预防哮喘导致的死亡。,通过规范治疗我们能够做到,活动自如：无哮喘症状,整夜安睡,能预防哮喘发作,如正常人一样自由呼吸，生活！,防治原则,哮喘控制治疗越早越好。要坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则。,急性发作期：快速缓解症状,慢性持续期和临床缓解期：防止症状加重和预防复发，如避免触发因素、抗炎、降低气道高反应性、防止气道重塑，并做好自我管理。还有并存病治疗。,注重非药物治疗：哮喘防治教育、变应原回避、患儿心理问题的处理、生命质量的提高、药物经济学等方面。,哮喘处理原则,尽量避免过敏原；,抗炎治疗越早越好；,吸入治疗为首选；,分级阶梯治疗；,足量开始低剂量维持；,联合治疗，先减,ICS,；,尽量避免过敏原,有时做不到。,回归自然。,哮喘处理原则,抗炎治疗越早越好,三级预防,:,一级 未形成时即预防,二级 已形成时即预防,三级 发病后再预防,吸入治疗为哮喘治疗的首选方法,血循环,血循环,肺,肺,口服,注射,吸入,此皮非彼皮,全身型糖皮质激素,局部型糖皮质激素,结构的改变：,改变了水溶、脂溶,局部抗炎能力的提高,生物利用度的改变,剂量的相关,mg,ug.,之不同处,*吸入糖皮质激素,受体拮抗剂或合成抑制剂,治疗级别,降级,升级,哮喘教育,环境控制,按需使用速效,2,-,激动剂,按需使用速效,2,-,激动剂,控制药物的选择,选择,1,种,选择,1,种,加,1,种或多种,加,1,种或两种,小剂量,ICS*,小剂量,ICS+,长效,2,-,激动剂,中等剂量或大剂量,ICS+,长效,2,-,激动剂,小剂量,ICS+,白三烯调节剂,中等剂量或大剂量,ICS,白三烯调节剂,白三烯调节剂*,口服糖皮质激素（最低剂量）,抗,IgE,治疗,小剂量,ICS+,缓释茶碱,缓释茶碱,治疗阶梯,2,级选,1,3,级选,1,4,级加,1,或,更多,5,级加,1,或加,2,种,低,ICS,低,ICS+LABA,中、高,ICS+LABA,口服糖皮质激素,抗白三烯,中或高,ICS,抗白三烯,抗,IgE,抗体,低,ICS,抗白三烯,缓茶,低,ICS,缓茶,2,按需,治疗阶梯,首选,ICS+LABA,低,ICS,不能控制时,低,ICS+LABA,低,ICS+,抗白,低,ICS+,缓茶,低,ICS,高,ICS,分级阶梯治疗,一般,2,级开始：,已治不规范者,疗效不佳者,严重者从,3,级开始,ICS,LABA,糖皮质激素与,2,-,激动剂间的相互作用,糖皮质激素,受体,2,-,肾上腺能受体,皮质激素对,2,-,激动剂的影响,糖皮质激素,抗炎效应,2,-,激动剂对皮质激素的影响,2,-,激动剂,支气管舒张,患者出现急性加重后,都必须对维持治疗方案进行分析回顾,以确保治疗方案的合理性,依照定义,任何,1,周出现,1,次急性加重,表明这周的哮喘没有得到控制,肺功能结果对,5,岁及以下的儿童的可靠性不佳,疗程和剂量,单用中高剂量者可在病情稳定3个月内将剂量减少50%,单用低剂量能达到控制时，可改用每天1次给药,联合使用ICS和LABA者，先减少ICS约50%，直至达到低剂量时才考虑停用LABA,使用最低剂量ICS病人的哮喘维持控制，并且1年内无症状反复，可考虑停药观察,吸入性激素,治疗只能控制病情，以提高哮喘患儿的生活质量，保护其肺功能但不能改变其病程。,目前认为脱敏治疗是唯一能改变病程的方法，可是其标准化的工作还在进行中,全身性皮质激素,琥珀酸氢化可的松或氢化可的松：每次5-10mg/Kg，4-6小时1次,甲基氢化泼尼松：每次1-2mg/Kg，2-3次/天，疗程不超过5-7天,