替莫唑胺治疗脑转移瘤病例分享.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,替莫唑胺治疗乳腺癌晚期脑转移瘤病例分享,1,2,主诉：,患者：孙*，女，,65,岁，因,“,右乳癌术后放化疗后,4,年，头痛伴腰背部疼痛加重,1,月,”,入院。,病史：,2013,年,6,月诊断乳腺癌，外院在全麻下行右乳癌改良根治术,术后病理,(134224):,浸润性导管癌，,II,级，,2.4*2.3*1.5cm,，乳头、乳晕及切缘未见累及，右侧腋窝下淋巴结,1/22(+),，,IHC(113083):ER(+),，,PR(-),，,Her-2(-),，,P53(+),，,Ki-67(95%),，,EGFR(+),。,术后行,“,紫杉醇,240mg+,表柔比星,100mg,”,方案化疗,4,程，并于,2013,年,11,月,4,日在行胸部局部放疗,(,具体剂量不详,),。,患者基本信息,3,患者基本信息,辅助检查：,腹部彩超：,1.,肝内多发实性结节（考虑,MT,）,2.,脾囊肿。,胸部,CT,（,17Y080114,）,:,两肺多发结节影，考虑转移，纵隔淋巴结影，左侧第,4,肋骨欠规则，骨转移可能，左侧胸腔积液，两侧胸膜反应，左侧胸膜转移瘤可能；左侧肾上腺转移；轻度脂肪肝，肝右叶可疑低密度。,头颅,MR,（,17Y080103,）平扫示,:,两侧小脑半球、两侧额枕叶多发异常信号，结合病史考虑转移瘤，左放射冠区梗塞灶。,2017.8.1ECT,全身骨显像示：左侧第,4,肋骨斑片状放射性浓聚影，骨转移不能排除。,4,患者基本信息,既往史,2013,年,6,月在宿州市立医院行,“,右乳腺癌改良根治术,”,。否认,“,高血压、糖尿病,”,等慢性病史，否认,“,肝炎、结核,”,等传染病史，否认,“,药物、食物,”,过敏史，,2013,年,6,月在宿州市立医院行,“,右乳腺癌改良根治术,”,。否认输血史，否认外伤史，预防接种史不详。既往无镇痛药物应用史，,“,表柔比星,”,累计剂量,400mg,。,查体：,KPS 80,分，,H162cm,，,W68kg,，,BSA 1.71m2,，右乳缺如，见长约,15cm,手术疤痕，愈合可，左下肺呼吸音低，可闻及少许湿性啰音。腹平软，肝脾肋下未触及，无压痛、反跳痛，未触及异常包块，腹水征阴性。四肢肌力肌张力尚正常，双下肢无浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。,5,宗教,信仰,患者为基督教虔诚的信徒,建议患者行颅脑转移灶放射治疗，并联合全身静脉化疗的综合治疗方式。患者拒绝放疗，经多次劝说无效，且患者强烈要求行不脱发、不影响容貌的治疗手段,6,2009,年,NCCN,指南,2009,年,NCCN,指南,7,关于,TMZ,在脑转移瘤治疗中的应用,TMZ,也于,2013,年在,NCCN,第,2,版小细胞肺癌指南的更新中被纳入可选择的方案中，尤其推荐于难治型复发患者。,2016,年,NCCN,小细胞肺癌指南的更新中，,TMZ,的推荐剂量被删除，提示用药安全性较好。,8,治疗,但仍无关于,TMZ,在乳腺癌脑转移瘤治疗中应用的报道及大量临床研究。故经科室讨论，及患者及患者家属知情同意后，于,2018-08-15,始予以,“,长春瑞滨,40mg D1,、,8+,顺铂,40mg D2-4,”,联合,“,替莫唑胺,200mg,口服,QD9-14,”,化疗，并予以来曲唑内分泌治疗、帕米磷酸抗骨溶解。,9,影像学结果对比,10,影像学结果对比,11,影像学结果对比,12,影像学结果对比,13,影像学结果对比,14,肿瘤标志物,15,肿瘤标志物,16,疗效评价,影像学资料对比，患者颅内转移灶较治疗前明显缩小，评价,PR,。,患者头痛症状较前明显改善，生活质量明显提高。,17,不良反应,联合,NP,方案静脉化疗期间患者出现轻微恶心、纳差症状,无明显骨髓抑制,无头痛、无明显脱发。,18,替 莫 唑 胺,替莫唑胺（,Temozolomide,TMZ,）,是一个新型口服的广谱抗肿瘤药，毒性低，在机体能广泛分布。商品名为,Temodal,。,美国,FDA,于,1999,年,8,月批准替莫唑胺治疗复发性,GBM,或间变性星形细胞瘤。,19,替莫唑胺,新型咪唑四嗪类药物,替莫唑胺是第二代咪唑四嗪类前药的一个新成员,口服,TMZ,后因其分子量适中具有脂溶性，因此能通过血脑屏障，能迅速完全被吸收，,1h,血药浓度达最高峰。,在,pH 7.0,的环境中，替莫唑胺可转化为,MTIC,MTIC,可自发降解为,AIC,和甲基化重盐离子,甲基化重盐离子属反应性亲核药物，可形成,DNA,加合物,AIC,是嘌呤生物合成途径的中间产物，最终将形成核酸,20,生理,pH,条件下，替莫唑胺可,自发转化,为,5-(3-,甲基三氮烯,-1-),咪唑,-4-,酰胺（,MTIC,）,Denny BJ et al.Biochemistry,1994;33:9045,替莫唑胺,新型咪唑四嗪类药物,AIC:5-,氨基咪唑,-4-,甲酰胺，经肾脏排泄,甲基化重氮阳离子,替莫唑胺具有明显的优势,由于生理环境的,pH,值在,7.35 7.45,之间变化，因此替莫唑胺可自发转化为具有活性的烷化剂,21,替莫唑胺通过,DNA,甲基化发挥细胞毒作用,DNA,甲基化,是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：,甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到,DNA,上，引起,DNA,蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。,22,替莫唑胺作用机制示意图,23,SPRI,data on file,替莫唑胺的药代动力学特征,口服生物利用度：,100%,迅速完全吸收,达峰时间,(T,max,)=0.39 1.33 h,可透过血脑屏障,脑脊液,:,血浆,=28 30%,快速排泄，重复用药无蓄积作用,半衰期（,t,）,=1.8 h,24,口服方便，生物利用度接近,100%,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,25,重复用药，无蓄积性毒性,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,26,该研究也提示：,肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度,Buclin T,et al.Clin Cancer Res.2004;10:3728-3736.,Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.,有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，,直达肿瘤病灶,27,SPRI,data on file,替莫唑胺的安全性,非血液学不良反应,恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率,6%,）,恶心与呕吐,轻中度，呈自限性,标准止吐治疗容易控制,头痛,常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系,无中枢神经系统毒性,无脱发,良好耐受,未发现继发性器官毒性反应,28,SPRI,data on file,替莫唑胺的安全性,血液学不良反应,轻中度骨髓抑制,容易处理，在,7 10,天内恢复,最低点于每,28,天周期的第,21 28,天出现,非蓄积性,剂量限制性毒性反应,(DLT),：血小板减少症,中性粒细胞减少症,替莫唑胺同步放化疗期间,3-4,级血液学毒性发生率仅为,7%,29,替莫唑胺耐受性良好,最常见的血液学毒性：,血小板减少症、中性粒细胞减少症,通常在,1-2,周内迅速恢复,未发现有累积的骨髓抑制,替莫唑胺同步化放疗期间,3-4,级血液学毒性发生率仅,7%,替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,30,总结,替莫唑胺临床用于乳腺癌脑转移患者的综合治疗疗效肯定，毒副作用轻微，患者耐受性好。,31,谢谢！,32,