肾性贫血治疗.ppt

肾性贫血的规范化诊疗肾性贫血的规范化诊疗石家庄市中医院肾内科石家庄市中医院肾内科张国瑛张国瑛贫血是慢性肾衰竭的重要并发症贫血是慢性肾衰竭的重要并发症l l各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾功能损害,贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（GFR）水平相关,大约在GFR小于60mL/min/1.73m2 时贫血的发生率升高 l l贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关图图 1.1.不同不同GFRGFR水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列研究的研究的446446名患者的资料。所有的病人均于名患者的资料。所有的病人均于19941994年到年到19971997年由年由肾脏病专家诊治，并均未接受肾脏病专家诊治，并均未接受EPOEPO治疗，也未行动静脉造瘘术治疗，也未行动静脉造瘘术 中国中国CKD患者贫血状态普遍患者贫血状态普遍血红蛋白水平（g/L）构成比()9 46.8211 85.5211 14.48中国血液净中国血液净化杂志，化杂志，2005,4(5):235-2382001例例HD患者患者Hb水平构成比水平构成比肾性贫血的危害肾性贫血的危害l l贫血影响组织氧的供应及利用和心输出量的增加，常表现疲倦、呼吸困难，导致心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心力衰竭、脑供血不全、认知功能下降、性功能下降、免疫功能损伤等一系列病生理现象。影响病人的预后及生存质量n n红细胞生成的主要场所：红骨髓n n红细胞合成需要的原料：蛋白质、铁、叶酸、VB12为 其成熟的主要辅助原料u红细胞的生成红细胞的生成n n造血干细胞造血干细胞n n爆增式集落形成单位（爆增式集落形成单位（BFU-EBFU-E）n n集落形成单位（集落形成单位（CFU-ECFU-E）n n原始红细胞原始红细胞n n早幼红细胞早幼红细胞n n中幼红细胞中幼红细胞n n网织红细胞网织红细胞n n红细胞红细胞（干干细胞胞阶段）段）（祖（祖细胞胞阶段）段）（前体（前体细胞的增殖和分化胞的增殖和分化阶段）段）（网（网红的增殖和成熟的增殖和成熟过程）程）红细胞的生成红细胞的生成 干干细胞成熟胞成熟红细胞：胞：7 天天 网网织红成熟成熟红细胞：胞：2天天 红细胞在血液中的平均寿命胞在血液中的平均寿命:120 天天 u红细胞的生成红细胞的生成u干干细胞胞(种子种子):损耗或破坏:再生障碍性贫血 不能分化成熟:急性白血病 释放减少:骨髓增生障碍u骨髓骨髓(土壤土壤):纤维化:骨髓纤维化 替代:恶性肿瘤u因子因子(养料养料):生长因子:EPO不足不足 营养:维生素/矿物质缺乏u红细胞的生成红细胞的生成肾肾肾肾功功功功能能能能正正正正常常常常肾肾肾肾功功功功能能能能衰衰衰衰竭竭竭竭红骨髓红骨髓红骨髓红骨髓E P OE P O产生不足产生不足肾肾肾肾性性性性贫贫贫贫血血血血红红细细胞胞生生成成正正常常红红红红细细细细胞胞胞胞生生生生成成成成减减减减少少少少肾性贫血的主要原因肾性贫血的主要原因慢性肾衰竭病人贫血的其它原因慢性肾衰竭病人贫血的其它原因l l红细胞生成减少红细胞生成减少n n铁缺乏铁缺乏n n红细胞生成抑制因子红细胞生成抑制因子n n其它造血原料的缺乏其它造血原料的缺乏n n甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进n n铝中毒铝中毒l l红细胞破坏增加红细胞破坏增加l l出血出血 慢性肾脏病病人 何时开始贫血的检查?l l存在慢性肾功能不全（Scr 2mg/dl)l l出现下述情况之一：pp绝经期前女性及青春期前病人血红蛋白 11g/dl(Hct33%)pp绝经期后女性及成年男性病人血红蛋白 12g/dl(Hct12 g/dln n糖尿病的患者，特别是并发外周血管病变的患者，需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g/dln n合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb水平rHu-EPOrHu-EPO的应用策略的应用策略n n静脉（iv）：半衰期8小时n n皮下（sc）：半衰期18小时n nSc比iv剂量减少15-50%，但达到同样治疗效果n n非透析病人及腹膜透析病人应采取皮下注射方式n n血透病人首选皮下注射方式n n如选择皮下注射方式，每次注射的部位应不同rHu-EPO的应用策略的应用策略EPOEPO应用的选择应用的选择n n使用含苯甲基乙醇的多剂量型制品n n尽可能使用最小号针头注射（如29号）n n分多次注射n n每周使用小剂量的病人可给予单剂量治疗n n在上臂、臀部、腹壁更换不同注射部位如何从静脉用如何从静脉用EPOEPO转变为皮下注射转变为皮下注射n n对于Hgb/Hct未达标的血透病人，从静脉推注转为皮下注射方式时，保持原每周总量不变，分2-3次使用n n对于Hgb/Hct已达标的血透病人，使用原每周总量的三分之二如何从皮下用如何从皮下用EPOEPO转变为静脉注射转变为静脉注射n n不能耐受皮下注射EPO治疗者，可以换成静脉用药n n静脉推注EPO的用量应比皮下注射的用量多50%，或给予120-180u/kg/w，分3次给药EPO用法用法n nEPO 初始用量n n皮下 100-120IU/KG/Wn n静脉用药 120-150iu/KG/W如何调整如何调整rHu-EPOrHu-EPO剂量剂量n nHct在治疗2-4周后比初始值增长不足2%，应将EPO剂量增加原量的50%n n如果Hgb/Hct 在治疗后每个月增加3g/dl(或Hct 增加 8%)，或Hgb/Hct 超过目标值，则EPO剂量应减少25%n nEPO剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或给药频率来实现rHu-EPOrHu-EPO治疗可能的副作用及其评价治疗可能的副作用及其评价 n n高血压n n癫痫n n透析通路血栓n n肝素的用量n n高钾血症 高血压（15-20%）l l如果血压的升高发生在应用EPO治疗后,Hgb/Hct增长很快，减少EPO用量后，可控制增高的血压，说明血压升高与促红素相关 l l非肾性贫血病人应用EPO未发生血压升高 高血压原因 Hct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加 促进血管内皮细胞的增殖及内皮素-1的产生 其它 措施 调整干体重 调整降压药物 出现高血压脑病应停止应用EPO 癫痫（3%）n n研究仅显示接受EPO治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说明应用EPO前是否就有癫痫n n有癫痫病史的不是使用EPO的禁忌症 透析通路血栓n n多数研究为历史对照或自身对照n n没有足够的证据表明使用EPO后自体动静脉瘘血栓发生率增加n n使用EPO后增加PTEF移植血管血栓发生率的证据也是模棱两可的n n对于合并心脏病的血透病人，随机抽取的Hct为423%的病人其自体及移植血管动静脉瘘血栓的发生率都高于Hct为303%的病人，但是Hct水平、EPO剂量和血管通路血栓发生率三者之间却没有相关性 肝素用量n n研究表明，当Hct升高到30%以上时，凝血功能是改善的n n应用EPO使Hct升高后对肝素用量的影响并无一致的结论n n应用EPO治疗的病人没有必要比不使用EPO的病人用更多的肝素 高钾血症n n高钾血症的发生率为1%左右，并未显示应用EPO比未使用者发生率高 纯红细胞再生障碍性贫血 l l19931993年年Bergrem H Bergrem H 报告了首例应用报告了首例应用rHuEPOrHuEPO治疗过程治疗过程中出现抗中出现抗EPOEPO抗体。抗体。19981998年以来陆续有应用年以来陆续有应用rHuEPOrHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血（出现纯红细胞再生障碍性贫血（PRCAPRCA）的报告，国）的报告，国内也发现类似的病例内也发现类似的病例l lPRCAPRCA临床表现为严重的进行性贫血，常呈正常红细临床表现为严重的进行性贫血，常呈正常红细胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。骨髓粒细胞和如，外周血白细胞和血小板数正常。骨髓粒细胞和巨核细胞系列正常，但幼红细胞系列显著减少，甚巨核细胞系列正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至缺如至缺如1 1Hb急剧下降，速度超过急剧下降，速度超过0.5-1.0g/dl/wk，或每，或每1-2周就需要进行一次输注红细胞治疗。并且周就需要进行一次输注红细胞治疗。并且2 2血小板、白细胞计数正常。血小板、白细胞计数正常。3 3网织红细胞计数低于网织红细胞计数低于10,000/uL如果一个患者接受如果一个患者接受ESAESA疗法超过疗法超过4 4周，而有以下周，而有以下情况发生时，需要进行抗体介导的情况发生时，需要进行抗体介导的PRCAPRCA评价评价：l lPRCAPRCA的发病机制尚不完全清楚。已发现抗的发病机制尚不完全清楚。已发现抗EPOEPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成，也有抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成，也有人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有关胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有关l l应用应用rHuEPOrHuEPO治疗过程中突然出现进行性贫血，治疗过程中突然出现进行性贫血，应警惕抗应警惕抗EPOEPO抗体导致的抗体导致的PRCAPRCA，可行骨穿及用，可行骨穿及用ELISAELISA方法测定血清抗体明确诊断方法测定血清抗体明确诊断n n皮下注射EPO 达300IU/Kg/W(20000IU/W)或静脉注射rHuEPO 达到500IU/Kg/W(30000IU/W)治疗4个月后，Hb仍不能达到或维持靶目标值。“EPO抵抗抵抗”概念概念来源：来源：内源内源:衰老的红细胞衰老的红细胞释放的铁再利用释放的铁再利用:20mg/日日外源外源:食物食物 1-2mg/日；孕妇日；孕妇/哺乳期哺乳期2-4mg/日日造成造成EPO低反应性的原因低反应性的原因n n缺铁 n n慢性失血 n n感染/炎症 n nEPO剂量不足n n甲状旁腺机能亢进n n铝中毒（100ug/l）l营养不良营养不良/叶酸缺乏叶酸缺乏l透析不充分透析不充分l应用血管紧张素转换酶应用血管紧张素转换酶抑制剂抑制剂l血液病（血红蛋白病）血液病（血红蛋白病）l溶血溶血l产生抗产生抗EPO抗体（罕见）抗体（罕见）铁的吸收、代谢铁的吸收、代谢慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏l l慢性肾脏病贫血病人中的25%-37.5%存在铁缺乏，经补铁治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血 l l有资料表明，接受rHu-EPO治疗而未输血的血透病人几乎都存在铁缺乏中国中国CKD患者缺铁状态普遍患者缺铁状态普遍根据瑞金医院华山医院等7家医院的统计报告：460例CKD患者，缺铁的发生率为77.6绝对性缺铁发生率为12.17功能性缺铁发生率为65.43中华内科杂志中华内科杂志2000年年(39)6:380-383缺铁的三个阶段缺铁的三个阶段第一阶段：铁储备消耗，骨髓和肝脏储铁减少，第一阶段：铁储备消耗，骨髓和肝脏储铁减少，患者没有明显症状、患者没有明显症状、HbHb水平正常，血清铁蛋白水平正常，血清铁蛋白（SFSF）下降，主要生理结果是铁吸收增加，提示）下降，主要生理结果是铁吸收增加，提示存在着潜在的缺铁。存在着潜在的缺铁。第二阶段：缺铁性红细胞生成减少，由于插入第二阶段：缺铁性红细胞生成减少，由于插入HbHb中血红素的铁缺少，红细胞生成减少，患者的中血红素的铁缺少，红细胞生成减少，患者的HbHb开始下降，这一阶段的特点是铁储备降低，血清开始下降，这一阶段的特点是铁储备降低，血清铁降低，铁降低，TSATTSAT降低降低。第三阶段：缺铁性贫血，是缺铁的晚期阶段，血第三阶段：缺铁性贫血，是缺铁的晚期阶段，血清铁蛋白和清铁蛋白和TSATTSAT很低，储存铁耗竭，很低，储存铁耗竭，HbHb水平低。水平低。CKDCKD病人什麽情况下需要接受铁剂治疗病人什麽情况下需要接受铁剂治疗 慢性肾功能不全慢性肾功能不全 贫血贫血 有无铁缺乏？有无铁缺乏？l l血清铁蛋白（血清铁蛋白（SFSF）(证据）：反映体内储存铁的较敏证据）：反映体内储存铁的较敏感指标感指标接受铁剂治疗的指征接受铁剂治疗的指征 绝对铁缺乏l lSF（血清铁蛋白）100ng/ml，TSAT（转铁蛋白饱和度）200mg 200mg 元素铁元素铁/d/d，分分2-32-3次服用次服用n n小儿：小儿：2-3mg/kg/d2-3mg/kg/d 制剂制剂n n硫酸亚铁（含硫酸亚铁（含20%20%元素铁）元素铁）n n葡萄糖酸亚铁（含葡萄糖酸亚铁（含12%12%元素铁）元素铁）n n琥珀酸亚铁（含琥珀酸亚铁（含33%33%元素铁）元素铁）口服补铁注意事项l l口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好（证据）l l胃酸缺乏或应用H2阻滞剂减少铁的吸收接受接受rHu-EPOrHu-EPO治疗的慢性肾性贫血病人治疗的慢性肾性贫血病人予以静脉铁剂治疗的理由予以静脉铁剂治疗的理由l l大多数血液透析病人口服铁剂不能维持充分的铁储备，由此导致中度贫血，使得患病率和死亡率增加l l使用静脉铁剂可以增加Hgb/Hct，从而改善慢性肾脏病病人的患病率和生存率l l静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用美国美国NKF K/DOQINKF K/DOQI关于慢性肾脏病贫血治关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议疗的指南建议l l血液透析病人试用口服铁剂治疗是可以的，（观点）但是很难保持转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白100ng/ml 和Hgb/Hct 在11-12g/dl/33%-36%。（证据）多数血透患者需给予静脉铁剂治疗贫血（证据）1 1、血清铁血清铁(SI):(SI):SerumironSerumiron(铁铁+转铁蛋白转铁蛋白)可在一定程度上反映循环中的铁量，包含可供形可在一定程度上反映循环中的铁量，包含可供形成红细胞的成红细胞的HbHb，但是因为变化甚大，不能单独作，但是因为变化甚大，不能单独作为是否缺铁的评估指标。为是否缺铁的评估指标。SI昼夜变化大，影响因素多，波动范围可达20-30，受感染、风湿、肿瘤、个体差异等影响，所以判断价值小。2 2、总铁结合力总铁结合力（TIBCTIBC）：）：Total iron-binding capacityTotal iron-binding capacity 能与血浆中转铁蛋白全部结合时的铁的总量。能与血浆中转铁蛋白全部结合时的铁的总量。(N:50-70umol/L)(N:50-70umol/L)血清中的铁是以与转铁蛋白结合成复合物形式存在的，而转铁蛋白只有1/3被饱和，尚有2/3的转铁蛋白未与铁结合，当转铁蛋白全部与铁结合时，铁的总量即为总铁结合力。它代表铁的总量与转移l l常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏和促进红细胞生成，特别是对于血液透析的病人和促进红细胞生成，特别是对于血液透析的病人 n n3 3、转铁蛋白转铁蛋白（TfTf）：）：TransferrinTransferrinn n 铁与血浆中铁与血浆中 1 1球蛋白结合而成，是表示铁的转运，球蛋白结合而成，是表示铁的转运，并不是缺铁的直接代表。并不是缺铁的直接代表。n n4 4、转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度（TSATTSAT）:(Transferrin:(Transferrin Saturation NSaturation N20%)20%)n n 血清铁血清铁/总铁结合力总铁结合力100100 n n 代表铁的利用，是判断功能性缺铁的重要指标代表铁的利用，是判断功能性缺铁的重要指标(TSAT20%)(TSAT20%)。它反映了可用于红细胞生成的铁。它反映了可用于红细胞生成的铁。血清铁蛋白血清铁蛋白（SFSF）：）：Serum FerritinSerum Ferritin 代表体内储存的铁量，是判断缺铁的重要指标代表体内储存的铁量，是判断缺铁的重要指标(SF100ug/l)(SF100ug/l)。6 6、低色素性红细胞的百分比低色素性红细胞的百分比（K/DOQI2002K/DOQI2002）“低色素性红细胞低色素性红细胞”是指红细胞内血红蛋白的含量低于是指红细胞内血红蛋白的含量低于28g/L28g/L的红细胞的红细胞 它与整个红细胞之比，是与红细胞内铁的含量有关，是它与整个红细胞之比，是与红细胞内铁的含量有关，是缺铁的重要指标缺铁的重要指标 正常人或未接受正常人或未接受EPOEPO治疗的患者，此百分比小于治疗的患者，此百分比小于2.52.5，当低色素性红细胞百分比大于当低色素性红细胞百分比大于1010时说明有缺铁时说明有缺铁 无论功能性缺铁还是绝对性缺铁都有此比例大于无论功能性缺铁还是绝对性缺铁都有此比例大于10107 7、网织红细胞血红蛋白含量网织红细胞血红蛋白含量（CHrCHr）（K/DOQI2006K/DOQI2006）CHrCHr大于大于29pg/29pg/细胞细胞n n绝对性缺铁：EPO增加了红细胞生成速度，对SF浓度产生快速影响。Hb浓度增加1g/dl需要20ug/l的SF（Cavill，1962）。铁储备低患者，在应用EPO后，红细胞的生成使铁储备耗尽，导致绝对缺铁。n n功能性缺铁：铁储备足够的患者，当储备铁不能快速转运，以满足骨髓受EPO刺激后生成红细胞时对铁的大量需求，可发展成功能性缺铁。这是引起EPO治疗反应不佳的最常见原因。NKF K/DOQINKF K/DOQI关于慢性性肾脏病贫血关于慢性性肾脏病贫血治疗的建议治疗的建议l l血液透析病人如果转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白水平100ng/ml，而Hgb/Hct200ng/ml;和和TSAT20%，或，或CHr29pg/cell。2 2ND-CKD和和PD-CKD患者患者：SF100ng/ml;和和TSAT20%。3.2.3铁剂治疗的目标：铁剂治疗的目标：3.2铁剂的使用铁剂的使用1 1如果如果SF高于高于500ng/ml，无充分证据推荐，无充分证据推荐需常规使用静脉铁剂。当需常规使用静脉铁剂。当SF高于高于500ng/ml，对是否使用静脉铁剂治疗，对是否使用静脉铁剂治疗，应评价应评价ESA反应性、反应性、Hb和和TSAT水平、水平、患者的临床状态，从而决定是否使用。患者的临床状态，从而决定是否使用。3.2.4铁蛋白水平的上限：铁蛋白水平的上限：3.2铁剂的使用铁剂的使用3.2.5给药途径：给药途径：1 1HD-CKD患者：患者：首选的用药途径是静脉输注。（强烈推荐）首选的用药途径是静脉输注。（强烈推荐）2 2ND-CKD和和PD-CKD患者：患者：铁剂的给药途径即可以是静脉滴注，也可铁剂的给药途径即可以是静脉滴注，也可以口服，但静脉可能更有益。以口服，但静脉可能更有益。3.2铁剂的使用铁剂的使用1 1无论使用什么剂量的右旋糖酐铁，都应无论使用什么剂量的右旋糖酐铁，都应具备复苏药物和训练有素的团队，以评具备复苏药物和训练有素的团队，以评价和复苏过敏反应。价和复苏过敏反应。3.2.6过敏反应：过敏反应：3.3HD-CKD患者患者ESA治疗的治疗的药物及非药物辅助手段的应药物及非药物辅助手段的应用用 1 1左旋肉毒碱左旋肉毒碱：无充分证据推荐使用左旋肉毒碱治疗无充分证据推荐使用左旋肉毒碱治疗CKD患者的贫血。患者的贫血。2 2维生素维生素C：无充分证据推荐使用维生素无充分证据推荐使用维生素C治疗治疗CKD患者的贫血。患者的贫血。3 3雄激素雄激素：雄激素不应当用作伴雄激素不应当用作伴CKD患者贫血患者贫血ESA的辅助治疗的辅助治疗。（。（强烈推荐）烈推荐）3.4输血治疗输血治疗1 1没有某一个没有某一个Hb浓度用于判断是否需要浓度用于判断是否需要输血。特别指出，针对慢性贫血患者推输血。特别指出，针对慢性贫血患者推荐的荐的Hb靶目标不应当作为输血的指征。靶目标不应当作为输血的指征。谢谢！谢谢！