循证医学与心衰治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,循证医学与心衰治疗决策的演变,回顾与展望,充血性心衰（,CHF,）增加的原因,-,人口老龄化,-AMI,的存活率增加,-,心衰患者寿命的延长,50,年来,CHF,的变迁,50,年代,2000,年,病因 高血压 缺血性心脏病,瓣膜病 增加,机制 心脏负荷过重 神经体液的激活,基因表达异常,50,年来,CHF,的变迁,CHF,机制认识的更新：,50,年代,60,、,70,年代,心肌损伤,心功能,代偿,慢性加重,交感兴奋,50,年来,CHF,的变迁,CHF,机制认识的更新：,-2000,年,心肌损伤,心功能,急性期,慢性期,（代偿）,（心脏重塑）,刺激,SNS,RAS,ANP,炎症活性,细胞因子分泌,50,年来,CHF,的变迁,50,年代初,60,年代后期 强心剂与利尿剂,60,年代后期,70,年代末 血管扩张剂,-,发现心衰,伴,NE,、交感活性,、,RAS,过度激活,80,年代后期,90,年代,ACEI,、,-,阻滞剂,90,年代以后,ARB,醛固酮拮抗剂？,CHF,药物治疗策略的改变,心力衰竭 一般药物治疗,利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和,死亡率,强心药：降低总住院率，提高生活质量；但不降低死亡率,ACEI,：改善症状，减少住院率，提高生活 质量和生存率,尚无证据降低其心性猝死的危险性,硝酸酯类与利尿剂合用：适于对,ACEI,不能耐受者,心力衰竭的利尿剂治疗,利尿剂与,ACE,抑制剂联合使用比单一用药有效,刺激随机内分泌活性，可能促使心力衰竭进展,对死亡率的作用尚不清楚,强心甙研究组试验（,DIG,),老药终于有了随机分组试验的研究报告,对死亡率呈中型作用,降低住院治疗率和心力衰竭恶化发生率,对收缩功能正常的患者使用安全,毒性低,不增加室性心律失常,地高辛在心力衰竭中的应用,心力衰竭的治疗新,策略,阻断心肌细胞的异常生长和重建,阻断肾上腺素能神经系统,阻断神经激素的过度激活,去 甲 肾上腺素,血管紧张素-,II,心肌肥厚,凋亡,及缺血,心律失常,重构,及纤维化,血 管 紧 张 素 系 统 和 交 感 神 经 系 统,对 心 脏 的 影 响,Biological actions of angiotensin II,CHF,Renin secretion,Angiotensin I,Sodium,retention,Direct vasoconstriction,Aldosterone,synthesis,ACE,Angiotensin II,+,+,+,+,+,+,+,ACEI,的研究和发展,-,心血管疾病治疗领域的一个传奇故事,80,年代早期,ACEI,扩展到对慢性心力衰竭（,CHF,）的治疗,80,年代末与,90,年代初,证实,ACEI,改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率,90,年代,进一步证实梗死后早期应用,ACEI,有效改善临床转归,晚近的研究表明,ACEI,对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益,Khalil ME.JACC 2001;37(7):1757-64,ACEI,改善,CHF,症状,/,体征,试验名称 药物 例数 时间,卡托普利（开博通）多中心研究 开博通,/,安慰剂,92 12,周,卡托普利,-,地高辛多中心研究 开博通,/,地高辛,164 6,月,福辛普利（蒙诺）多中心研究 蒙诺,/,安慰剂,241 6,月,福辛普利疗效,/,安全性研究（,FEST,）蒙诺,/,安慰剂,308 12,周,福辛普利,/,依那普利多中心研究 蒙诺,/,依那普利,254 12,月,循证历程,步步坚实,ACEI,改善,CHF,生存率,试验名称 药物 例数 时间,北欧依那普利生存协作研究 依那普利,/,安慰剂,253,平均,188,天,（,CONSENSUS-I,）,左室功能异常研究治疗试验 依那普利,/,安慰剂,256 41,月,（,SOLVD-T,）,血管扩张剂心力衰竭试验 依那普利,/,氢氯噻嗪,/804 5,年,（,V-HeFT II,）硝酸异山梨酯,急性梗死雷米普利疗效研究 雷米普利安慰剂,2006 15,月,（,AIRE,）,循证历程,步步坚实,ACEI,治疗无症状的左室功能异常,试验名称 药物 例数 时间,生存与心室扩大试验 开博通,/,安慰剂,2231 3.5,年,（,SAVE,）,左室功能异常研究预防试验 依那普利,/,安慰剂,4228 37,月,（,SOLVD-P,）,群多普利心脏评价 群多普利,/,安慰剂,1749 24-50,月,（,TRACE,）,循证历程,步步坚实,ACEI,治疗无左室功能不全的高危心血管病患者,试验名称 药物 例数 时间,开博通预防研究开博通,/,传统治疗,10800 6,年,(CAPPP),心脏预后预防评估研究雷米普利,/,安慰剂,9297 5,年,(HOPE),福辛普利氨氯地平心蒙诺,/,氨氯地平,380 2.5-3.5,年,血管事件研究,(FACET),循证历程,步步坚实,CAPPP,10800,HOPE,9217,FACET,380,SAVE,2231,SOLVD-P,4228,TRACE,1749,FEST,308,CONSENSUS-1,253,SOLVD-T,2569,AIRE,2006,改善,CHF,症状,CHF,生存率,无症状的,LVD,无,LVD,的高危,CVD,ACEI,在心衰中的大型临床研究,GISSI-3:,降低急性心梗患者的死亡率,100,98,96,94,92,0 7 14 21 28 35 42,累积生存率（,%,）,心梗后时间,(,天,),对照,赖诺普利,P=0.03,Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvinenza nellInfarto Miocardico.Lancet 1994;343:1115-22,入选患者：,24,小时内收治,CCU,的心肌梗死患者,治疗药物：分别接受赖诺普利、硝酸酯类制剂,(,经皮,GTN,),、赖诺普利联合硝酸酯类制剂以及不使用试验用药,荟萃分析,:,早期用药的益处,:1000,人中可多挽救,5,人的生命,.1,.08,.06,.04,.02,.00,0 5 10 15 20 2530,死亡概率,ACE-I,对照,对照,:3740/49269(7.59%),ACEI:3501/49214(7.11%),生存率提高,0.48%,P=0.004,天,汇总,4,项研究,98,496,例心梗患者,在发病,0-36,小时内用药,(CONSENSUS-II,GISSI-3,ISIS-4,CCS-1),Circulation 1998;97:2202-12,ACEI,与心肌梗塞总结,心梗后早期应用,ACEI,能提高患者的生存率,ACEI,给药越晚则益处越少,无论是否有明显的心衰症状，左室功能不全的患者从,ACEI,中获得的益处最多,ACEI,临床益处的机制,(,总结,),抑制,RAS,预防内皮细胞功能不全,延缓动脉粥样硬化,改善血流动力学,减缓左室重构,降低内皮素水平,减少心梗后猝死的发生,阻断心梗后心肌再灌注引起的室颤,缩小心梗面积,ACE,抑制剂治疗心力衰竭药物的,理论基础,减轻神经体液的过度激活,改善血流动力学,降低血压（后负荷）,降低肺毛细血管楔嵌压（前负荷）,减轻或防止左心室扩大（重塑）,临床试验结果,39,个应用,ACE,试验,8308,例心力衰竭，,1361,例死亡,LVEF,45%,死亡危险性下降,24%,（,95%,可信限,13%,33%,）,亚组分析：延缓心室重塑、防止心室扩大,ACE,是心力衰竭治疗的基石,和首选药,ACEI IN CHF,WHO?,WHEN?,HOW MUCH?,HOW LONG?,C,aptopril,-,D,igoxin,300 -Captopril 150mg/d,运动耐量,M,ulticenter,急诊住院次数,SOLVD,2569 -enalapril 20-40mg/d,总死亡,26%,V-HFT,804 -enalapril 20mg/d,总死亡,28%,CONSENSUS,253 enalapril 40 mg/d,总死亡,27%,AIRE,2006 -ramipril 5-10mg/d,总死亡,27%,ACEI Trials in CHF,所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用,ACE,抑制剂；伴水肿者可合用利尿剂,应用原则为：以小剂量开始，争取达到循证医学的靶剂量,(,卡托普利,150,300mg/,天，依那普利,20,40mg/,天,),后长期服用，切勿轻易撤药,注意首剂低血压，密切观察肾功和血钾,禁用或慎用于：,SBP,80mmHg,；血肌酐,3mg/dl,；双肾动脉狭窄；血钾,5.5mmol/L,美国,1999,年慢性心衰治疗指南,ACE,抑制剂在心力衰竭的应用,全部慢性收缩性心力衰竭患者（,EF,45%,）,必需应用,ACE,抑制剂，,包括无症状性心力衰竭。,ACE,抑制剂在心力衰竭的应用,必需告知病人,疗效在数周或数月后出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性；,副作用可能早期就发生，但不妨碍长期应用。,ACE,抑制剂在心力衰竭的应用,应用期限,只要能耐受，,ACE,抑制剂需终生服用。,ACE,抑制剂在心力衰竭的应用,合用药物,利尿剂,-,受体阻滞剂,地高辛,阿司匹林？,ACE,抑制剂在心力衰竭的应用,禁忌或慎用,绝对禁忌：曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰,双侧肾动脉重度狭窄,妊娠妇女,慎用情况：双侧肾动脉轻中度狭窄,血肌酐水平显著升高（,3md/dl,）,高血钾症（,5.5mmol/L,）,低血压（,SBP,90mmHg,）,ACE,抑制剂在心力衰竭的应用,剂量问题,必需从极小剂量开始,如能耐受则每,3-7,天剂量加倍,滴定剂量的过程需个体化,只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量。,一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。,ACE,抑制剂在心力衰竭的应用,注意事项,防止低血压和晕厥,监测肾功能,监测血钾，防止高血钾,血管性水肿,干咳（可耐受，不可耐受）,V-HeFT II study：,去 甲 肾 上 腺 素 水 平 与 死 亡 率 的 关 系,V-HeFT II study:Relationship between plasma norepinephrine and mortality,Cumulative mortality(%),0,18,30,42,60,Months,100,80,60,40,20,0,6,12,24,36,48,54,PNE 900 pg/ml,PNE 600900 pg/ml,PNE 600 pg/ml,Two year,p,0.0001,Overall,p2.5 mg/dL,BP,100 mm Hg,Prior intolerance of an ARB or ACE-I,Nonconsent,median duration:24.7 monthsevent-driven,Cap 6.25 mg,Val 20 mg,Cap 12.5 mg,Val 20 mg,Cap 25 mg,Val 40 mg,Cap 50 mg(tid),Val 80 mg(bid),COMBINATION,Cap 6.25 mg,Cap 12.5 mg,Cap 25 mg,Cap 50 mg(tid),CAPTOPRIL(tid),Val 20 mg,Val 40 mg,Val 80 mg,Val 160 mg(bid),VALSARTAN(bid),Step I,GOAL by 3 months,Step IV,Step III,Step II,Study Drug Dose Titration,Am Heart J.,2000;140:727734.,Captopri,l,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,6,12,18,24,30,36,Probability of Event,Mortality by Treatment,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med,2003349,Valsartan490944644272400726481437357,Months,Valsartan vs.Captopril:HR=1.00;P=0.982,Valsartan+Captopril vs.Captopril:HR=0.98;P=0.726,Captopril490944284241401826351432364,Valsartan+Cap488544144265399426481435382,Valsartan,Valsartan+Captopril,All-Cause,Mortality,:Non-Inferiority Analyses,0.8,1,1.2Hazard Ratio(97.5%CI),1.13,P-value,(noninferiority),0.002,Per ProtocolPatient Population(n=14,285),0.004,Intention-to-TreatPatient Population(n=14,703),Noninferiority,Val Superior to Cap,Cap Superior to Val,Noninferiority not Demonstrated,Non inferiority,margin,Favors Valsartan,Favors Captopril,Mortality,in SAVE,TRACE,AIRE,and VALIANT,Hazard Ratio for Mortality,FavorsActive Drug,FavorsPlacebo,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med,2003;349,0.5,1,2,Combined,TRACE,SAVE,AIRE,VALIANT,(imputed placebo),Valsartan preserves 99.6%of mortality benefit of captopril.,Captopril,0,0.1,0.2,0.3,0.4,06,12,18,24,30,36,Months,Probability of Event,Study DrugDiscontinuation,Overall,Due to Adverse Events,*P 0.05 vs Captopril,Valsartan+Captopril,*,*,Valsartan,*,*,*,*,*,Valsartan,Valsartan+Captopril,Captopril,Hypo-RenalHyper-CoughSkinTasteAngio-tensionCauseskalemiaRashDisturbanceedema,Adverse Experience Leading to Study Drug Discontinuation,*P 0.05 Valsartan vs.Captopril,P 40%ACE inhibitor treated/not treated,Primary outcome for Overall Programme:All-cause death,Primary outcome for each trial:CV death or CHF hospitalisation,CHARM-Alternative:Primary outcome CV,death,or CHF hospitalisation,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,Placebo,Candesartan,%,HR 0.77(95%CI 0.67-0.89),p=0.0004Adjusted HR 0.70,p0.0001,Number at risk,Candesartan 1013929831434122,Placebo 1015887798427126,3.5,406(40.0%),334(33.0%),CHARM-Added:Primary outcome,CV,death,or CHF hospitalisation,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,Placebo,Candesartan,Number at risk,Candesartan127611761063948457,Placebo127211361013906422,3.5,HR 0.85 (95%CI 0.75-0.96),p=0.011Adjusted HR 0.85,p=0.010,483(37.9%),538(42.3%),%,CHARM-Preserved:Primary outcome,CV,death,or CHF hospitalisation,0,1,2,3,years,Number at risk,Candesartan 151414581377833182,Placebo 150914411359824195,3.5,0,10,20,30,Placebo,Candesartan,5,15,25,HR 0.89(95%CI 0.77-1.03),p=0.118Adjusted HR 0.86,p=0.051,%,366(24.3%),333(22.0%),CHARM-Overall,All-cause death,0,1,2,3,years,Number at risk,Candesartan 3803356332712215761,Placebo 3796346431702157743,3.5,0,10,20,30,Placebo,Candesartan,5,15,25,35,%,HR 0.91(95%CI 0.83-1.00),p=0.055,Adjusted HR 0.90,p=0.032,945(24.9%),886(23.3%),CHARM-Overall,CV death and non-CV death,0,1,2,3,years,5,10,15,20,25,30,%,0,CV death,Non-CV death,Placebo,Candesartan,Placebo,Candesartan,HR 0.88(95%CI 0.79-0.97),p=0.012Adjusted HR 0.87,p=0.006,p=0.45,3.5,Number at risk,Candesartan 3803356332712215761,Placebo 3796346431702157743,CHARM-Overall,CV death or CHF hosp.,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,%,Placebo,Candesartan,HR 0.84(95%CI 0.77-0.91),p0.0001Adjusted HR 0.82,p0.0001,3.5,Number at risk,Candesartan 3803356332712215761,Placebo 3796346431702157743,1310(34.5%),1150(30.2%),CHARM LVEF,40%,(Alternative and Added),All-cause death0.880.79-0.980.018,CV death0.840.75-0.950.005,HRCIp-value,CHARM-Overall,Development of new diabetes,163(6)202(7)0.780.020(0.64-0.96),Number of cases(%)HRp-value,CandesartanPlacebo(CI)n=2715n=2721,EPHESUS,研究,神经体液和生存率作用研究,新型选择性醛固酮受体拮抗剂,Eplerenone(,依普利酮,),在,ACEI,、,ARB,、,受体阻滞剂、地高辛、利尿剂基础上加用依普利酮（每日,25-50mg,）,入选急性心梗伴左室功能不全的患者（,EF40%,）,EPHESUS,研究结论,无论是否应用,ACEI,或,-,受体阻滞剂，,依普利酮均显示了良好的治疗益处,总死亡率,15,（,P=0.008,）心性死亡或住院率,17%,（,P=0.002,）,其他新的进展,细胞移植治疗,自体细胞移植,再同步化治疗,MIRACL,研究,COMPANION,研究,目前临床应用,ACEI,或,受体,阻滞剂,的不足之处：,确诊为,CHF,的患者，,不足一半,的病人,使用了,ACEI,和,/,或,-B,剂量不足,，只是临床试验中,靶剂量,的,25-50%,当今医生面临的两大任务,探索新知识,注重将其转化为临床实践,To discover new knowledge and transfer it to clinical practice and to the community,2002,美国心脏病学会主,席,Robert,Ronow,总结,促使临床医生尽最大可能遵循指南,将临床试验的证据付诸于实践是减少,CHF,造成的巨大损失的最好的机会,