慢性丙型肝炎的抗病毒治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,慢性丙型肝炎的抗病毒治疗,WHO.,Wkly Epidemiol Rec,.2000;75:18-19.,HCV,感染的流行概况,10%No data available,3%(14,省,),2,3%(11,省,),10.6mg/kg/,天,治疗48周,基因,2/3,型：,PEG IFN,-2a,，,180,g/,周，利巴韦林,800,1200mg/,天,PEG IFN,-2b,，,1.5,g/kg/,周，,利巴韦林,10.6mg/kg/,天,治疗,24,周,慢性丙型肝炎推荐方案（,NIH,）,PEG-IFN,-2a+,利巴韦林的早期病毒学应答,12,周,(N=453),n=390(86%),2 log,10,下降或,HCV RNA,低于检测低限,Yes,No,n=253(65%),SVR,n=137(35%),No SVR,n=2(3%),SVR,n=61(97%)*,No SVR,n=63(14%),*Significance unknown due to futility clause,Fried MW et al.NEJM 2002;347:975-982.,二、聚乙二醇化干扰素再治疗,普通干扰素治疗失败的慢性丙型肝炎,慢性丙型肝炎治疗无应答的原因,宿主因素,种族,年龄,性别,纤维化,体重,胰岛素抵抗,药物滥用,合并症,治疗因素,依从性差,不良反应,应用疗效不理想的治疗方案,病毒因素,基因型,病毒载量,治疗失败原因,干扰素不应答者的治疗策略,小剂量,维持治疗,新的治疗方法出现，,蛋白酶抑制剂,PEG IFN,再治疗,PEG IFN,大剂量,PEG IFN,长疗程,阻止肝硬化肝癌的发生,清除病毒,次要目标,主要目标,三、大剂量诱导法再治疗,难治性的慢性丙型肝炎,PEG-IFN,-2a,180,g/,周,随访,周,0,48,24,12,36,60,72,随访,270,g,+,利巴韦林,10001200 mg/,天,PEG-IFN,-2a,180,g/,周,+,利巴韦林,10001200mg/,天,随访,360,g,+,利巴韦林,10001200mg/,天,PEG-IFN,-2a,180,g/,周,大剂量,PEG-IFN-,2a,12,周诱导治疗（西班牙研究）研究设计,Diago M,et al.55th AASLD 2004;Abstract 522,n=72,随机分组,大剂量,PEG-IFN-,2a,诱导治疗方案提高,SVR,Diago M,et al.55th AASLD 2004;Abstract 522,46%,35%,21%,38%,30%,18%,EVR*,SVR*,05,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答,(%),PEG-IFN-,2a,180,g/,周,+COPEGUS,(n=28),PEG-IFN-,2a,270,g/,周,+COPEGUS,(n=20),PEG-IFN-,2a,360,g/,周,+COPEGUS,(n=24),*,EVR:HCV RNA 50 IU/mL at week,12,*SVR:HCV RNA 50 IU/mL 24 weeks post-treatment,REPEAT,研究设计,950,例,患者按,2:1:1:2,随机,分组,研究计划在,12,周进行中期分析,PEG-IFN,-2a,180,g,随访,周,0,48,24,96,12,36,60,72,84,随访,360,g,+,RBV,1000/1200 mg/day,PEG-IFN,-,2a,180,g,+,RBV 1000/1200 mg/day,随访,360,g,+,RBV 1000/1200 mg/day,PEG-IFN,-2a,180,g,PEG-IFN,-2a,180,g,随访,+,RBV 1000/1200 mg/day,A,B,C,D,180,g,180,g,大,剂量,PEG-IFN-,2a,诱导治疗显著提高,EVR,PEG-IFN,-2a,180,g/,周,+,RBV,(n=469),PEG-IFN,-2a,360,g/,周,+,RBV,(n=473),病毒学应答,(%),HCV RNA,降低,2-log,10,45%,62%,p0.0001,0,10,20,30,40,50,60,70,25%,42%,600 IU/mL,p0.0001,Marcellin P,et al.41st EASL 2006;Abstract 11,10,5,IU/mL),年龄,20,75,岁,代偿性肝病,随机分组及治疗过程,N=113,基因,1b,型，高病毒载量,48,周标准疗程组,N=56,个体化疗程组,N=57,中止治疗,N=11,24,周,HCV RNA,仍阳性,N=13,N=32,完成治疗及随访,N=36,完成治疗及随访,中止治疗,N=9,24,周,HCV RNA,仍阳性,N=12,1:1,随机入组,Am J Gastroenterol 2009;104:70 75,PEG IFN-2b 1.5,g/kg/,周,利巴韦林,:,体重,80kg,1000 mg,RGT,疗程的,SVR,显著高于标准疗程,Am J Gastroenterol 2009;104:70 75,PEG IFN,-2b,治疗基因,1,型高载量,:,小结,基因,1,型丙肝的标准疗程为,48,周，,SVR 40%,50%,根据,HCV RNA,阴性时间制定应答指导的个体化疗程（,RGT,），使,RNA,阴性时间持续,44,周，显著提高第16,24,周转阴患者的,SVR,五、小剂量聚乙二醇化干扰素与慢性丙型肝炎维持治疗,PEG IFN,治疗普通干扰素失败的慢性丙型肝炎,聚乙二醇化干扰素,-2a,HALT-C,（先标准剂量，再失败者小剂量维持）,聚乙二醇化干扰素,-2b,EPIC,3,（先标准剂量，再失败者小剂量维持）,COPILOT,（小剂量维持）,慢性丙型肝炎肝硬化维持治疗研究,HALT-C,COPILOT,EPIC,3,病人类型,Ishak 4-6,Ishak 3,6,Metavir 2,4,病例数,1000,800,2200(3,项研究,),治疗终点,Fibrosis/Clinical,Fibrosis/Clinical,Fibrosis/Clinical,初始治疗剂量,PEG-IFN,-2a,+riba 800 mg,None,PEG-IFN,-2b,+Rebetol,按体重,维持治疗,PEG-IFN,-2a,90,g,PEG-IFN,-2b,0.5,g/kg,PEG-IFN,-2b,0.5,g/kg,对照组,安慰剂,秋水仙碱,观察（无治疗）,疗程,(,年,),3.5,4,4,入组情况,完成,中期分析,入组中,COPILOT:,生存曲线,PEG IFN,秋水仙碱,0,50,100,0 24 48 72 96 120,Afdhal N.et al.Hepatology.2004;40:239A.Abstract No.171.,P=0.003,周,生存率,六、,慢性丙型肝炎抗病毒治疗的,药物基因组学,-,组学技术,应答者,发生不良事件者,不应答者,基于,-,组学技术，选择合适的患者，给予不同的治疗策略,药物基因组学带来的希望,病毒学,TruGene-HIV 1,Cervista HPV 16/18,乳腺癌预后,Mammoprint*,Oncotype-Dx,格列卫,BCR-Abl*,赫赛汀,HER-2/neu*,伊立替康,UGT1A1*,药物代谢,Amplichip CYP,2D6/2C19*,免疫抑制,Allomap,华法林,CYP299*&VCORC1*,*FDA,已批准,已经应用的基因组学检验,全球样本最大的肝病疗效比较试验已完成并发表,高加索人 非洲裔美国人 西班牙人 总和,SVR,%,IL-28 C,等位基因与,SVR,有关,IL-28B,：分别完成的可重复的有效的数据,SNPrs2979860 C/T,等位基因型的全球分布频率可能说明其与,SVR,率地理变异之间的关系,中位,HCV RNA,改变值（,Log,10,IU/ml,）,IL-28B,基因型对病毒动力学的影响,(,高加索人,),Logistic,回归，向后选择,相关变量：,rs12979860(2),，种族,(4),，年龄,(40),，性别，,BMI(30),病毒载量,(600 000),，,ALT(ULN),，空腹血糖,(,5.6),，肝脏皮脂腺病,(0%),，纤维化,(METAVIR F34),，,RBV(,13mg/kg/d),IL-28B,和应答预测：它比得上其他基线指标么？,IL-28B,与,RVR,驱动,这其中没有胜者，只不过有着关键而重要的相互作用,IL-28B C/C,患者,现在以,PEG-IFN,和,RBV,联合治疗,70%SVR,等待,3,药,DAA,方案,70%SVR,IL-28B,：在,2010,年做什么？,IL-28B,非,C/C,患者,现在以,PEG-IFN,和,RBV,联合治疗,20-30%SVR,等待,3,药,DAA,方案,70%SVR,IL-28B,：在,2010,年做什么？,在接受,PEG-IFN,和,RBV,联合治疗的发生贫血风险极低的丙肝患者中，约,30%,可检测到,ITPA,基因变异,中止,复发,过去,现在,应答指导治疗,（,RGT,）,弥合应答差距,未来,中止,复发,中止,复发,5%,未来,HCV,治疗：应答指导治疗总结,七、,Boceprevir,和,Telaprevir,开创了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的,DAA,时代,HCV,生命周期及潜在的直接作用抗病毒,(DAA),靶点,非结构区有,4,个裂解位点,需要,NS4A,辅因子,活性为,HCV,复制所必需,丝氨酸蛋白酶,疏水性活性位点位置表浅,蛋白酶,大多数先进的,DAAs,靶向于,HCV,蛋白酶NS3,BOC,和,TVR,的化学结构及,NS3,蛋白酶与抑制剂复合体的三维结构,（图示活性位点,Ser139,所处侧链和,V158,和,V163,两个突变位点）,处于,3,期临床研究的蛋白酶抑制剂：,Boceprevir(BOC),和,Telaprevir(TVR),丙型肝炎治疗的未来特异性,HCV,酶抑制剂,Adapted from Manns MP et al.,Nat Rev Drug Discovery.,2007;6:991-1000.,研发中的口服小分子抗病毒药物,药物名称分类 临床前,I,期,II,期,III,期,MK-0608,（,Merck,）,R7128,（,Pharmasset&Roche,）,NIM811,（,Novartis,）,ITMN-191,（,InterMune&Roche,）,MK-7009,（,Merck,）,BI12202,（,Boehringer,）,R1626,（,Roche,）终止研究,DEBIO-025,（,Debiopharm,）,Celgosivir,（,Migenix,）,Telaprevir,（,Vertex Pharmaceuticals,）,Boceprevir,（,Schering-Plough,）,TMC435350,（,Tibotec&Medivir,）,Nucleoside polymerase inhibitor,Nucleoside polymerase inhibitor,Cyclophilin inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Nucleoside polymerase inhibitor,Cyclophilin inhibitor,a,-glucosidase inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,BOC,和,TVR,期临床研究：初治患者人群概况,SPRINT-1:,PEG IFN,-2b,/RBV+Boceprevir,治疗初治基因,1,型丙型肝炎,Kwo P,et al.AASLD 2008.Abstract LB16.,*SVR12 for 48-wk arms and SVR24 for 28-wk arms.,SVR,Sustained Virologic Response*,SVR,（,%,）,P/R,对照,48,周,P/R/B 28,周,P/R 4,P/R/B 24,周,P/R/B,48,周,P/R 4,P/R/B 44,周,80,60,40,20,0,74,66,56,55,38,100,P=PegIntron,R=Ribavirin,B=Boceprevir,36%,18%,ADVANCE,：,TVR,治疗初治患者的,期临床研究,RESPOND 2,：,BOC,治疗经治患者的,期临床研究,REALIZE,：,TVR,治疗经治患者的,期临床研究,病毒学应答（,%,）,MK7009,：,4,周,(RVR),和,12,周,(cEVR),的,HCV RNA,应答,PEG IFN+RBV,：未来的平台,PEG IFN+RBV+,？,+,？,酶抑制剂,Boceprevir,Telaprevir,免疫调节剂,利巴韦林,或类似物,+,+,丙型肝炎治疗未来发展方向,Boceprevir-,先灵葆雅公司,Telaprevir-Vertex,公司（强生公司，三菱制药）,新北京地坛医院全貌图,由近及远：行政办公楼、门诊医技楼、病房楼,欢,迎,投,稿,！,010-8432 2006,010-8439 7196 Fax,1370 122 3262,Jun.cheng.ditan,欢,迎,投,稿,！,010-8432 2006,010-8439 7196 Fax,1370 122 3262,Jun.cheng.ditan,欢,迎,参,会,！,第四届地坛国际感染病学术会议,时间：,2010,年,07,月,15-18,日,地点：北京,语言：英语,010-8432 2006,010-8439 7196 Fax,1370 122 3262,Jun.cheng.ditan,谢 谢！,