抗恶性肿瘤药的分类.ppt

单击此处编辑母版标题样式,南京医科大学药理教研室 汪红仪,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗恶性肿瘤药,1,抗恶性肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源,根据抗肿瘤作用的生化机制,根据药物作用的周期活时相特异性,2,抗肿瘤作用的生化机制及分类,（一）干扰核酸（,DNA,、,RNA,）生物合成的药物,二氢叶酸还原酶抑制药,（抗叶酸制剂）,如甲氨蝶呤,阻止嘧啶类核苷酸生成药,（抗嘧啶药）,如,5-,氟尿嘧啶等,阻止嘌呤类核苷酸生成药（,抗嘌呤药）,如,6-,巯嘌呤等,抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲,抑制,DNA,多聚酶的药，如阿糖胞苷,3,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,（,rRNA,、,mRNA,、核蛋白体）,蛋白质,酶,微管,柔红霉素、依托泊苷,抑制拓扑异构酶,II,抑制,DNA,合成,放线菌素,D,嵌入,DNA,抑制,RNA,合成,长春碱类,抑制微管聚合,6,-,巯嘌呤、,6-,硫鸟嘌呤,抑制嘌呤合成,抑制核苷酸转变,甲氨蝶呤,抑制嘌呤合成,抑制,dTMP,合成,阿糖胞苷,抑制,DNA,聚合酶,抑制,RNA,功能,三尖杉酯碱,抑制蛋白质合成,L-,门冬酰胺酶,使门冬酰胺脱氨,抑制蛋白质合成,5-,氟尿嘧啶,抑制,dTMP,合成,博来霉素,损伤,DNA,，阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,与,DNA,交叉联结,嘌呤合成,嘧啶合成,4,（二）破坏,DNA,结构和功能的药物,烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派）,丝裂霉素,C,、博来霉素、顺铂、喜树碱,（三）嵌入,DNA,干扰转录,RNA,的药物,多种抗癌抗生素，如放线菌素,D,及蒽环类的 柔红霉素、阿霉素等,5,（四）影响蛋白质合成的药物,影响纺锤丝的形成和功能,长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇,干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱,影响氨基酸供应的药物 如,L-,门冬酰胺酶,（五）影响激素平衡抑制肿瘤的药物,肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬,6,抗肿瘤作用的细胞生物学机制,增殖细胞群,不断按指数分裂增殖,生长比率（,growth fraction,GF,）,增殖,cell,群,/,全部肿瘤,cell,静止细胞（,G,0,）群,肿瘤复发的根源,无增殖能力细胞群,7,8,1.,周期非特异性药物（,cell cycle non-specific agents,，,CCNSA,）,杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括,G,0,期细胞，,烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物,特点,：,剂量依赖性,作用靶点：,DNA,分子本身,2.,周期特异性药物（,cell cycle specific agents,CCSA,）,仅杀灭某一时相的增殖细胞,抗代谢药,对,S,期作用显著,植物药主要作用于,M,期,特点：,给药时机依赖性,作用靶点：,DNA,合成所需的各种酶,9,常用的抗肿瘤药物,一、干扰核酸生物合成的药物,1.,甲氨蝶呤（,methotrexate,MTX,）又名氨甲蝶呤，（,amethopterin,）抗叶酸药,作用特点,1.,与二氢叶酸还原酶结合，使,5,，,10-,甲撑四氢叶酸不足，,dTMP,合成受阻,2.,儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌,不良反应,1.,骨髓抑制,2.,口腔及肠道粘膜损害,大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸,10,5-,氟尿嘧啶（,5-fluorouracil,5-FU,）抗嘧啶药,作用特点：,1.,抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止,dUMP,甲基化为,dTMP,，抑制,DNA,的合成,2.,转化为,5-,氟尿嘧啶核苷（,5-FUR,），掺入,RNA,中干扰蛋白质合成,3多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好,不良反应,1.,胃肠道反应,2.,骨髓抑制,、脱发、共济失调等,11,6-,巯嘌呤（,6-mercaptopurine,6-MP,）,作用特点：,1.,在体内转化为硫代肌苷酸，阻止,IMP,转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢,2.,与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量,3.,儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效,不良反应,1.,胃肠道反应,2.,骨髓抑制；,3.,少数病人可出现黄疸和肝功能障碍,12,羟基脲（,hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU,）,作用特点：,1.,抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制,DNA,的合成,2.,可使瘤细胞集中于,G,1,期，,作为同步化,药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。,3.,慢性粒细胞白血病和黑色素瘤,不良反应,1,.,骨髓抑制,2.,胃肠道反应,13,阿糖胞苷（,cytarabine,AraC,）,作用特点,：,1.,在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制,DNA,多聚酶的活性而影响,DNA,合成；也可掺入,DNA,中干扰其复制,2.,急性粒细胞或单核细胞白血病,不良反应,1.,骨髓抑制,2.,胃肠道反应,14,15,二、破坏,DNA,结构和功能的药物,（一）烷化剂（,alkylating agents,）,具有活泼的烷化基团,与,DNA,或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使,DNA,链断裂,在复制时，使碱基配对错码，造成,DNA,结构和功能的损害,16,环磷酰胺（,cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX,）,作用特点,1.,在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与,DNA,发生烷化,2.,恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤,不良反应,1.,骨髓抑制,2.,胃肠道反应,17,噻替派（,TSPA,）,与细胞内,DNA,的碱基结合,选择性较高，抗瘤谱较广,乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌,白消安（,busulfan,）又名马利兰，磺酸酯类,在体内解离后起烷化作用,慢性粒细胞白血病,18,二、破坏,DNA,的铂类配合物,顺铂与卡铂,与,DNA,上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结,有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状,19,（三）抗生素类,博来霉素（争光霉素，,bleomycin,BLM,）,作用特点,在,A-T,配对处与,DNA,结合，引起,DNA,断裂,作用于,G,2,及,M,期,肺及鳞癌分布较多,鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）,不良反应,1.,肺纤维化,，与剂量有关,2.,过敏性休克样反应,20,丝裂霉素,C,（,mitomycin C,MMC,）,具有烷化作用,抗瘤谱广,:,慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤,不良反应,1骨髓抑制,2.,胃肠道反应,21,四、,DNA,拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类,干扰,DNA,拓扑异构酶,I,作用与,S,期，延缓,G2,向,M,期的转变,22,三、嵌入,DNA,干扰转录,RNA,的药物,放线菌素,D,（,dactinomycin,DACT,更生霉素,),嵌入,DNA,链中相邻的,G-C,碱基对之间，与,DNA,结合成复合体，阻碍,RNA,多聚酶功能，阻止,mRNA,合成,柔红霉素（,daunorubicin,DNR,）,阿霉素（,doxorubicin,adriamycin,ADM,）,普卡霉素（,plicamycin,；光辉霉素，,mithramycin,）,23,四、干扰蛋白质合成的药物,1.,长春碱类,长春碱（,vinblastin,VLB,）及长春新碱（,vincristin,VCR,）,与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成,作用于,M,期,急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌,24,2.,鬼臼毒素类,鬼臼毒素,微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成,依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，,etoposid,vepesid,VP16,）,/,替尼泊苷,干扰,DNA,拓朴异构酶，阻止,DNA,复制,3.,紫杉醇,促进微管蛋白聚合抑制其解聚,25,三尖杉酯碱（,harringtonine,）,抑制蛋白质合成的起步阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链,周期非特异性药物,L-,门冬酰胺酶,水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑,胃肠道反应及精神症状,26,激素类,肾上腺皮质激素,抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解,急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好,常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等,雌激素,抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素,前列腺瘤治疗,27,雄激素,晚期乳癌,有骨转移者效佳,他莫西芬（,tamoxifen,）,拮抗雌激素,治疗晚期乳癌,28,联合应用抗肿瘤药物的原则,1.,根据细胞增殖动力学规律,2.,考虑抗肿瘤药物的作用机制,3.,考虑药物的毒性,泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用少,4.,考虑抗瘤谱,胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素,5.,给药方法,采用机体能耐受的最大剂量,29,