抗癫痫抗中枢退行性变医学PPT.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,抗癫痫药,Antiepileptic Drugs,癫痫：慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，,表现为抽搐、感觉、意识、行为或植物神,经方面的异常,原因,脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散,原发性癫痫,：,“隐原性癫痫”，多在儿童期和青春期（,5-20,岁）起病；致病原因不明，可能与生理或环境改变及遗传因素有关。,继发性癫痫,:,由于脑部多种器质性病变或全身代谢紊乱所致，首次发病年龄常始于,20,岁以后，,30,岁居多。,单纯局限性发作,运动性发作：,Jackon,（杰克逊）癫痫是部分发作的一种特殊类型，是指癫痫发作按大脑皮层运动区分布顺序扩散，患者时开始表现为简单部分运动性发作，逐渐扩展至全身，甚至引起意识障碍。如某一患者开始为右手拇指的抽动，逐渐扩展至整个右上肢抽动，然后右侧肢体抽动，继之全身抽动，最后可有意识不清,感觉性发作：,体感性发作：按大脑皮层感觉区分布形式扩散。,特殊感觉性发作：视觉性、听觉性、眩晕性、味觉性和嗅觉性。,植物神经发作：为发作性植物神经功能失调。,头痛性癫痫,复杂部分性发作,精神运动性发作（,Psychomotor seizures,）,：,以精神症状为特征。,思维障碍,：强迫思维、双重思维,记忆障碍,：似曾相识、故地重游,情感障碍,：哭笑无常、恐惧,自动症,：舔舌、摸索、梦游症、神游症,朦胧状态,：意识混浊、粗暴行为,全身性发作,全身性强直,-,阵挛发作,大发作（,Grand mal,）,：以意识障碍和全身抽搐为特征,先兆期,强直期,阵挛期,昏睡期（恢复期）,失神发作,：以短暂的意识障碍为特征，突发突止，发作时正在进行的活动中断,（行走时突然呆立不动，说话时突然停止或减慢速度，进食时食物就停放在嘴边）,双目凝视，眼球短暂上翻，持续几秒钟后突然消失。常可伴轻微的阵挛，失张力，强直，自动症，也可单纯地表现为意识障碍。,癫痫持续状态：大发作连续不停或暂停后意识尚未恢复又发作。,抗癫痫药,溴化物（,1857,）,苯巴比妥（,1912,）,苯妥英钠（,1938,）,丙戊酸（,1964,）,抑制电压依赖性,钠、钙通道,激动所致的神经元反复持久的兴奋（苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平）。,增强,GABA,介导的抑制性突触传递,的功能,（使氯离子电导增加，膜超级化，兴奋性降低）。,抑制电压依赖性的,T,型钙通道,（乙琥胺）。,苯巴比妥，丙戊酸钠,膜稳定作用,苯妥英钠（,phenytoin,sodium,）（大仑丁,dilantin,）,机制,抑制,PTP,(,突触传递的强直后增强,),使用依赖性,地阻断,电压依赖性钠通道,阻断电压依赖性钙通道,（,L-,，,N-Ca,2+,通道）,抑制钙调激酶活性,阻止异常放电向病灶周围扩散,Post,tetanic,potentiation,:,反复高频电刺激突触前纤维，,使突触传递易化，突触后纤维反应增强。,体内过程,强碱，刺激性，不宜肌注,口服吸收不规则，连续服药,6,10,天达有效血药浓度,肝药酶代谢，消除速度与血药浓度有关,个体化差异大，安全范围小。,临床应用,（,1,）抗癫痫,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,对精神运动性发作亦有效,对小发作无效,（不阻断,T-Ca,2+,通道）,起效慢，应先用起效快的药物控制，再逐渐撤药，改用本品,不宜长期与其它抗精神病药物合用,（,2,）治疗外周神经痛,（,3,）抗心律失常,不良反应与防治,（,1,）局部刺激,胃肠刺激,静脉炎,齿龈增生,（,2,）神经系统反应：,小脑,-,前庭功能失调（药量过大）,（,3,）造血系统反应：,抑制叶酸吸收与代谢,（,4,）过敏反应,（,5,）骨骼系统：,加速维生素,D,代谢,（,6,）其它：,致畸等,药物相互作用,（,1,）与保泰松、磺胺类、水杨酸类、苯二氮卓类、,口服抗凝药等竞争血浆蛋白结合部位。,（,4,）苯妥英钠本身为肝药酶诱导剂。,（,2,）肝药酶抑制剂氯霉素、异烟肼可提高其血药,浓度。,（,3,）肝药酶诱导剂苯巴比妥、卡马西平可加速苯妥,英钠代谢。,乙琥胺（,ethosuximide,),副作用：,胃肠反应、中枢神经系统症状、血液系统病变,机制,阻断丘脑神经元,T-Ca,2+,通道,临床应用,治疗小发作首选,丙戊酸钠（,sodium,valproate,）,（敌百痉,depakine,）,药理作用,抑制电压敏感性,Na,+,通道,抑制,GABA,代谢酶,临床应用,可治疗,各型癫痫,不良反应,较轻，偶见肝损害；孕妇禁用。,卡马西平（,carbamazepine,）,（酰胺咪嗪）,药理作用,与苯妥英钠相似，阻滞,Na,+,通道,临床应用,对大发作和部分性发作治疗效果好,治疗中枢性疼痛,苯巴比妥和扑米酮（,primidone,）,作用机制与苯妥英钠相似,可治疗除小发作以外的各型癫痫,苯二氮卓类,地西泮：癫痫持续状态首选,治疗中枢神经系统退行性疾病药,Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS,中南大学药学院,杨芝春,中枢神经系统退行性疾病,慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称：,帕金森病,（,Parkinsons disease,PD,）,阿尔茨海默病,（,Alzheimers disease,AD,）,亨廷顿病,(Huntington disease,，,HD),肌萎缩侧索硬化症,（,amyotrophic lateral sclerosis,，,ALS,）,随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌,症之后,严重影响人类健康的第三位因素。,但除,PD,患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病,的治疗效果均不理想。,抗帕金森病药,Drugs for the Treatment of,Parkinson,s Disease,帕金森病,:,又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。,在欧美国家发病率高达,50,人,/1,万人，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。,1817年，首次报道。,1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。,1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低,有关,。,1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,静止震颤,(static tremor):,静止出现,紧张加重,随意运动时减轻,睡眠时消失,肌肉僵直,:,铅管,(,齿轮,),样强直,面具脸,运动迟缓、共济失调、姿势反射受损,:,慌张步态,写字过小征,植物神经功能障碍：,汗液、唾液及皮脂分泌过多,顽固性便泌,精神症状和智能障碍：,抑郁、智能缺陷，严重时痴呆,临床表现,发病机制,黑质纹状体,DA,能神经,-,胆碱能神经功能失衡学说,DA,的氧化应激,-,自由基学说,正常时，,DA,代谢产生,H,2,O,2,，需过氧化氢酶等清除；老年人，酶的含量活性减少（,PD,病人更少），,H,2,O,2,在,Fe,2+,催化下氧自由基生成增加，攻击,DA,能神经元。,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动功能,DA,DA,ACh,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,ACh,功能相对增强,DA,功能减弱,治疗策略,（,1,）增强,DA,能神经的功能：,增加,DA,激动,D,2,受体,拟多巴胺药,左旋多巴,Levodopa,卡比多巴,Carbidopa,硝替卡朋,Nitecapone,溴隐亭,Bromocriptine,利修来得,Lisuride,培高利特,Pergolide,阿扑吗啡,Apomorphine,司来吉兰,Selegiline,多方面增强,DA,功能,金刚烷胺,Amantadine,（,2,）降低中枢,ACh,的作用,（,3,）抑制,H,2,O2,、,O,2,-,对,DA,神经元的损伤,中枢抗胆碱药,抗氧化剂,苯海索,Benzhexol,苯扎托品,Benzatropine,司来吉兰,VitE,“DATATOP”,方案,一、拟多巴胺类药,多巴胺的前体药,-,左旋多巴,左旋多巴的增效药,多巴胺受体激动药,促多巴胺释放药,L-,多巴,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶,L-,芳香族氨基酸脱羧酶,（,AADC,）,DA,MAO,COMT,肾脏排出,重摄取,硝替卡朋,司来吉兰,纹状体,卡比多巴,外周,金刚烷胺,外周,激动,DA,受体,口服,易吸收,吸收减少,因素：,胃排空,减慢,胃pH,偏低,高蛋白食物,抗胆碱药,肝脏代谢,，经,多巴脱羧酶代谢为DA1%进入中枢而,发挥作用,；,肾脏排泄,。,【药动学】,1.左旋多巴 levodopa,（,L-dopa,）,外源性,L-,多巴治疗的机制,外周,L-,多巴,血脑屏障,纹状体突触前,DA,能神经末梢,AADC,DA,外周,AADC,95,DA,治疗作用,副作用,临床应用,各类型,PD,病人,特点,1,）轻症好，重症差；年轻好，年老差,2,）肌强直和运动障碍好，肌震颤差,3,）起效慢，作用持久：,用药,2,3,周后才出现体征的改善，,1,6,个月后才获得最大疗效。,仅及少量左旋多巴进入,CNS,影响生物利用度,外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障,外周不良反应,L-,多巴治疗的缺点：,长期应用 中枢症状,外周,DA,大量形成,（一）早期反应,胃肠道反应,(,80%),：,厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等,机理：直接刺激胃肠道；延髓呕吐中枢,D,2,受体兴奋。,体位性低血压（,30%,）、心律失常,机理：,DA,激动,DA,、,受体；抑制,NA,释放,心血管反应,:,不良反应,长期反应,不自主异常运动,(involuntary movements),：,舞蹈症,(chorea):,肢体及头面部快速、不规则、粗大的不自主动作。随意运动或情绪激动时加重，安静时减轻睡眠时消失。见于小舞蹈病等。,手足徐动症,:,肢体远端缓慢的扭转样蠕动，伴过伸过屈。可伴异常舌运动的怪相及发音不清。见于多种神经系统变性性疾病。,机制：,DA,受体过度兴奋,服用,2,年以上舞蹈症发生率达,90,处理：,DA,受体阻断药,“,左旋千金藤定碱,”,“,开,-,关现象,”,：,患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能,（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常,活动。,机制：脑内,DA,储存能力下降,处理：心宁美控释剂；,DA,受体激动药；,MAO,抑制药；调整用药方法。,精神障碍,引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦,和情感抑郁等。,机制：,L-dopa,有可能完全失效。,处理：改用非经典安定药如氯氮平治疗。,药物相互作用,（,1,）,VitB,6,可增强,AADC,的作用。,（,2,）吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药,源性,PD,，对抗,L-dopa,的作用。,（,3,）抗抑郁药、非选择性,MAO,抑制药可加重,L-,多巴的外周不良反应。,如何增加左旋多巴的疗效，减少不良反应？,2.,左旋多巴的增效药,外周氨基酸脱羧酶抑制剂,:,卡比多巴，苄丝肼,中枢单胺氧化酶,-B,抑制剂,:,司来吉兰,COMT,抑制剂,:,硝替卡明、托卡明、安托卡明,-,甲基多巴肼（,-methyldopahydrazine,）有两种异构体，其左旋体称卡比多巴（,carbidopa,）是较强的,L-,芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。,卡比多巴（,carbidopa,）,L-,芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）,抑制外周脱羧作用,增加疗效，减轻副反应,其作用不受,VitB,6,干扰,卡比多巴,L-,多巴,(1:10),：心宁美,单用无效,不易通过,血脑屏障,苄丝肼,L-,多巴：美多巴,司来吉兰,对肠道,MAO-A,无效,选择性,中枢神经系统,MAO-,抑制剂，抑制纹状体内,DA,降解,与,L-DOPA,合用,增加疗效，减少不良反应，消除,“,开,-,现象,”,抗氧化剂，保护黑质,DA,神经元：,司来吉兰,VitE,：,DATATOP,方案,硝替卡朋,抑制儿茶酚,-,邻,-,甲基转移酶（,COMT,）,提高纹状体,L-dopa,及,DA,。,与卡比多巴合用，只抑制外周的,COMT,。,3.,多巴胺受体激动药,溴隐亭,阿扑吗啡,利修来得,培高利特,主要激动,D,2,受体；不良反应多；适用,于不能用左旋多巴治疗的病人。,溴隐亭 bromocriptine,：,半合成的麦角生物碱,(1),可减少催乳素的释放,用于回乳、治疗催乳素分泌过多症等。,(2),激动黑质,-,纹状体通路的多巴胺受体,与,L-DOPA,合用于帕金森病,4.,促多巴胺释放药,金刚烷胺（,amantadine,）,原是抗病毒药，后发现其也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用,6,8,周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。,促,L-dopa,进入脑循环。,阻断兴奋性氨基酸受体。,增加,DA,合成、释放；减少,DA,再摄取。,直接激动多巴胺受体,。,较弱的抗胆碱作用,。,二、中枢抗胆碱药,在,L-dopa,问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗,PD,最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置。,抗胆碱药对,轻症患者或,L-dopa,治疗无效的患者,仍然非常有效,。,抗胆碱药与,L-dopa,合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。,抗胆碱药,对抗精神病药引起的,PD,也有效,。,特点：,作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺,对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差,对抗精神病药所致的帕金森综合征有效,用于轻症患者,或不能接受,L-dopa或,DA,受体激动,药及抗精神失常药所致,PD,病人,不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、,尿,潴,留等。,窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。,苯海索 trihexyphenidyl,（安坦，,Artane,）,苯扎托品,Benzatropine,（苄托品）,作用近似阿托品，具有抗胆碱作用。,有抗组胺和局部麻醉作用。,对大脑皮质运动有抑制作用。,用于治疗,PD,和药物引起的,PD,症状。,外周副反应轻。,从前年开始大家都觉得王婆婆有些变了，很少出门买菜，偶尔与人见面时，招呼也懒得打了，附近的麻将馆和门球场也难见她的身影；家人觉得王婆婆的记性有点不好，比如做饭时忘记刚放了盐，又再放盐，经常把菜做得很咸，全家人都吃不下去。脾气越来越坏，自己把手表放忘了，便怀疑是媳妇给偷了，在家里大吵大闹；常常不注意卫生，在外捡拾破烂视为珍宝，乱取他人之物据为己有，争吃抢喝恰似孩童；记性也变得更坏了，吃饭不久又要求进餐，甚至忘记了自己和家人的姓名，出门时常迷路。,王婆婆的故事,阿尔茨海默病,（,Alzheimers disease,AD,）,What is Alzheimers Disease?First described in,1906,by German neurologist,Dr,Alois Alzheimer,this disease is a,progressive,degenerative,disorder that affects the brain.,Alzheimers Diseaseaffects,5%,of people over 65,affects,20%,of people over 80,老年痴呆症,原发性痴呆,（,Alzheimers disease,AD),血管性痴呆,病理改变：,弥散性脑萎缩,细胞外淀粉样蛋白沉积,神经元内纤维缠结,Alzheimers Disease,：,原因不明的脑退行性疾病,多见于老年人,65,岁前后发生的痴呆,临床表现,早期中期晚期,记忆障碍,+,痴呆,+,人格改变,+,其他精神症状,+,社会功能减退,+,发病机制,遗传、缺血缺氧、氧化应激,“,-,淀粉样蛋白聚集,”,学说,Ach,假说（中枢胆碱功能减退）：,递质传递障碍、受体变性、神经元数目减少等,氨基酸兴奋毒性学说：,谷氨酸生成增加,N-,甲基,-D-,天冬氨酸,(NMDA),受体过度兴奋,神经细胞凋亡、退行性改变,脑组织萎缩，功能受损,钙超载,治疗策略,（,1,）中枢胆碱能增强药,-,胆碱酯酶抑制剂：,他克林、多奈哌齐、艾斯能、加兰他敏等,-,M1,受体激动剂,：,占诺美林、沙可美林,（,2,）神经细胞保护药和代谢激活药等,N-,甲基,-,天冬氨酸受体拮亢药,：,美金刚胺,促进脑代谢、扩张脑血管,：,吡拉西坦（脑复康）、,吡硫醇（脑复新，,Vitamin B6,衍生物）、都可喜,对症控制精神症状,：,氯氮平,他克林（,Tacrine,）,第一代可逆性,AChE,抑制药，可抑制组织、血浆,AChE,活性,激动,M,、,N,受体，促进,Ach,释放,多与磷脂酰胆碱合用治,AD,，是目前最有效的药物，,但不良反应大。,机,制,【,体内过程,】,脂溶性高，易通过血脑屏障；口服受食物影响较大,【,临床应用,】,促脑组织对葡萄糖的利用,【,不良反应,】,肝毒性,胃肠反应,大剂量可引起胆碱综合征,多奈哌齐（,Donepezil,）,第二代可逆性,AChE,抑制药，中枢选择性好,轻、中度,AD,，剂量、毒性、价格低，外周不良反应少。,【,体内过程,】,口服吸收好临床应用,】,心血管反应,胃肠反应,胆碱综合征,流感样全身反应,【,不良反应,】,【,机制,】,艾斯能（,Exelon,）,第二代可逆性,AChE,抑制药，选择性抑制大脑皮层、海马,AChE,，而对,纹状体、脑桥、心脏影响小。,心、肝、肾疾病,AD,患者首选，有助于提高认知能力，不良反应小。,美金刚胺（,Memantine,）,可改善精神、思维和行为障碍,亦可用于神经性疼痛、舞蹈病等。,预防,已知的危险因素：,年龄,、基因等,可能的危险因素：头部外伤、女性、血管性疾病,可能的保护性因素：教育、非甾体抗炎药、雌激素,10,岁女孩，性格内向。这一月来上课注意力不集中，经常多动，不能按时完成作业。走路欠稳，并时有耸肩、做“鬼脸”等动作。体检：体温正常，肢体不自主舞动，肌张力稍低，巴氏征阴性，心率,l05,次,/,分，心尖区,SM,级。,小舞蹈病（,chorea minor,CM,）,概念,又称,Sydenham,舞蹈病、风湿性舞蹈病，由,Sydenham,（,1684,）首先描述。,本病是风湿热在神经系统的常见表现，以舞蹈样不自主动作、肌张力降低、,肌力减弱等为临床特征。,病理,由于本病预后良好，病理报告很少。镜检可见散在的动脉炎改变，伴有,血管周围细胞浸润、点状出血、微梗塞和少量的神经元缺失。上述病理改变,可见于大脑皮质、基底节、脑干和小脑。,发病特点,年龄多在,5-15,岁间，女性多见。早期表现为虚弱、苍白、注意力不集中、,学习成绩下降等。舞蹈样动作都是不规则、不重复、变幻不定、突发骤止的。,在面部表现为挤眉弄眼等。在上肢其不自主动作常牵涉许多肌群和关节，表,现为各关节交替伸屈、内收。下肢动作少，可表现为步态颠簸。在躯干可有,扭转和不规则的呼吸动作。,治疗,抗风湿热治疗镇静药或抗精神失常药,Thank you,