抗生素临床应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,抗生素临床应用,药物,上海,南京,武汉,重庆,2000,2001,2000,2001,2000,2001,2000,2001,抗感染,28.27,28.28,31.50,32.29,39.42,34.02,40.37,42.78,心血管,14.25,14.75,10.82,10.11,9.12,10.48,8.57,8.52,消化,7.97,7.89,9.99,10.79,7.59,8.37,7.42,6.64,临床三种重要药物应用比例（%）,上海医药 2001；22（11）：487,科别,病例数,用药数,比率（%）,内科,369,263,71.27,外科,264,226,85.61,妇产科,237,180,75.95,儿科,14,13,92.86,神内科,180,85,47.22,神外科,100,86,86.00,眼科,2,1,50.00,耳鼻喉科,9,9,100,全院,1175,863,73.45,科别抗菌药物应用情况,中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261,科别,用药次数,合理%,基本合理,不合理,内科,667,86.21,10.79,3.00,外科,653,67.08,19.60,13.32,妇产科,278,32.73,62.23,5.04,儿科,14,71.43,14.29,14.29,神内科,194,69.59,22.16,8.25,神外科,177,57.06,24.29,18.64,眼科,1,100,0,0,耳鼻喉科,29,44.83,34.48,20.69,全院,2013,67.76,23.40,8.84,科别抗菌药物应用合理率(%),中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261,表现,例次,构成比(%),无适应症,55,30.09,疗程过长,68,38.20,疗程过短,0,0,剂量过大,15,8.43,剂量过小,0,0,途径不正确,0,0,选药不正确,3,1.69,重复用药,7,3.93,用药次数过少,20,11.24,术前预防时机不当,10,5.62,术后预防时机不当,2,1.12,合计,178,/,不合理用药的表现,中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261,科室,病例数,使用数,单用,两联,三联以上,神经内科,96,95,8,87,肾内科,112,112,37,75,血液科,100,95,18,77,新生儿科,67,67,65,2,急救科,53,48,8,40,心内科,103,103,6,97,消化科,173,173,14,149,10,呼吸科,106,104,2,102,外科,111,106,32,62,12,儿科各病房抗生素使用情况,中华医院感染学杂志 2000;10(2):145,通用名,商品名,头孢噻肟,安塞铭、凯帝龙、泰可欣、凯复隆,头孢曲松,罗塞秦、安塞隆、果复霉、菌得治、罗氏芬、头孢三嗪,头孢哌酮,达诺欣、利君哌酮、麦道必、头孢必、先锋必,头孢拉啶,泛捷复、君必清、克必力、瑞恩克、新达得雷,药物商品名繁多,抗菌药物应用现状,1抗菌药物应用指针太松,2过度应用,重复使用,过大剂量使用,过长时间使用,过多联合使用,3对抗菌药物了解不足,抗菌活性,抗菌谱,药代药效特征,毒副反应,4受不良社会风气影响,抗生素滥用,恶果,耐药菌的选择 抗生素不良反应,个别细菌耐药,x,x,耐药菌为主,抗生素暴露,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,抗生素对耐药菌的选择,抗生素,细 菌,人 体,RESISTANCE,BACTERICIDE,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学,抗菌机制,抗菌谱,耐药性,药代动力学,吸收、分布、代谢、排泄,给药方案,药效学,时间,/,浓度依赖型,杀菌剂,/,抑菌剂,组织渗透,抗菌时效,临床效果,细菌清除,患者依从性,耐受性,时效,价格,抗生素,药代动力学,药效学,毒理学,特殊抗生素应用,细菌,耐药机制,特别细菌,感染（人体）,抗生素应用基础理论,抗生素抗菌机制,作用于细菌胞壁,作用于细菌胞膜,作用于细菌蛋白质,作用于细菌核酸,作用于细菌叶酸代谢,作用于细菌脂蛋白,抗生素抗菌作用机制,抗生素药效学,1.细菌敏感性(MIC/MBC),2.抗菌谱(抗菌机制),3.抗菌特征（杀菌/抑菌）,4.抗生素后效应(PAE),5.抗生素联合,MIC/MBC,MIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。,MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。,抗生素针对菌,万古霉素,氟喹诺酮类,谱,（SPECTRUM）,杀菌曲线,Time(h),Optical density,antibiotic,杀菌剂与抑菌剂,不同类别抗生素联合效应,1 抗菌效果分类：杀菌剂：,-内酰胺,氨基甙类，喹诺酮类 抑菌剂：四环素,磺胺,林可酰胺 类,大环内酯类 2 联合效应一般原则 杀菌剂+杀菌剂：协同 杀菌剂+抑菌剂：拮抗,联合用药的优点,1.取得协同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙类 两性霉素 B+氟胞密啶 2.处理混合性感染 3.减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗,联合用药的缺点,1.可能的拮抗作用 2.增加毒副反应 3.增加费用 4.不恰当使用可能增加耐药菌产生,PAE（抗生素后效应）,细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象,PAE 现象,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,PAE 现象决定于：,细菌种类,抗生素种类,药物浓度,细菌暴露时间,PAE,革兰阳性菌,大部分抗生素均有,1-2,小时,革兰阴性菌,氨基甙类、喹诺酮类常有,2,小时,药代动力学（Pharmacokinetics）,Cmax,Clu Vd,Tmax,A,、,T1/2、AUC,C=Ae,-at,-Be,-bt,抗生素药代动力学,参数：T1/2,Cmax,Siteconcentrations,Excretion,抗生素药代动力学,特殊人群：老人,儿童,肾功不良者,肝功不良者,孕妇,哺乳期,药代动力学,vs,药效学,Cmax/MIC,AUC/MIC,不同药物不同浓度杀菌曲线,Time（h）,LogCFU,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,抗生素PK/PD参数,T(h),Con.,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）,AUC/MIC,Effective rates,1.抗生素的抗菌活性随药物浓度 增加而增加2.临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10 3.这类药物有：氨基甙类、喹诺 酮类、阿奇霉素、四环素、链 阳霉素、万古霉素。,浓度依赖性抗菌作用,TMIC(%),Bacterial eradication,day 4-6 of therapy(%),20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,PSSP,PISP-PRSP,H.influenzae,浓度非依赖性抗生素（TMIC）,浓度非依赖性抗菌作用,抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。,临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为40%给药间歇以上。,这类药物有：,-,内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮,抗生素药效学与药代动力学分类,抗生素类别,PK/PD参数,药物,时间依赖性,（短PAE）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,时间依赖性,（长PAE）,AUC24/MIC,链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素,浓度依赖性,AUC24/MIC或Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B,%TMIC=lnDose/(Vd,MIC),T 1/2/ln2,100/DI,理想抗生素特征,1.强大选择性抗菌活性;2.抗菌活性不受体内环境影响;,3.不易诱导耐药/生态影响小;4.良好的体内过程;5.令人满意的治疗效果;6.对人体毒副反应小;7.水溶性好，性质稳定;8.可以多种途径给药;9.价格合理。,抗生素与细菌,(抗菌机制、耐药机制、抗菌谱、毒理等),-,内酰胺,青霉素类,头孢菌素类,-,内酰胺酶抑制剂,青霉烯类,头孢烯类,单环类,头霉素喹诺酮类,大环内酯类,-,内酰胺抗生素,青霉素G,青霉素V,氨苄西林,苯唑西林,哌拉西林,青霉素类抗生素,一 90年代以前：30种,1 天然青霉素：青霉素G，G,2 口服不耐酶：青霉素V、菲奈西林，普匹西林,3 耐青霉素酶：甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，邻氯西林,口服：氯唑西林，双氯西林，氟氯西林,青霉素类抗生素,4 广谱青霉素：,氨基青霉素：氨苄西林，阿莫西林，环西林，匹氨西林，,酞氨西林，巴氨西林，菱氨西林，赫他西林,羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林，羧茚西林，羧酚西林,磺基青霉素：磺苄西林，,酰脲类：呋苄西林,哌拉西林，阿洛西林，美洛西林，阿帕西林,青霉素类抗生素,抗铜绿假单胞菌：羧苄西林，磺苄西林，替卡西林，呋苄西林，哌拉西林，天冬西林,5 窄谱（G,）：美西林,匹美西林，巴美西林，替莫西林,6-内酰胺酶抑制剂复合剂:,奥各门丁Augmentin(阿莫西林/克拉维酸),优力新Urysin(氨苄西林/舒巴坦),舒普深Sulperazone(头孢哌酮/舒巴坦),特美汀Timentin(替卡西林/克拉维酸),特治星Tazocin（哌拉西林/他唑巴坦）,各代头孢菌素抗菌特征比较,头孢菌素,阳性菌,阴性菌,第一代,+,-/+,第二代,+,+,第三代,+,+,第四代,+,+,头孢菌素类抗生素,90年代以前 1代3代,第一代:头孢噻吩，头孢噻啶，头孢唑啉，头孢乙晴，头孢匹林,口服：头孢氨苄,头孢羟氨苄，头孢拉定,头孢曲嗪,特点,1 对青霉素酶稳定,2 广谱，对金葡菌有作用，肠道杆菌 绿脓杆菌无效,3 对G 杆菌产的-内酰胺酶不稳定,头孢菌素类抗生素,进展,第二代,:头孢呋辛,头孢孟多,头孢尼西，头孢雷特,头孢西丁,头孢美唑，头孢替坦,口服：头孢呋辛酯,头孢克洛,氯碳头孢,头孢普罗,特点,1。对G,杆菌产的-内酰胺酶稳定,2。对G菌如金葡菌保留较好的活性,3。阴性杆菌,4。对厌氧菌有效,5。对绿脓杆菌(-),头孢菌素类抗生素,进展,第三代：,头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢磺啶，头孢匹胺，头孢地嗪，头孢甲肟，,口服：头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢布坦，头孢妥仑酯，头孢他美酯,头孢菌素类抗生素,进展,三代头孢菌素特点,对-内酰胺酶高度稳定,强大的抗阴性杆菌,对绿脓杆菌,抗厌氧菌作用,对G菌作用,第四代头孢菌素特征,侧链两性离子结构。,对,细菌外膜更好的渗透性。,独特抗菌机制：与细菌,PBP3,和,PBP1,亲和力强。,对,-,内酰胺稳定性好（包括部分,ESBL&,AmpC,）,对,阳性菌作用增强。,抗,假单孢菌活性增强。,头孢匹肟的结构,多数为浓度非依赖性抗生素。,对,革兰阳性菌有一定,PAE，,对,革兰阴性菌没有,PAE。,TMIC,对,治疗效果有较好预见作用,.,当,药物浓度低于,MIC,时,细菌很快恢复生长,.,5.,半衰期普遍较短,需多次给要持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给要,.,同时药品经济学更优,.,不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关,.,-内酰胺类药效学特点,碳青霉烯类,碳青霉烯类抗生素,特点：,超广谱(G,、G,、厌氧菌),高效能,对-内酰胺酶高度稳定.,亚胺培南,(Imipenem),缺点：1.在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，亚胺培南/西司他汀(cilastatin)1:1=泰能(Tienam),2.半衰期短,碳青霉烯类进展,帕尼培南(panipenem),抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似,金葡菌与MRSA亚胺培南,绿脓杆菌,亚胺培南,G,万古霉素,研究方向,保持广谱、抗菌作用,毒性,喹诺酮类,第四代:moxifloxacin,gatifloxacin,Sitafloxacin,gemifloxacin,第三代:grepafloxacin,(第二组)levofloxacin,sparfloxacin,第三代:ofloxacin,(第一组)norfloxacin,ciprofloxacin,第二代:pipemidic acid,第一代:nalidixic acid,肠,杆,菌,铜,绿,假,单,胞,菌,非,典,型,菌,阳,性,菌,厌,氧,菌,喹诺酮类分类,泌 尿 道 感 染,全 身 感 染,喹诺酮类构效关系,R1:1 改变药代与抗菌活性,2 可与8为环化，如 氧氟沙星，帕珠沙星,3 常用基团：烷基、芳香基，如乙基、环丙基、,二氟苯基等,R2、R3:1 与旋转酶结合部位,2 不能改变,R3、R4:与DNA结合、抗菌必须，不能改变,R6:小分子，F，与DNA旋转酶结合，抗菌谱扩宽,R7:1 与DNA旋转酶结合,2 抗菌谱、抗菌活性改变,3 多为饱和杂环：五元（抗G+），六元（抗G-）,R8:1 药物相互结合,2 改变药代与抗菌谱（厌氧菌）,3 改善毒性（光毒，甲氧基）,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统：,GAGB,受体拮抗剂,光敏反应：,fleroxacin,sparfloxacin,lemofloxacin,(C8,卤素元素有关,),关节损害与跟腱炎,心脏毒性,:,QT,间期延长,(,grepafloxacin,),肝毒性,:,ALT/AST,升高,(,travofloxacin,),溶血反应,:,temafloxacin,综合征,喹诺酮类发展趋势,增加抗阳性菌活性,增加抗厌氧菌活性,扩大抗菌谱,改善药代动力学特征,减少副反应,抗肿瘤喹诺酮,万古霉素,肽类抗生素,抗G,：杆菌肽，短杆菌肽,G,：多粘菌素B,多粘菌素E,多粘菌素,结核：结核放线菌素，紫霉素，卷曲霉素,MRSA：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁,免疫抑制剂：环胞素,研究方向：寻找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）的药物,MDL63246对VRE有中等的抗菌作用；,LY333328的半衰期较长，AUC比万古霉素大10倍，对VRE、PRSP有较强活性。,万古霉素、替考拉宁副反应,“红人”综合征,肾毒性,大环内酯类,(大环内酯类,氮内酯类,酮内酯,酰内酯),macrolides,12-membered ring,14-membered ring,15-membered ring,16-membered ring,methymycin,Natural erythromycin A,B,C etc,Semisynthetic,Clarthromycin,Dirithromycin,Flurithromycin,Roxithromycin,Ketolidestelithromycin,cethromycin,Azithromycin,Spiramycin,大环内酯类分类,Pharmacokinetic parameters of new macrolides,Drug,dosage（mg）,Cmax(mg/L),Tmax(h),T,1/2,(h),红霉素,500,1.78,2.7,1.7,罗红霉素,300,10.82,0.93-1.3,11.9,阿奇霉素,500,0.4-0.45,2.5-2.6,35-48,克拉霉素,400,2.14,1.7,4.73,地红霉素,500,0.29,4,32.5-44,氟红霉素,500,0.2-2,1-2,8,新大环内酯类特性,对胃酸更稳定，生物利用度高:罗红霉素，克拉霉素,半衰期长:阿奇霉素,地红霉素,罗红霉素,组织浓度高:阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10倍。,抗菌谱扩大，覆盖 G+/G-球菌,嗜血杆菌，厌氧菌，部分 G-杆菌，非细菌微生物,PAE长，约 4小时。,其他效应：anti-biofilms,不良反应少。,恶唑啉酮,(linezolid),抗菌机制,抑制蛋白质合成早期阶段 70S核糖体形成,抑菌剂,抗菌谱,革兰阳性球菌,:,staphylococcus,streptococcus,entrococcus,etc.,部分厌氧菌,分枝菌,恶唑啉酮(linezolid),细菌耐药,耐药机制,流行病学（耐药监测）,特殊耐药菌,治疗对策,细菌耐药的生化基础,1 抗生素被代谢为无活性物质,-,内酰胺酶、乙酰化酶等,2 抗生素靶位改变 MRSA,3 细菌对抗生素通透性改变,4 主动外排,5 细菌代谢途径改变,细菌耐药机制示意图,细菌耐药基因传递示意图,特殊耐药细菌,产ESBL肠道杆菌,MRSA,VRE,PRSP,多重耐药菌（Mar）,超广谱-内酰胺酶,（,E,xtented,S,pectrum,B,eta-,L,actamase,s,）,porin,PG,OM,PM,革兰阴性菌耐,-内酰胺机制,耐药机制,水解酶产生,降低胞内药物浓度,多种机制联合效应,ESBL定义,主要由肠道杆菌产生，对广谱,-,内酰胺抗生素具水解作用的,-,内酰胺酶，如第三代头孢菌素、单酰胺菌素；但对头霉素无水解作用，可被克拉维酸 抑制。,1983年德国首先发现,常见菌：肺炎克雷伯菌,超广谱-内酰胺酶,（,E,xtented,S,pectrum,B,eta-,L,actamase,s,）,ESBL epidemiology-,INTERNATIONAL,Adapted from MYSTIC report,MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）,院内血源感染菌构成比,青霉素 甲氧西林,1960年代 耐青霉素 1980年代 甲氧西林耐药,金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌（MRSA）,1997年 万古霉素,1990年代,万古霉素耐药,肠球菌（VRE）,万古霉素中介/耐药,金黄色葡萄球菌,阳性菌耐药发展情况,2002，VRSA,MRSA耐药机制,MRSA耐药机制,mecA基因,PBP2a,药物,敏感（%）,中介（%）,耐药（%）,青霉素,0,0,100,氨苄西林,0,0,100,头孢唑林,13.3,2,84.7,头孢克罗,4.1,9.2,86.7,头孢噻肟,10.2,9.1,83.7,头孢匹肟,15.3,5.1,76.5,依米培南,34.7,5.1,60.2,庆大霉素,16.3,6.1,77.6,红霉素,6.1,9.2,84.7,氧氟沙星,16.3,14.3,69.4,万古霉素,100,0,0,MRSA对抗生素敏感性（中国）,耐万古霉素肠球菌（VRE）,多重耐药,（,multiple antibiotic resistance，,Mar),青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）,耐万古霉素肠球菌（VRE）,VRE感染危险因素,疾病严重程度,静脉应用万古霉素、与广谱头孢菌素、抗厌氧菌药物,基础疾病（肿瘤、免疫抑制等）,使用抗生素时间,VRE治疗,广泛抗生素敏感试验,可用抗生素,链阳霉素,新喹诺酮类,恶唑烷酮类,甘酰胺环素,新糖肽类,/,脂肽类,抗生素,MIC（mg/l）,解释,氯霉素,8,敏感,达托霉素,1,加替沙星,4,中介,利奈唑烷,2,敏感,米诺环素,0.25,敏感,莫匹罗星,32oritavancin,4,辛那西,1,敏感,四环素,2,敏感,SMZco,2,敏感,万古霉素,1024,耐药,所得VRSA药敏结果,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）,Breakpoints for S.pneumoniae,Antibiotics,Susceptible,Intermediate,Resistant,Penicillin,=2,Cephalosporin,=2,PRSP 耐药机制,青霉素作用靶位（,PBPs,）,改变。,肺炎链球菌有,6种,PBPs,（1a,1b,2a,2b,2x,和3.,）,1,a,2x,与2,b,变异致青霉素,MIC,上升,.,PBPs,变异源于其他链球菌耐药基因与肺炎链球菌基因重组。,PRSP治疗,中敏：大剂量青霉素、阿莫西林、三代头孢菌素、喹诺酮类,高度耐药：万古霉素,多重耐药（,multiple antibiotic resistance，,Mar）,细菌同时对多种结构无关的抗生素耐药,面队耐药菌的临床策略,个案病例：调整治疗策略耐药流行：流行病学干预,面队耐药菌的临床策略,产ESBL菌感染流行病学与干预（例）,耐药菌感染传播、流行,耐药菌院内感染较高的病死率,对抗生素合理使用与否的挑战,ESBL,菌感染致可能广谱抗生素应用增加，进一步加重流行,修订实施更合理院内感染控制方案,产ESBL菌院内感染爆发感染流行控制理由？,感染,例数,败血症,40,导管感染,22,呼吸道感染,13,呼吸机相关肺炎,5,气管支气管感染,8,外科伤口感染,28,腹腔脓肿,23,尿路感染,25,欧洲某医院1993年产ESBL肺炎克雷伯菌院内感染分类,微生物调查,细菌鉴定,分子分型,是否同一株细菌,感染原寻 找,控制措施,抗生素调 整,流行停止,流行监测,yes,no,流行病学调查干预程序,控制措施,隔离,三代头孢限用,选择性肠道去污,监控手段,每日微生物实验室,ESBL,菌监测,直肠,ESBL,菌调查,抗生素使用监控,每千病人发病率,头孢菌素千人DDD,欧洲某医院1993-1995年产ESBL肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况,每千病人发病率,头孢菌素千人DDD,欧洲某医院1993-2000年产ESBL肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况,克隆A,克隆B,多克隆,ICU抗生素轮替使用,适用于抗生素经验治疗,败血症,通气相关肺炎,院内腹腔感染,轮换时间：每4月一周期,轮用抗生素组,派拉西林/他唑巴坦,伊米配南/西司他丁,头孢匹肟+/-甲硝唑,ESBLs产生菌感染抗生素选择,根据药敏结果选用抗生素,碳青霉烯类,氨基糖苷类,酶抑制剂复方制剂,喹诺酮类？,小结,ESBL菌感染控制的成功经验：,1 接触隔离,2 三代头孢限用,ESBL菌感染控制新方法：,抗生素轮替使用,谢谢,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,感谢您的支持，我们努力做得更好！,