抗菌药物PK-PD.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,抗菌药物的,PK/PD,海南省人民医院药学部 林慧,2009.4,.,内容简介,一、抗菌药物的药代动力学,(,Pharmacokinetics,PK),二、抗菌药物的药效学 (,Pharmacodynamics,PD),三、抗菌药物的,PK/PD,综合参数,四、,PK/PD,对不同类抗菌药物给药方案,的指导意义,.,一、抗菌药物的药代动力学,1.,吸收：,吸收半衰期(,T,1/2,)、生物利用度(,F,)、,达峰时间(,T,max,)、血药峰浓度(,C,max,)等。,2.,分布：,表观分布容积(,Vd)、血浆蛋白结合率。,3.,代谢：,肝微粒体细胞色素,P-450,酶系统是药物生物转,化的主要酶系。,4.,排泄：,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出,主要参数为：血浆消除半衰期(,T,1/2,),消除速率常数(,Ke,),药物清除率(,CL,)。,.,二、抗菌药物的药效动力学参数,1,、,MIC,、,MBC,通常以,MIC,50,、,MIC,90,、,MBC,50,、,MBC,90,来表示,MBC,与,MIC,值较接近时提示该药可能为杀菌剂。,2、,累积抑菌百分率,以,MIC,试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度,。,.,二抗菌药物的药效动力学参数,3、杀菌曲线,是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。,曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,.,抗生素杀菌曲线,.,二、抗菌药物的药效动力学参数,B,药,4、联合药敏指数（,FIC）,（Fractional inhibitory concentration index）,FIC,指数=,MIC,A,药联,用,/,MIC,A,药单用,+,MIC,B,药联用,/,MIC,B,药单用,FIC0.5-1,相加效应,FIC1-2,无关效应,FIC2,拮抗效应,.,二、抗菌药物的药效动力学参数,抗生素后效应（,postantibiotic effects，PAE）,系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。,5.,抗生素后效应（,PAE）,.,二、抗菌药物的药效动力学参数,6、抗生素后促白细胞效应（,PLAE）,指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。,PLAE,是抗生素体内,PAE,时间较长的主要机制。,Craig WA.Eur J Clin Microbils Infect Dis,1993;12(Suppl 1):6-8,.,服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,MSW,7、,MPC-,防细菌变异浓度,（,mutant prevention concentration，,MPC,）,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于,MPC，,不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于,MIC，,自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。,.,三、抗菌药物,PK/PD,研究基本理论,抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据,MIC,、,MBC,、,FIC,、,PAE,等为指导。,然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。,抗菌药物,PK/PD,研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。,.,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素,B,等。,其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高,C,max,来提高临床疗效，但,C,max,不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。,用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：,SBA,FBA,AUC,0-24,/MIC(AUIC)C,max,/MIC,等,.,SBA,或,FBA,指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与,MBC,成反比，是反映,PK/PD,的综合参数。,研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值,SBA,应大于8，临床治疗方有效。,FBA,可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82,2、,Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4,th,edit,Williams&Wilkins,.,AUIC,指给药24,h,内的,AUC,与,MIC,比值,氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对,G,-,杆菌的,AUIC,应至少125,SIT,-1,h，,对,G,+,球菌分为30,SIT,-1,h。,(SIT：serum inhibitory titre),C,max,/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物,C,max,/MIC,至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39,Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,.,时间依赖性药物,-,内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为:,T,MIC,AUC,MIC,时间依赖性药物,T,MIC,大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。,.,时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。,主要评价指标：,AUC/MIC，,T,MIC,T,1/2,PAE,如氟康唑，,AUC,0-,/MIC=20,可获得较好疗效。,Craig WA.Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7,th,WPPCCID,2000.),.,给药方案设计,为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据,药代动力学和药效学相结合,的原则给药。,青霉素类、头孢菌素类和其他,内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。,氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次,(,重症感染者例外,),。,抗菌药物临床应用指导原则,.,四.,PK/PD,对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,.,1、氨基糖苷类药物,PK/PD,研究,氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来,PK/PD,研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。,.,氨基糖苷类日剂量单次给药,1、提高抗菌活性,氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类,C,max,/MIC,与临床疗效呈正相关。,在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的,C,max,，,使,C,max,/MIC,比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意,C,max,不得超过最低毒性剂量。,2、降低耐药性发生,Gould IM,Milne K and Jason C.,Drug Exp Clin Res.1990;16:6218.,3、降低肾毒性,Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al.,Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27,4、,降低耳毒性,Fishman D N,Kaye K M.,Infect Dis Clin Nirth Am,2000，14(2):475,.,2、氟喹诺酮类药物,PK/PD,研究,图 环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线,.,时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用,。,不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线,3、,-,内酰胺类抗生素,.,4、大环内酯类,PK/PD,研究,4,种大环内酯类药物,对肺炎链球菌的杀菌曲线,结果表明,2,种酮内酯类药物,Telithromycin,和,ABT-773,呈浓度依赖性,大环内酯类,为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。,.,5、糖肽类抗生素,PK/PD,研究,(a),在万古霉素,2,4,8,16,和,64,倍,MIC,对,S.aureus,ATCC29213,的,KCs.,(b),在万古霉素,2,4,8,16,和,64,倍,MIC,对,S.epidermidis,ATCC29886,的,KCs,结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物,。,.,THANK YOU!,.,