新型抗抑郁药特点比较(米氮平专业版).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,新型抗抑郁药物特点比较,谢建文,广东省佛山市第三人民医院,.,交流内容,1,、抗抑郁药物的分类和特点,2,、,NaSSA,类药物（米氮平）,的药理特点及临床应用,3,、难治性抑郁的抗抑郁药物的联合应用的机制,4,、临床用药建议,.,MAOI,抗抑郁药的发展,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非选择性,抗抑郁药,TCA,SSRI,选择性,5-,羟色胺,重吸收抑制剂,SNRI,去甲肾上腺素及,5-,羟色胺,重吸收抑制剂,单胺氧化酶,抑制剂,去甲肾上腺素及特,异性,5-,羟色胺抗抑郁药,NaSSA,传统抗抑郁药 新型抗抑郁药,Classical antidepressants,newer,antidepressants,SNRI,DNRI,.,何谓新型抗抑郁药？,Classical antidepressants,-newer antidepressants,80,年代以后，研制出一些抗抑郁药，都具备下列的共同特点，被称为新型抗抑郁药。,1,、疗效与传统的抗抑郁药相当。,2,、安全，无心脏毒性，过量不要命。,3,、副作用少，特别是抗胆碱能副反应很少。,4,、每天服一次，无须调整剂量。,.,无论新的,传统的抗抑郁药虽然有不同的作用模式，但其结果均影响着,NE,和,(,或,)5-HT,。,.,不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色,能量,兴趣,冲动,食欲,性欲,攻击,驱动力,动机,心情,情绪,认知功能,焦虑,激惹,NE,5-HT,DA,摘自,J.Clin.Psychiatry 2000;60(9):623-631,.,抗抑郁药,-,哪一种最新,?,至,2000,年，米氮平是美国精神药学专著记载的最新的抗抑郁药,.,.,.,至,2004,年,6,月的,CINP,，最新上市的抗抑郁药是,Cipralex(Escitalopram),2003,年冬,已经在欧洲上市,(2006-6,中国上市,),Super-Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,超选择,(SSSRI),.,至,2005,年,10,月的,ECNP,，最新上市的抗抑郁药是,Duloxetine(SNRI),.,抗抑郁药有何新进展,?,-,近十年只有极少数新药物问世,但尚无新机制的药物,.,抗抑郁药的分类,(,按作用机制分,),8,大类,/24,种,单作用,双作用 非,5HT+NE,双作用,5HT+NE,作用机制,.,正常情况,noradrenaline,increase in,neurotransmission,re-uptake pump,serotonin,MAOI,MAOI,.,抑郁状态,noradrenaline,increase in,neurotransmission,re-uptake pump,serotonin,.,为什么提高中枢的,5,HT,还是,NE,的水平都可以治疗抑郁症,可能机制：,NE,最终通过,5,HT,起作用,5,HT,和去,NE,是相互作用的，但,NE,可能最终通过,5-TH,起作用,.,也许能够解释为什么提高中枢的,5,HT,还是,NE,的水平都可以治疗抑郁症。,.,三环抗抑郁药,如阿米替林,氯丙咪嗪和丙咪嗪,noradrenaline,increase in,neurotransmission,re-uptake pump,serotonin,TCA,1,M,H,1,低血压,口干,便秘,肥胖,嗜睡,SSRI,何为选择性？,是指选择性地作用于,5-TH,再摄取超过,NE,的再摄取,(,5-HT/NE,),而对所有的,5-TH,亚型的作用是非选择性的。,也就是说，,SSRI,是通过阻断,5-HT,的再摄取来增加,5-HT,的含量，并且兴奋了所有,5-HT,的亚型。而对其他神经递质和受体几乎无影响。,.,SSRI,氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟伏沙明,increase in,neurotransmission,re-uptake pump,serotonin,SSRI,胃肠,道 不适,5-HT,2,a,性功能障碍,5-HT,2,c,激越、消瘦,5-HT,1a,抗抑郁,抗焦虑,对,5TH,受体亚型无选择性,阻断,5-HT,的重摄取有选择性,.,（,SNRI,）,万拉法新,-,选择性,NA,和5-,HT,重吸收抑制剂,（,75mg/d=,SSRI,75-150mg/d=SNRI,150mg/d=SNDRI,）,noradrenaline,increase in,neurotransmission,re-uptake pump,serotonin,SNRI,.,NaSSA,米氮平,N,or,a,drenergic and,S,pecific,S,erotonergic,A,ntidepressants,NE(NA),能和特异性,5-HT,能抗抑郁剂,.,N,aSSA,米氮平NA,细胞体,5-,HT,细胞体,突触前,NA,神经元,2,-自调受体,突触前,5-,HT,神经元,突触后,5-,HT,神经元,5-,HT,1,5-,HT,2a,5-,HT,3,突触后,NA,神经元,去甲肾上腺素,5 羟色胺,2,-异调受体,囊泡,2,-自调受体,1,-肾上腺素受体,Pinder RM,1997,Den Boer Th.,1996,。,抗抑郁,抗焦虑,无性功能障,碍和激越,无胃肠,道 不适,H,1,5-HT2c,肥胖,嗜睡,拮抗,2异调,受体，增加,5-HT,的释放,拮抗,2自调,受体促进中,枢,NA,释放,NE,5TH,.,米氮平,.,O,米氮平对,H1,受体有很强的阻断作用,.,.,抗抑郁药的一个有争议话题,单选择，还是多选择？,多选择,是进步，还是倒退？,.,多机制,=,多副作用,多治疗机制,=,提高疗效,单选择机制,=,少副作用,.,抗抑郁药起效时间,(neurotranmitter),.,抑郁症的单胺受体假说,正常状态,.,单胺神经,递质损耗,单胺神经递质减少后突,触后受体非正常上调,Postsynaptic receptors to,abnormally up-regulate,当缺乏单胺神经递,质时受体数量上调,.,有人预测,5-TH,1D,是将来抗抑郁药快速起效的突破口,5-TH,1D,是突触前的自身受体，给予,SSRI,后，立即有生化作用，但,5TH,1D,因,5-TH,浓度升高被激活，反为会降低了,5-TH,的合成和释放，神经传导无法激活。如果给予,5-TH,1D,佶抗剂，使在增高,5-TH,浓度同时不影响神经传导激活，可以使抗抑郁药快速起效。,根据,17thECNP,报道,西方目前已经有,5-TH,1D,佶抗剂在实验研究，如,GR127935,，,AR-A000002,等。,(,但是在,18ECNP,却未看到新的进展,),.,5-HT,1D,是,5-HT,合成,和释放的掌门人,.,抗抑郁药的临床选择,1,、传统药物，三环类,2,、,SSRI,3,、,SNRI,4,、,NASSA,（米氮平）,.,为省钱应用三环类药物,药物经济学研究显示,抗抑郁药物在抑郁症患者的全部花费中仅占,10%.,如果在这其中的,10%,中用,TCA,去省钱属于不明智节约,.,因为如,TCA,的副作用可能带来更大的消费,甚至死亡,.,资料来源,-,法国,Pharmacia&Upjohn,公司研究资料,不明智的节约,.,三环类与新型抗抑郁药物的治病,费用对照,新型抗抑郁药物 三环类药物,直接费用,大 小,间接费用,小 大,无形费用,小 大,综合费用，不一定新型抗抑郁药较高,.,NICE,的药物经济效价比分析,(P296/358)Current pharmacoeconomic evidence suggests that SSRIs are more costeffective than TCAs for the first-line treatment of major depression.,重症抑郁的一线治疗,SSRI,比,TCA,更有效价比,.,.,SSRI,的选择性比较,(5-TH/NE),（不同资料的数据和排名略有差异）,1,、,西酞普兰,86/0.025=3500,2,、舍曲林,341/0.024=1400,3,、氟伏沙明,45/0.077=580,4,、,帕罗西,汀,800/2.5=318,5,、氟西汀,210/0.41=300,由此可见,西酞普兰,之所以选择性很高,并不是对,5-TH,再摄取的作用能力强,而是由于对,NE,的再摄取阻断作用弱,.,5-TH,再摄取的抑制能力比较,（不同资料的数据和排名略有差异）,1,、,帕罗西,汀,800,2,、舍曲林,341,3,、氟西汀,120,4,、西酞普兰,86,5,、氟伏沙明,45,.,NE的再摄取的抑制能比较,1,、,帕罗西,汀,2.5,2,、氟西汀,0.41,3,、舍曲林,0.24,4,、氟伏沙明,0.077,5,、西酞普兰,0.025,.,强烈的,5HT,再摄取阻断作用机制不等于完全的抗抑郁疗效,各种抗抑郁药的应答率在,48-78%,。,约,10-30,的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答。,特别提示,.,抗抑郁药的平均应答率,67%,.,安慰剂的平均应答率,33%,.,安慰剂巩固治疗阶段,的继续平均应答率,50%,抗抑郁剂巩固治疗阶段,的继续平均应答率,90%,.,不同的,5-TH,载体的多态现象造成患者对,SSRI,的应答各不相同，这些与遗传关联,（,Whale et al,5-TH transporter promoter genotype may influence the prolactin response to clomipramine,.,Psychopharmacology,2000,150:120-122,),。,抑郁和抗抑郁的真相可能远比目前了解的复杂得多,临床研究显示,药理学参数尽管不能完全,等同于临床疗效，但大体上可以反映疗效。,.,SSRI的优点-缺点,1,、对,5-HT,高选择性，副作用少,-,疗效单一。,2,、对,5-HT,受体亚型无选择性，尤其是,5-TH2a 2c,5HT3,等 亚型的兴奋引起的副作用，例如焦虑、激越、胃肠道副作用，体重减轻，性功能等。,3,、某些,SSRI,有抗胆碱能作用和一氧化氮合成酶的抑制，严重的性功能影响，影响用药的依从性。,4,、某些,SSRI,对,P450,酶影响，存在药物相互作用。,.,氟西汀镇静和抗焦虑作用较差与,5-HT,2C,有关,阻断,5-HT,2C,抗焦虑,睡眠,兴奋,5-HT,2C,焦虑不安,失眠,激越,.,SSRI,对,M,受体的阻断影响,1,、,帕罗西,汀,0.93,2,、舍曲林,0.16,3,、氟西汀,0.050,4,、西酞普兰,0.045,5,、氟伏沙明,0.0042,阿米替林,5.6,米氮平,0.15,.,SSRI,致射精延时问题值得注意,（帕罗西丁临床印象，仅供参考）,个案,1,、抑郁患者，（原）,3,分钟左右,10,分钟（用药后）,个案,2,、抑郁患者，,5,分钟左右,15-20,分钟,个案,3,、强迫症患者，,15-20,分钟左右,45-80,分钟,临床初步观察：,1,、短期用药发生率约,1/4,，长期约,1/10,。,2,、影响较明显者在延长,3-4,倍时间左右。,3,、有人喜欢有人愁。,4,、部分患者在巩固和维持治疗阶段会影响依从性。,.,SSRI与ED,抑制一氧,化氮合成酶,一氧化氮,合成减少,ED,.,药物相互作用比较,高,(150%),中,-,低,（,20%-150%,）,低,-,极小,(20%),.,由,CYP,酶代谢的药物,.,特别提示,氟西汀、帕罗西汀,不要与,TCA,联用,氟西汀或帕罗西汀,因抑制,CYP2D6，,和,TCA,联用可使,TCA,血药水平升高100300而出现,TCA,中毒。,氟西汀帕罗西汀,TCA,TCA,血浓度，中毒,.,36,岁男性，数年抑郁发作史，曾对,TCA，SSRI,起反应，但疗效均欠佳。本次发作患者由于担心失去工作，希望尽快好转。,处方为：阿米替林150毫克/日，氟西汀40毫克/日。,几周后，发现病人意外死亡。解剖后发现体内阿米替林浓度达到中毒水平，认定是自杀。实际上是,氟西汀阻断了阿米替林在,CYP2D6,的代谢，使150毫克变成了900毫克日剂量,，这在几乎所有病人中都会造成中毒。如果病人是过量服药的话，胃内液体的阿米替林与去甲阿米替林的比值最高，血液中次之，深层组织最低。但病人这三种组织标本中比值一样。说明病人根本不是死于自杀。,因为帕罗西汀,也抑制,CYP2D6,的代谢,所以要特别注意。,药物相互作用死亡个案例,周东丰报告,.,NICE,评价,-,万拉法辛的双作用至,三作用比,SSRI,的单作用对于难治性抑郁的患者是更有利,.,8.3.3 Venlafaxine for treatment-resistant depression,8.3.3.1 Introduction,At the standard dose of 75 mg,venlafaxine is an SSRI.At doses of 150 mg/day and above it also inhibits the reuptake of noradrenaline and,to a Management of depression to a lesser extent,dopamine.,This progression from single to double to triple action is thought to be potentially beneficial in patients with treatment resistant depression.,Venlafaxine is widely believed to be more effective than SSRIs in patients with treatment resistant depression,.,NICE,对万拉法辛心脏毒性的忠告,8.2.9.5 Recommendations regarding antidepressant cardiotoxicity,先前有心脏病患者不得使用,Venlafaxin,。,患者应用,Venlafaxin,前必须做心电图，血压等测量。,患者应用,Venlafaxin,时，必须心功能监控和定期的血压监控，特别是较高剂量者。,.,NICE,关于米氮平心血管毒性和过量的评价,8.2.9.4(P264),Mirtazapine,No significant cardiovascular effects from mirtazapine have been noted(Nutt,2002).,It appears to have a benign safety profile in overdose(Velazquez,et al,2001).,未见米氮平致明显心血管作用的描述,显示过量的仍具有好的安全性,.,米氮平作用机理独特，临床上可选择为,1,、一线抗抑郁药,3,、其他抗抑郁药无效时应用,2,、与其他抗抑郁药联合应用治疗难治性抑郁。,.,米氮平临床应用值得注意的问题,（部分属于个人体会，仅供参考）,1,、首次治疗前健康教育,(,健康教育工作做得好可以明显提高治疗的依从性，减少病人脱落率,),2,、刚开始用药时嗜睡，头晕。,3,、肥胖问题,4,、治疗平台,5,、老年人与青少年用药问题,6,、停药问题,.,治疗前健康教育具体内容,1,、抑郁症的基本概况。,2,、为什么要用瑞美隆药物？,3,、与其他药物的区别，其优点和缺点。,4,、说明药物估计起效时间、痊愈时间和维持时间。,5,、可能出现的副作用。,6,、治疗计划与经济预算，把治疗平台的可能出现和加量先作交代。,7,、至少提供,23,种治疗方案给患者选择，例如,SSRI,、,TCA,等。,8,、估计成功率多少。,.,刚开始用药时嗜睡和头晕,.,头晕,首次用药前应告诉患者可能出现的副作用,首次用药前,2,天时个别人很明显，以次日早上醒后尤其明显。,3-7,天后明显减轻。,老年人应提防半夜起床时摔地,(,防摔,),卧床和减少运动可以减少头晕。,小剂量（,7.5-15mg),开始可以减轻头晕反应。,开始时很难从患者病情或体质来预测患者是否会有头晕反应，临床上以中老年女性较常见。,一周后仍有明显头晕者建议换药。,.,嗜睡,很常见,开始用药第一周明显，以后渐减轻。,一些患者在,15mg,比,30-45mg/qn,时更明显,（当,15mg,时，可能是阻断,H,1,受体和,5-HT,2,a,、,2,c,引起的镇静作用强于和,NE,能传递增强的作用，所以嗜睡明显；当,15mg,时，阻断,H,1,和,5-HT,2,a,、,2,c,受体的作用被,NE,的传递增强所抵消，可减少镇静、嗜睡作用）,。,次日早上明显，下午明显减轻。,部分学生患者影响早上上课，建议学生慎用。,.,肥胖问题,.,体重增加,国外资料显示发生率约,1/10,(,国内实际临床观察较此高,),体重增加各人差异大，多数在,5-10%,左右，国外资料平均增加为,2.5kg,，（也有资料为是,1.5kg),最大,10.05kg,。,临床上无法预测患者是否肯定会体重增加,也有极个别体重下降的病例,有人认为与抑郁症状缓解,抵消了因抑郁而引起的体重减轻,有关（心欢体胖）。,减药后体重渐恢复,长期用药后期（一年后）体重增加程度减轻,行为干预对体重增加的治疗有效,体型肥胖或害怕用药后发胖者（年轻女性多见）建议慎用,.,米氮平治疗平台,(,个人经验，仅供交流）,增加剂量,30-45mg/qn,开始用药,15-30mg/qn,显著缓解,部分缓解,平台,剂量与疗效呈线性关系的抗抑郁药都存在治疗平台,如,米氮平、舍曲林,西酞普兰，加量后可改善疗效,.,Mirtazapine vs paroxetinevs combination,Change from baseline on MADRS(AST;LOCF),*P 0.05;combination vs monotherapy,#p 5%,头晕,失眠,恶心,焦虑,震颤,食欲增加,体制增加,疲劳,Mirtazapine,Paroxetine,Combination,.,米氮平联用高剂量,(,150mg/d),万拉法辛,加洲火箭燃料,(California Rocket Fuel),促进,5-HT,和,NE,和,DA,的协同作用,5-HT,三,促,进,NE,双,促,进,DA,单,促,进,阻断,5-ht,2,3,减少,胃肠道,性功能,障碍等副作用,大力度的理论搭配,.,联用万拉法辛时应注意心血管毒性的风险,并非二者联用有风险而是万拉法辛本身应该注意的风险,.,NICE,对万拉法辛心脏毒性的忠告,8.2.9.5 Recommendations regarding antidepressant cardiotoxicity,先前有心脏病患者不得使用,Venlafaxin,。,患者应用,Venlafaxin,前必须做心电图，血压等测量。,患者应用,Venlafaxin,时，必须心功能监控和定期的血压监控，特别是较高剂量者。,.,米氮平联用,SSRI,，,SNRI,等,对,P450,酶有影响吗？,米氮平极少影响细胞色素 P450 酶（20%没有临床意义）,与 TCA 或 SSRI，SNRI,抗精神病药物等联用是安全的。,.,临床实际应用个案,1,、米氮平合用西酞普兰,2,、米氮平合用万拉法新,.,米氮平合用西酞普兰个案,女,48,岁,南海某单位文员。,1995,年在我院门诊被诊断抑郁症,曾用阿米替林治疗,抑郁症状大部分缓解，但因头晕、心悸、便秘等副作用无法忍受停药。,2000,年因症状加重，先后用过足疗程、足量的氟西丁，舍曲林，西酞普兰等，疗效不满意。,2003,年,1,月开始在原用西酞普兰的基础上联用米氮平,15-30mg/d,四个月后，症状完全缓解，半年后曾停用西酞普兰，单用米氮平，但患者自觉状态逐步变差。重新联用，剂量为：,西酞普兰,20mg/d(,早上）,米氮平,7.5-15mg/d,（睡前,1/4-1/2,片）,一直维持至今，自觉状态很正常。,.,米氮平合用万拉法新个案,男，,38,岁，顺德某家具厂老板。,2002,年,2,月在门诊被诊断为抑郁症，无法工作，休息在家。先后分别用过氟西丁，帕罗西丁，症状缓解不明显，而且出现明显阳萎。后改用用万拉法新治疗，,150mg/d,。部分症状逐步缓解，但性兴趣和性功能均极差。,2003,年,9,月改用米氮平,1,53045mg/qn,。性功能有所恢复，但核心症状缓解不满意2004,年,3,月联用小剂量万拉法新,50-75mg/d,米氮平,30mg/d,。,2004,年,7,月症状完全缓解，性功能满意。恢复工作。,2005,年,1,月后米氮平,15mg/qn,万拉法新,25mg/qn,.,维持半年后停药，以后自觉状态很正常。,.,抑郁患者什么情况下建议选用米氮平,1,、伴失眠者,2,、伴焦虑、激越者,3,、伴胃肠道症状者,4,、伴性功能障碍或对性生活要求高者,5,、老年患者,6,、需要合并用药者（例如并心脑血管疾病，糖尿病等）,7,、其他药物治疗无效者,8,、难治性抑郁的联合用药,.,什么情况下不建议选用米氮平,1、伴嗜睡者,2、担心肥胖者,3、中小学生（药物说明书不建议儿童用药）,.,特别提示,安定类等非抗抑郁药 不能治疗抑郁,.,安定类药物不能治疗抑郁,（,安定,类）苯二氮卓类药依靠镇静作用部分地解决患者的睡眠问题和减轻焦虑症状，但不能从根本上治疗抑郁。,苯二氮卓类药长期使用可导致患者的记忆功能损害,1,2,，也可影响患者的智力水平,3,1.Angus WR et al.J Clin Psychopharmacology 1984;4(4):203-6;2,.Barbee JG et al.J Clin Psychiatry 1993;54:86-97;,3.Bergman H et al.Br J Addiction 1989;84(5):547-53,.,抗焦虑性镇静,anxiolytic sedation,狗,电网,肉,肉,电网,狗,注射安定,X,.,氟哌噻吨、美利曲辛,复方制剂只能,缓解轻症抑郁的部分症状,氟哌噻吨和美利曲辛复方制剂由抗精神病药氟哌噻吨,0.5mg,（,1/10,片的复康素,或相当于,1/4,片的泰尔登,，低剂量时具有镇静和抗焦虑和抗抑郁作用）和三环类抗抑郁药美利曲辛,10mg,（低剂量应用时具有兴奋性）组成。,从药理上分析，临床观察到的疗效主要是其抗焦虑作用和兴奋特性，所以，只能缓解轻症抑郁（例如,心因性抑郁,）的部分症状。而对重度的抑郁障碍疗效不好。,1.Angus WR et al.J Clin Psychopharmacology 1984;4(4):203-6;,2.Barbee JG et al.J Clin Psychiatry 1993;54:86-97;,3.Bergman H et al.Br J Addiction 1989;84(5):547-53,.,氟哌噻吨,+,美利曲辛的特性,抗焦虑,兴奋,美利曲辛,氟哌噻吨,0.5mg,1/10,片的复康素,.,小结：,各种新型抗抑郁药都有很好的抗抑郁作用和很少的副作用，但各有特点，给临床医生一个很大的选择空间，可视临床具体情况合理选择用药。,结束语,各有特点 合理选择,.,资料来源,一些正规和,观点中肯的,精神药学专著,.,NICE,网站,www.nice.org.uk,-National Institute for Health and Clinical Excellence,.niceWelcome to the National Institute for Health and Clinical Excellence.mht,.nicedepression.pdf,.,