医学遗传学11章肿瘤遗传.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,学习要求,掌握,:,标记染色体、原癌基因、癌基因,、,抗癌基因,原癌基因的激活方式和机理。,熟悉,:,肿瘤发生的遗传因素。,细胞癌基因分类。,了解,:,肿瘤发生的二次突变学说。,肿瘤发生的单克隆起源假说。,多步骤遗传损伤学说。,第十一章 肿瘤遗传学,1,概述,肿瘤遗传学,-,研究肿瘤发生与遗传的关系的学科。,肿瘤(,tumor,),泛指,生长失控细胞群形成的赘生物。,肿瘤细胞,是积累了不同突变增殖失控的细胞群。,肿瘤有明显种族差异；,不同种族,好,发肿瘤不同。,鼻咽癌,发病率,中国人,:,马来人,:,印度人13.3,:,3,:,0.4,。,松果体瘤,日本人,发病率比其他民族高,12,倍。,肿瘤发生的种族差异,不因,民族,混居,或,生活习惯、社,会环境,改变而消失，说明,遗传,对肿瘤发生重要性。,2,恶性肿瘤,(,癌；,Ca,),一般,都有,遗传物质的突变,。,肿瘤的,始动,和,发展,涉及的遗传物质的改变主要,有,染色体,和,基因,两方面。,肿瘤细胞由,永生性，分化差,的细胞组成,，,一般有,良性、恶性,之分。,恶性肿瘤,几乎涉及所有类型的细胞、组织及器,官系统，约,85%,为,癌,，起源于上皮组织；,2%,为,肉瘤,，来源于间叶组织；,5%,为,淋巴瘤,，来源于免疫,系统；,3%,为,白血病,来源于骨髓造血细胞。,3,第一节 染色体畸变与肿瘤,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体畸变,(,一,),肿瘤细胞的克隆演进,肿瘤多是具有染色体畸变的缺陷细胞。,有染色体畸变的缺陷细胞易演变成肿瘤。,由一个细胞分裂而来的细胞群,称,克隆。,同一肿瘤的恶性细胞,群起源于一个突变细胞,。,环境影响，细胞,演化、变异,成不同,核型,细胞系,。,肿瘤细胞群是一个突变细胞,克隆化,发展的结果,。,4,在肿瘤发展,演变,过程中，有的细胞被逐渐,淘汰,，,有的细胞则逐渐形成了,增殖优势,细胞群,(,干系,),。,恶性肿瘤细胞群在选择和演变过程中,逐渐占据,主导地位,(,数量最多,),的细胞,(,群,),系,称,干系。,干系,之外的细胞系,称,旁系。,干系,细胞的染色体数,称,众数。,肿瘤在演变过程中，,干系,和,旁系,可,相互转化,。,有的肿瘤,无,明显,干系,，有的,2,或,2,个,以上,干系。,5,(,二,),肿瘤细胞的染色体畸变,1,、,肿瘤细胞染色体数目的畸变,肿瘤细胞,多是,非整倍性,的改变。,如；,超二倍体、亚二倍体、假二倍体、,亚三倍体、超三倍体,亚四倍体、超四倍体,等。,6,7,肿瘤染色体数目畸变,8,实体瘤,(,良性,),多在,三倍体,范围内变化。,肿瘤染色体,数目增减,并,不是完全随机,改变。,常见,8,、,9,、,12,、,21,增多和,7,、,22,、,Y,减少。,染色体非整倍体改变是肿瘤的主要标记,之一。,肿瘤的,恶性程度、发展速度、转移风险、复发率,与,非整倍体细胞占的比例呈正相关,。,9,2,、,肿瘤染色体结构的畸变,在,56,种人类肿瘤中发现,3152,种染色体结构异常。,缺失、易位、倒位、重复、环状、双着丝粒,等,。,不同类型的肿瘤细胞常有不同的染色体结构异常,称,肿瘤标记性染色体。,标记染色体,可分为,特异性,和,非特异性,两类。,经常出现在同一类肿瘤细胞内，对该肿瘤具有代,表性的标记染色体,称,特异性标记染色体,。,10,双微体,双着丝粒,无着丝粒片段,肿瘤染色体的结构畸变,11,二、,Ph,1,标记性染色体,(,参,P139),约,95%,以上,CML,患者的染色体,易位,发生在,9,和,22,之间，少数发生在,22,和其它染色体之间。,1960,年在,慢性粒细胞白血病,(,CML,),患者细胞,发现一个比,22,号还小的,近端着丝粒染色体,。,是,22,和,9,染色体间相互易位后，,形成一条,衍生,小染色体，,称,费城,1,号,(Ph,1,),。,两染色体的,断裂点,分别在,9,q,34,和,22,q,11,。,（,22P,ter,cenq,11,:9q,34,q,ter,),Ph,1,是,诊断,(,CML,),的,特异性标记染色体,。,12,CML,核型,(,Ph,1,),19 20 21 22,X Y,46,(9;22),t(,9q,34,;22q,11,),9,22,6 7 8 9 10 11 12,13 14 15 16 17 18,13,ph,1,9,q,34,22,q,11,9/22,22,46,t(9;22)(9p,ter,9q,34,:,22q,11,22q,ter,),(22,p,ter,22q,11,:,9q,34,9q,ter,),CML,的特异标记染色体,Ph,1,14,15,9,q,34,的,C-,abl,与,22,q,11,的,bcr,(,酪氨酸激酶,基因,),易位,后,在,22,上形成,融合基因,“,abl,/,bcr,”,，生产,210,kD,多肽。,Ph,1,染色体致病的分子机制,c-,abl,Ig,(,含高活性,启动子,),bcr,c-,cis,9,22,c-,abl,Ig,bcr,c-,cis,融合基因,杂合多肽,酪氨酸激酶活性,增强,了,C-,abl,基因转 录功能,致,abl,产物增多,，血细胞分裂加快,癌变,。,原癌基因,(,酪氨酸激酶基因,),16,9,q,22,q,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20,C-,bcr,基因,C-,abl,基因,1,b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,210,kD,蛋白,C-,abl,酪氨酸激酶,基因,C-,bcr,原癌,基因,融合基因,22q,11,9q,34,断裂点,17,部分肿瘤常见的非随机特异性标记结构异常染色体,慢性髓细胞白血病,t(9,;,22),急性早幼粒细胞白血病,t(15,;,7),前列腺癌,del(10q,-,),视网膜母细胞瘤,del(13)(q,14,-,),恶性淋巴瘤,(Burkitt),t(8,;,14)(q,24,;,q,23,)/t(8,;,22)(q,24,;,q,11,),软组织肉瘤,t(12,;,22)(q,13,;,q,12,),肾母细胞瘤,(Wilms)del(11)(p,13-14,),小细胞肺癌,del(3)(p,14,q,23,),肺腺癌,del(6)(q,23,q,ter,),胃癌,del(7)(p,15,;,q,22,)/t1,;,3)(p,11,;,q,11,),卵巢乳头状腺癌,t(3,;,8),18,染色体结构畸变易导致多种细胞癌变。,如；,Bloom,综合征,(,AR,),患者,染色体断裂、重排,将,易患,白血病,；,Fanconi,贫血,(,先天性全血细胞减少症,AR,),染色,体自发断裂,后,可,导致,鳞状上皮瘤,或,白血病,；,视网膜母细胞瘤,-,13,q,14-,；,脑膜瘤,-,22q-,或,-22,；,黑色素瘤,-,+7/+22,等。,19,第二节 癌基因,(,onc,ogene,；,onc,),能引发细胞癌变的,DNA,序列片段,称,癌基因,。,首报,Rous,病毒,(,RNA,病毒,),基因组中。,LTR,GAG,POL,ENV,v-,src,LTR,调节启 动转录,病毒核 心蛋白,逆转录酶 和整合酶,病毒外 壳蛋白,酪氨酸 激酶,长末端重复 序 列,正常病毒基因,癌基因,鸡肉瘤病毒,(,RSV,),基因组结构图,一、癌基因、原癌基因及其功能,20,病毒,基因组中,能致细胞,癌变,的核苷酸序列,称,病毒癌基因,(,V-onc,ogene,；,V-,onc,),。,脊椎动物及人正常,细胞内与,V-,onc,相似的同源,DNA,序列,称,原癌基因,(,p,roto-,onc,ogne,),。,原癌基因,在胚胎发育阶段是细胞,生长、繁殖、,发育、分化,的,必须基因,。,发育成熟后,原癌基因,多处于,无,或,低活性,状态。,原癌基因被异常激活致细胞癌变时,称,细胞癌,基因,(,C,-,onc,ogne,；,C-,onc,),。,21,通用名：,病毒,癌基因,:,V-,onc,；,细胞,癌基因,:,C-,onc,。,具体名：,病毒学名,缩写，用,3,个,斜体小写字母,。,如；,鸡,Rous,肉瘤病毒,的,癌基因；,缩写,src,。,其,产物蛋白,第一个字母用,大写字母,表示；,如,;,s,rc,基因的,产物蛋白,S,rc,。,癌基因的命名原则,22,部分反转录病毒的癌基因,癌基因,野生型反转录病毒,来源动物,abl,Abelson,鼠白血病病毒,鼠,erb,A,erb,B,鸡,fes,猫肉瘤病毒,猫,H,-,ras,Harvey,鼠肉瘤病毒,鼠,K-,ras,Kirsten,鼠肉瘤病毒,鼠,myb,鸟类成髓细胞血症病毒,鸡,myc,鸟类骨髓细胞瘤病毒,鸡,sis,猿猴肉瘤病毒,猴,src,Rous,肉瘤病毒,鸡,鸡肉瘤病毒,23,原癌基因特点：,广泛,存在,(,800,余种,),基因组中。,基因的,碱基序列高度保守,基因的,作用,经表达的,产物,体现。,调控正常细胞的,生长、分化,起重要,作用,是细胞,必需基因,。,原癌基因,异常激活,癌基因,24,二、原癌基因的分类,(,书,141-142),依,基因产物,的,功能,和,生化特性,分,5,类,：,1,、生长因子类,生长因子,是,细胞分泌的多肽，作为,外源信号,促进,靶细胞分裂,。,生长因子,不断分泌,，,靶,细胞就,不断分裂,。,如；,sis、int,2,、,hst,基因,产物,是,类生长因子,，,能与靶细胞,生长因子受体,结合,，,促,细胞增殖,。,异常激活,产物增多,无限增殖。,25,2,、,生长因子受体类,生长因子,与,酪氨酸激酶受体,结合，,促细胞分裂。,一些,癌基因产物,即为,类生长因子受体,(,酪氨酸激,酶活性,),。,异常表达,时，会,自发激活,酪氨酸激酶活性，不,断的给细胞传递,分裂信号,致靶细胞无限增殖。,原癌基因家族成员：,erbB,、,fms,、,kit,、,met,、,ert,、ros,、,trk,。,如,erb,B,;,(,鸟类溶血病毒癌基因，其,产物,类似,生长因子受体,-,成纤维肉瘤,),。,26,3、,信号转导因子,(,信号传递因子,),类,基因产物,多是,蛋白质激酶,(,酪氨酸激酶、丝氨酸,/苏氨酸激酶,),，是,级联信号转导通路的组成部分,，,可把,ATP,的,磷酸基,转,到其它氨基酸上,(,磷酸化作用,),引发系列信息转导通路,(,腺苷酸环化酶,;,ATP,cAMP,),改变，,原癌基因,癌基因,细胞无限,分裂,。,与膜受体相关：,src、abl、ros、yes、fes,、,ras,癌基因。,与胞质受体相关：,有,mos、raf,和,pim,癌基因。,27,4、,核内转录因子,(,核内癌基因,),类,产物是,核蛋白,(,DNA,结合蛋白,),促,目的基因,转录。,癌基因,产物,与,目的基因,结合，把,细胞外信号转,换为调节基因表达转录的效应,，,称,转录因子,(AP),。,家族成员：,erb,A,、,ets,、,fos,、,jun,、,myc,等。,如；,C-,fos,和,C-,j,un,合成,转录因子,-,1,，促进多种,目的基因表达，最终,促进细胞分裂,。,在,造血系统,，具,转录因子,功能的,原癌基因,常因,染色体易位,被激活,(,ph,1,),细胞癌变,。,28,5,、,细胞凋亡调控因子,个体发育,胚胎,和正常组织，细胞,增殖,与,死亡,(,凋亡,),受机体的,精密调控,，,维持,动态平衡,。,凋亡,是机体,维持细胞平衡,最重要的调节机制。,研究发现；不受,凋亡调节,的细胞,易,获得无限,增殖能力并,形成肿瘤,。,发现唯一与细胞,凋亡,有关的癌基因,-,C-,bcl,-2,。,bcl,-2,异常,高,表达，,B,淋巴细胞,凋亡程序,破坏，,B,淋巴细胞,瘤,。,29,三、原癌基因的激活机制,1,、,突变,如；,ras,家族的不同成员均编码,P21,蛋白,(,信号,转导因子；,G,蛋白激酶，,GTP,GDP,),。,C,-,H,-,ras,基因,点突变,膀胱癌,；,C,-,K,-,ras,基因,点突变,肺腺癌,30%,及,结肠癌,50%,。,C,-,N,-,ras,基因,点突变,急粒,25%,等。,原癌基因,突变,(,置换、缺失、插入,),癌基因,。,30,致癌的机理；,点突变,致,P21,蛋白氨基酸类型改变，,空间构型,改变，,GTP,GDP,过程失活，,GTP,始终维持,激活状态,，不断传递分裂信号,细胞过度,增殖,。,据统计，,15%20%,肿瘤患者有一个,ras,基因突变；,30%,的,肺腺癌,、,50%,的,结肠癌,、,90%,的,胰腺癌,中有,K,-,ras,的突变。,急粒,及,骨髓异常增生综合征,25%,有,N,-,ras,突变。,多数,甲状腺癌,H,-,ras,、,K,-,ras,、,N,-,ras,3,种突变。,突变结果,是,ras,具,信号转导,功能产物,(,Ras,),增高。,31,2,、,基因扩增,如,;,肿瘤细胞,C-,myc,基因可扩增,数十,-,数百倍,。,N-,myc,基因,扩增,导致,神经细胞瘤,。,原癌基因的拷贝数增多,(,扩增,),，致产物增多。,原癌基因扩增,基因,产物,过量表达,。,胚胎神经组织的发生,肿瘤,细胞,内可见基因扩增后,在分,裂期形成的,均质染色区,(,HSR,),和,双微体,(,DMs,),。,32,3,、,染色体易位,染色体易位导致原癌基因的,异常激活,或,基因重排,融合基因,，产生异常的蛋白质,使细胞恶变,无限增殖,。,(1),启动子插入,原癌基因,异常激活,(2),基因融合,异常活性,的杂合蛋白,33,(1),启动子的插入,如：,C,-,myc,由,8,号染色体易位到,14,号,免疫球蛋,白重链基因,(,IgH),附近。,易位,致,原癌基因,内,或,附近,插入强大,启动子,，,或,原癌基因,插入,到,强大启动子,附近,。,原癌基因,被,异常,激活，,高度,表达致,产物增多,。,免疫球蛋白基因,功能活跃，有一非常强大的,启动子，致,易,位,来的,C,-,myc,转录活性明显提高，,产物增多，,淋巴细胞,恶变为,Burkitts,淋巴瘤,。,34,75,的,Burkitt,淋巴瘤,14q,染色体,46,t(8;14)(q24;q32),35,36,(2),融合基因,9,和,22,染色体之间,易位,，组成一异常的,融合基因,abl-bcr,。,融合基因,210KD,异常蛋白,致正常,粒细胞,恶变,慢粒白血病,。,9,22,37,原癌基因,的激活机制,原癌基因,DNA,细胞增殖,精确调控,增殖平衡,正常生长分化凋亡,异常激活,突变,易位,扩增,癌基因,细胞过度增殖,肿瘤,易位,(,癌基因；启动子,),38,第三节,肿瘤抑制基因,(,抗、抑癌基因,),抗癌基因,丢失,或,突变,，,细胞,癌变,因此抗癌,基因也称,隐性癌基因,。,如,RB、P53,等。,左图：,无,p,53,的,myc,和,ras,基因表达物增多,右图：,有,p,53,的,myc,和,ras,基因表达物极少,抑制,细胞增殖和肿瘤形成的基因。,无,p,53,时,有,p,53,时,抗癌基因,p,53,对,myc,和,ras,基因表达的影响,39,一、抗癌基因的发现,(,略,）,二、部分重要的抗癌基因,1,、,p53,基因,鉴定和分离的第一个抗癌基因。,基因定位：,17p,13.1,，,长,20kb,。,产物分子量：,393aa,；,53,10,3,蛋白,，故称,P53,。,功能：,P53,蛋白,是,转录因子,，参与细胞,周期调控。,40,P53,主要执行,DNA,损伤,“,检查点,”,功能，,DNA,损伤时,P53,蛋白水平,迅速升高,，并激活其下游一系列与细,胞周期运行有关的基因，,抑制细胞分裂,，使细胞停,滞在,G,1,期,(,G,1,/,S,),，执行,DNA,修复。,若修复失败，则通过,激活,与,细胞凋亡,有关的,基因,诱导细胞凋亡,，避免细胞癌变而起到抗癌作用。,突变,(,丢失或失活,),的,P53,基因则有致癌作用。,结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌,等均有,P53,的突变。,约,50%,左右人类恶性肿瘤中存在着,P53,基因变异，,占第一位。,41,P53,基因功能失活的机制：,P53,基因突变：,P53,缺失，,抑制分裂,功能丧失。,MDM,2,癌基因的负调控,：,P53,蛋白,促,MDM,2,基因表达,MDM2,蛋白,合成,MDM,2,蛋白,-,P53,蛋白,复合物,P53,蛋白,失活。,MDM,2,蛋白,有,催化,P53,蛋白,降解,的作用。,癌蛋白与,P53,蛋白的拮抗作用：,研究发现；,SV40,大,T,抗原、,腺病毒,E,1,B,转化蛋白,、,人乳头瘤病毒,E,6,蛋白,等,致癌蛋白,均可与,P53,蛋白,结,合，,抑制其抗癌功能,并促,P53,蛋白,降解。,42,2,、,视网膜母细胞瘤基因,（,RB,基因,）,基因定位：,13q,14.1,基因长度：,27,个外显子；,105Kb,分 子 量：,105,10,3,110,10,3,；,含,928AA,。,RB,蛋白,是核内磷蛋白,(,P105,),肿瘤细胞缺乏。,RB,基因功能：,RB,蛋白,是,周期调节因子,，,未,磷酸化或,低,磷酸,化时与转录因子,E,2,F,结合，阻止细胞,G1,/,S,。,当,有丝分裂源刺激,活化,CDK,后，,CDK,使,RB,蛋白,磷,酸化,，,E,2,F,与,RB,蛋白,解离，,E,2,F,复活，细胞,G1,S,。,43,抗基因及产物,(,书,p147-150,),基因 定 位 失活或丢失发生的肿瘤,Rb,13q,14,视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、,小细胞肺癌、乳腺癌 等,.,WT1,11p,13,儿童肾细胞瘤、肺癌 等,.,P53,17p,13.1,多种肿瘤,NF1,17q,11.2,神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤,P216p2,1.1,多种肿瘤,APC,5q,21,家族性腺瘤息肉,DCC,5q,21-22,家族性腺瘤息肉,44,第四节 肿瘤发生的遗传学说,(P153),一、肿瘤发生的,单克隆起源学说,“,单克隆学说,”,认为：,同一肿瘤的恶性细胞,群,起源于一个突变细胞,。,肿瘤细胞群是一个突变细胞,克隆化,发展的结果,。,因环境影响，细胞不断发生,变异，,进而,演化,成,不同,核型,细胞系,。,肿瘤组织起源于单个突变细胞,(,单克隆,),。,瘤细胞群的细胞经常处于选择和变异之中。,瘤细胞群通过淘汰和保留，可逐渐演变出占,主导地位的干系细胞群。,45,二、癌基因理论,癌基因,的发现是肿瘤研究的重大突破。,癌基因理论,认为；,癌细胞的发生和发展与体细胞积累的各种遗传,物质的突变相关。,原癌基因,异常激活,癌基因,；,癌基因在,表达时间、部位、产物数量,及,产物的,结构和功能,方面都发生了异常。,原癌基因,癌基因,细胞无限增殖,癌变。,46,三、肿瘤发生的,二次突变学说,(Knudson;,努森,),努森,“,二次突变学说,”,主要论点：,正常,细胞,癌,细胞，须经,2,或,2,次以上,突变。,第一次突变,；,在,生殖细胞,或,父母遗传,而来，,也可发生在,体细胞,。,第二次突变；,均,发生在,体,细胞,。,依,突变时间,的不同；恶性肿瘤可分为,遗传型,和,非遗传型,，,它,们,有,各自临床特点。,47,二次突变假说,生殖 细胞,体细胞,第,1,次突变,第,1,次突变,第,2,次突变,遗传性肿瘤,非,遗传性肿瘤,48,恶性肿瘤,都是,基因突变,(,染色体畸变,),的结果，,一些恶性肿瘤常遵循,孟德尔规律,遗传。,较为常见的,遗传性,恶性肿瘤有,视网膜母细胞瘤、,神经母细胞瘤,、,肾母细胞瘤,等。,如；,RB,临床,有,遗传型,和,散发型,。,RB,遗传型,肿瘤特点；,突变,在,配子,和,体细胞,；早发，多双眼。,RB,散发型,肿瘤特点；,突变,2,次,均在,体细胞,；,晚发，多单眼。,49,RB,的,2,种类型,遗传型 非遗传型,50,四、肿瘤发生的染色体理论,(,Boveri;,博韦里),博韦里认为；,染色体畸变,是引发,正常细胞,癌细胞,的主要原因。,肿瘤细胞多是非整倍性的改变。如,超二倍体、,亚二倍体、假二倍体、亚三倍体、亚四倍体,等。,肿瘤细胞,染色体结构异常亦常见；,缺失、易位、,倒位、重复、环状、双着丝粒,等,。,不同类型肿瘤细胞常有不同染色体结构异常。,染色体渐进累积的,畸变,可能,对肿瘤克隆的演进,起促进作用,？,51,五、肿瘤发生的,多步骤损伤学说,正常细胞,需,多步骤变化,才能发展演变成,癌细胞,。,多数肿瘤发生与,原癌基因,异常激活,或,抗癌基因,的,丢失,或,突变失活,有关。,是多种癌,相关基因,间,共同作用,结果。,如；用,C-,ras,癌基因转染大白鼠胚胎成纤维细胞,细胞,过量增殖,，不,癌变,。,用,ras,+,myc,共同,转染成纤维细胞,癌变,。,说明,细胞癌变,至少需两种,癌基因,的,联合,作用。,52,多步骤假说,认为，细胞,癌变,需要多个,癌,相关 基因的,协同作用,下，经,多阶段,的演变。,恶性肿瘤的,起始,阶段，,原癌基因,激活的方式 主要是,病毒的插入,和,点突变,。,当发生,染色体重排、基因重组,和,基因扩增,时，则意味着肿瘤进入,恶性演进,阶段。,53,多步骤致癌学说,的基本观点；,不同肿瘤发生的,癌基因,活化途径不同；,一是转录水平的改变,(,量变,),主要是,强启动子插入,和,基因扩增,激活,方式,。,癌基因活性增高,，产物,过量,细胞恶性转化。,原癌基因,激活,后，只有,基因产物,数量,变化而,没有,基因产物,质量,的改变。,二是转录产物的功能改变,(,质变,),主要是,点突变,和,基因重组,激活方式。,生产,结构异常,的,致癌蛋白,细胞,恶性增殖,。,原癌基因激活后，涉及,基因产物,的,质变,。,54,结肠直肠肿瘤癌变模式图,结肠,或,直肠腺瘤,经一系列连续,遗传改变,癌变,【,12,的,癌基因,(,Ras,),激活,和,5,、17、18,抗癌基因,(APC,、,DCC,、,P53),的丢失,】,染色体,改变方式,基因作用,抗癌基因,原癌基因,DNA,甲基化,55,结直肠腺瘤发生癌变的多步过程图解,12p,APC,突变失活,5q,DCC,突变失活,P53,突变失活,ras,突变激活,17p,18,DNA,正常基因被抑制,56,肿瘤的形成,是,同一细胞多次突变的累积,，,病变,的细胞,逐渐,演变,最终导致,癌变,。,基因,突变,增生,癌前病变,(,瘤,),突变,癌,细胞,突变,肠息肉,(,良性,),突变,结,、,直肠癌,细胞,突变,基底细胞瘤,(,良,),突变,黑色素瘤,细胞,突变,神经纤维瘤,(,良,),突变,纤维肉瘤、,鳞状细胞癌、神经纤维肉瘤,等。,57,人类肿瘤发生的多种遗传损伤,肿瘤,显 性,隐 性,乳腺癌,neu,、,myc,RB,1,、,11P,-,、,3P,-,结肠癌,K-,ras,FAP,、,P53,、,DCC,肺癌,myc,、,c-,myc,P53,、,RB,1,、,3P,21,星状细胞瘤,erb,B1,、,gli,P53,、,11,、,13,、,22,myc,、,neu,、,N-,myc,染色体畸变,ras,、,sis,、,TGF,神经母细胞瘤,N-,myc,、,N-,ras,1P,36.1,癌,发生多是,癌基因、抗癌基因,及,染色体畸变,联合作用,58,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、,AD,遗传的恶性肿瘤综合征,罕见,（,1/15000,），,AD,1,、视网膜母细胞瘤,(,r,etino,b,lastoma,；,RB,),早期经瞳孔可见黄白色反光称“,猫眼,”，后期结膜充血。,59,遗传性,RB,；,占,20-25%,非遗传性,RB,；,占,75-80%,RB,临床表现：,（,参书,P150,）,2,岁前发病的占,70%,；,多双侧,2,岁后发病的占,75-80%,；,常单侧,60,视网膜母细胞瘤,双眼,AD,2,岁前,遗传型,单眼,非遗传,2,岁后,非遗传型,发病部位,方 式,发病年龄,类 型,RB,基因：,13q,14.1,；,rb,rb,或,-,-,发病；,杂合子,(,RB,rb,或,RB,-,),不发病。,蛋白质：,105kD,，核内磷蛋白,，调节细胞周期。,RB,蛋白,低磷酸化时,抑制细胞增殖；,磷酸化高时,促进细胞增殖。,61,2,、,肾母细胞瘤,(,Wilms,瘤,;,WT,）,婴幼儿,恶性胚胎肿瘤,，患者腹部有,无症状,肿块。发病率为,1/10000,；占婴儿肿瘤的,8%,，,3/4,的肿瘤发生在,4,岁前，,90%,发生在,20,岁前。,分,遗传型,和,非遗传型,。,遗传性 非遗传性（散发型）,AD,遗传 散发,双侧 单侧,早发 晚发,38%62%,62,Wilms,瘤患者,del(11)(p,13,),，丢失,抗癌基因,(WT1),。,基因定位：,WT1,-,11p,13,Wilms,瘤患者,肿瘤组织,为,WT,基因,纯合缺失,(,11p,-,/,11p,-,),。,患者,正常组织,细胞为,杂合子,(,11p,/,11p,-,),符合二次突变论。,发现多个与该病相关的基因；,WT2-,11p,15.5,、,WT3-,16q,、,WT4-,17q,12-21,、,WT5-,7p,14.1,63,3,、,家族性腺瘤性息肉综合征,以结肠、直肠息肉为特征；息肉,100%,癌变。,遗传方式：,AD,基因定位：,5q,22.2,(,抗癌基因；,APC,),息肉多出现于,20,岁前，,息肉属,癌前病变,。,息肉,癌,-,平均,39,岁。,该病一,变异型,；,息肉增,长缓慢,癌，平均,55,岁。,64,二、,AR,遗传的恶性肿瘤综合征,（,1,）,布卢姆(,Bloom,综合征；,BS,),遗传方式：,AR,基因定位：,15q,26.1,(,BLM,）,犹太人多见；,共报导,200,余例。患者矮小,免疫缺,陷，对,日光过敏,，日照后面部皮肤出现,蝴蝶红斑。,患者,易患,白血病、淋巴肉瘤,和其它,恶性肿瘤,。,自发,姐妹染色体单体互换,(,SCE,),率,是正常人,10,倍。,主要因,DNA,内切酶,缺陷,所致。,BLM,有,60,余种致病突变。,65,Bloom,综合征,日照后面部,蝴蝶红斑,66,Bloom,综合征核型；,SCE,增高,67,交换,致,减数分裂,时出现多数,四射体,68,(2),Fanconi,贫血,(,FA,;,范康尼综合征型；,AR,),先天性再生不良性贫血；全血细胞减少症,再生障碍性贫血-先天畸形综合征,基因定位：,9P,13,(,FANC,),有,13,种,基因突变型,可能与,发病,相关；,FANC-,A,、,B,、,C,-CI,/,CJ,/,CL,/,CM,/,CN,等。,发病率,:,1/35,万；,杂合子频率,1/300,。,病因：,特异性核酸内切酶,功能低下。,染色体自发,断裂、重组、核内复制率,均,。,69,拇指畸形,患者,全血细胞减少，淋巴结萎缩，免疫缺陷，生长迟缓，肢体多发畸形。,贫血,多发生在,5-10,岁，血小 板减少。,患,白血病,概率高于正常人,20,倍，易患,恶性淋巴瘤,。,70,染色体,自发断裂率高,，多,单体断裂、裂隙，,双着丝粒、断片、核内复制,也常见。,约,10%,患者,白血病,。,71,（,3),毛细血管扩张共济失调症,(,AT,；,AR,遗传,）,基因定位：,11q,22-23,发 病 率：,1/4,万,。,患者进行性小脑共济,失调，皮肤毛细血管扩,张，严重免疫缺陷。,患,恶性淋巴瘤,和,淋巴性白血病,机率高,1200,倍。,患者对,线敏感。,病因：,缺乏,核酸内切酶,，,切除修复功能缺陷,。,线照射后，染色体,SCE,和,断裂率,增加。,72,(4),着色性干皮病,(,Xp,；,A-G-7,型,；,MIM278700,50,）,遗传方式：,AR,基因定位：,XPA-9q,22.3,;XPC-3q,25,发 病 率1/25,万；,女,略多于,男,。,病 因：,DNA,内切酶缺陷,。,损伤后的,DNA,不能修复,，故日照后,SCE,增加。,出生到青少年期均可发病。,皮肤对,日光过敏,，日照后皮肤出现红斑、水肿、,色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。,易患,基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤,等。,73,着色性干皮病,(XP),皮肤日照后出现,红斑、水肿、色素沉着、干,燥、角化过度,及,萎缩,等。,74,第六节 肿瘤与环境,研究表明；处于不同环境的同一群体的不同个体，,患癌的风险不同。,如；感染,乙肝病毒,的个体；,肝癌,的发生率高,100,倍；,乙肝高发地区肝癌的发生率明显增高。,因,饮食习惯,不同，北美和东欧人群,结肠癌,患病率明,显高于亚洲和非洲人群。,研究表明,50%,的癌症,发生与环境的,三致因子,有关。,环境因素；,化学、生物,和,物理,因素。,【,略,】,75,从遗传学观点看人类恶性肿瘤,人类癌症的发生从目前已知的资料可概括如下：,单基因遗传的癌症是罕见的；许多,良性肿瘤,是符,合孟德尔遗传。,如神经纤维瘤、家族腺瘤性息肉、多发内分泌,肿瘤综合症等；它们常恶变为癌。,恶性转化的机会大小可能与受累细胞增殖能力,有关，,分裂越频繁的,细胞就越,易发生癌变,。,如迅速更替的大肠上皮细胞，,结肠癌,必定出现,在良性的,息肉,之后，这可能不是巧合,？,76,染色体畸变、原癌基因激活、抗癌基因失活,等都证明,与,癌,的,发生,有关。,癌的家族聚集现象,也说明,癌,的发生与,遗传,有关。,虽然肿瘤发生演变与,致癌,或,促癌因子、营养、激素、,免疫状态,及,遗传因素,均密切相关，但从正常细胞一旦恶,变为癌细胞后，只复制癌细胞，并具有,浸润,和,转移,的特,性来说，,癌变的本质是遗传物质或遗传信息的变化。,当然，,癌,与引发遗传物质改变的,环境因子,也相关。,总之；癌的,发生,与,遗传,和,环境,因素密切相关，其,发病,机理,有待于更多研究来阐明。,77,本章节重点回顾,肿瘤的家族聚集现象,遗传性肿瘤：,染色体异常与肿瘤：,数目异常、结构异常、,特异性标记染色体,癌基因、原癌基因、抗癌基因的概念,原癌基因激活的途径,肿瘤发生的遗传学说,78,目前对特异性影响肿瘤转移的基因改变所知甚少。,经,转基因实验,证明，,肿瘤转移过程与两类基因有关，,肿瘤转移基因,与,肿瘤转移抑制基因,。,对肿瘤转移起促进作用的,称,肿瘤转移基因,；,对肿瘤转移起抑制作用的,称,肿瘤转移抑制基因,；,肿瘤转移即取决于,对转移起,促进作用,基因,的,激活,，,又取决于,对转移起,抑制作用,基因,的,失活,。,四、肿瘤转移相关基因,肿瘤的转移是多基因 协同作用的结果,。,79,一、癌家族与家族性癌,1,、,癌家族,(,cancer family,),不同类型恶性肿瘤发病率高的家族,称,癌家族,。,癌家族综合症,癌家族特点：,某类肿瘤的发病率较高,(,腺癌,),；,多发性、原发性恶性肿瘤发病率高,(,约,20%,),；,发病年龄较早；,多,AD,方式遗传。,80,李姓,-,癌家族,81,2、,家族性癌,(,familial carcinoma,),家族内多个成员患同种恶性肿瘤,的现象。,特 点：,多是常见肿瘤，乳腺癌、结肠癌、胃癌等。,患者一级亲属发病率高于一般人群,35,倍。,有多基因基础。,家族性腺瘤性息肉综合征,82,肿瘤不像单基因病那样垂直传递，有癌家族史的,不一定都患癌。,有一定遗传缺陷的个体易患某类肿瘤。,如：,先天愚型,易患,急性粒细胞白血病,；,无丙种球蛋白症(,XR,),易患,白血病,和,恶性淋巴瘤,；,爱滋病,(,AIDS,),易患,卡波济氏肉瘤,(,Kaposis sarcoma;,皮肤多发性出血性肉瘤,),;,着色性干皮病(,XP；,XR,),易患,基底细胞,、,鳞状上皮,细胞癌、,黑色素瘤、,血管瘤,、,肉瘤、角质棘皮瘤,等。,83,