大肠癌化疗新进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,大肠癌化疗新进展,结直肠癌,(,CRC):,流行病学,结直肠癌是一个重要的大众健康问题,在美国及大多数的西方国家每,20,个人就有,1,人受影响,约占所有癌症的,13%,约有,50%,的新诊断病人已进展为转移性,CRC,5,年生存率,:50-60%,结直肠癌的自然病程,30,晚期病人,70,可手术切除,100,例,新诊断患者,45,治愈,25,复发,5,局部晚期,不能手术切除,25,有远处转移,结直肠癌的治疗,诊断,晚期,局部肿瘤,(,可切除),辅助性化疗,手术,治愈,局部晚期,手术,+/-,局部,远处转移,化疗,化疗,进展,治愈,复发,70%,30%,辅助性化疗,45%,25%,5%,25%,0*5FU/FA for six months,1*Campto+5FU/FA;5FU+FA,2*Campto+5FU/FA;5FU/FA+Oxaliplatin,化疗在消化道肿瘤治疗中的地位,晚期、转移和复发病人的姑息治疗,根治性手术后的辅助化疗,新辅助化疗,消化道肿瘤化疗的常用药物,5-FU,ADM,MMC,CTX,VDS,CCNU,铂类,大肠癌主要化疗药物简介,FUR,FUDP,FUDP,FUTP RNA,5FU,FdUMP,FdUTP DNA,FUdR FdUMP TS(,抑制,DNA,合成,),5-FU,5-FU,作用机制,抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制,DNA,合成；同样可以抑制,RNA,合成,5-Fluorouracil,TS,leucovorin,m-THF,DPD,RR,5FU,RNA,5FdUMP,5FdUDP,folates,DNA,5FUDP,catabolism,5FUdR,5FUMP,FGS,5FU,治疗进程索引,1956-1970,1970,s&1980s,1990,s,5-,FU,作为单药而被介绍,推注方案,合并,5-FU,的多药治疗方案受到评估,几乎没有进步,对于其代谢理解的改善及,PK/PD,所至的基本原理的应用,用药途径有所改变,持续滴注方案 生化调控,提高,5-FU,疗效的 途径,合并使用生化调节剂,改变,5-FU,的给药方案,提高,5-FU,疗效的 途径,-,合并使用生化调节剂,甲酰四氢叶酸（,Leucovorin,LV,，,CF,）,甲氨碟呤（,Methotrexate,MTX,）,干扰素（,Interferon,IFN,）,铂类,提高,5-FU,疗效的 途径,-,甲酰四氢叶酸的增效机制,5-FUFdUMP,与,TS,结合减少,TMP,合成,干扰,DNA,合成,扩大细胞内还原的叶酸盐池,提高,5,，,10-,甲酰四氢叶酸与,FdUMP,及,TS,三联复合物的稳定性,提高,5-FU,疗效的 途径,-,改变,5-FU,给药方案,5-FU,持续静脉输注的理论基础,5-FU,半衰期短，单次注射细胞内结合率低,5-FU,只作用于细胞周期,S,期的肿瘤细胞，某一时间点，多数实体瘤中此期细胞比例较低,持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于,5-FU,中的时间延长,机体总的耐受剂量较单次注射高,主要以,5-FU,为主的化疗方案,Mayo Clinic,方案,(LV 20mg/m,2,，继以,5-FU 425mg/m,2,静脉推注第,15,天，,4,周为一疗程）,Roswell Park,方案,(LV 500mg/m,2,2,小时输注加,5-FU 500600mg/m,2,在,LV,输注,1,小时后静脉推注,1,小时，,1,周为一疗程,),Ardalan,方案,(LV 500mg/m,2,24,小时输注，同时,5-FU 2600mg/m,2,24,小时输注,1,周为一疗程）,De Gramont,方案,(LV 200mg/m,2,2,小时输注加,5-FU 400mg/m,2,静脉推注，然后,5-FU 600mg/m,2,24,小时输注,第,12,天）,Lokich,方案,(5-FU 300mg/m,2,/,天持续输注,10,周或更长）,B 400,B 400,B 400,400,500,500,200,600,600,200,1500-2000,1500-2000,2400-3600,Bimonthly 48 h LV5FU,LV5FU2,(1984),FOLFUHD,(1992),Simplified,(1996),leucovorin m(l-LV 1/2 dose),5-FU m,LV5FU2,方案与,Mayo,方案的比较,5-FU,的半衰期很短,(10,20,分钟,),持续静脉输注可以使更多肿瘤细胞进入对,5-FU,敏感的,S,期,所以,5-FU,持续静脉滴注的疗效优于静脉推注,每疗程,5-FU,用药天数缩短，避免了药物毒性蓄积,5-FU,剂量较,Mayo,方案明显增加,毒性明显降低,LV5FU2,RR 32,6%,PFS 27,6 weeks,OS 14,3 months,tox grade 3-4 11.1%,C91,First-line LV-5FU2 in,advanced colorectal cancer,Mayo-NCCTG RR 14,5%,PFS 22,0 weeks,OS 13,1 months,tox grade 3-4 22.9%,folinic acid bolus:20 mg/sqm,5FU bolus:425 mg/sqm,D1-5 q 4 weeks,448,patients,folinic acid 2h:200mg/sqm,5FU bolus:400mg/sqm,5FU 22 h infusion:600 mg/sqm,D1&D2 q 2 weeks,Dukes C,期结直肠癌的,辅助化疗：,5-,FU+FA,Impact,Lancet 1995,3,年生存率对照5-,FU+FA,Dukes B90%88%,Dukes C64%76%,Total78%83%,p=0.029,-,复发率下降45%,-,死亡率下降30%,人民医院化疗观察,评价大剂量甲酰四氢叶酸,+5-FU,持续输注,48,小时行结直肠癌术后辅助化疗的疗效及毒副反应,病人选择与治疗方法,病人选择,经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功能状态,02,级；,WBC4.010,9,/,L,，,Pt 10010,9,/,L,，肝肾功能正常；以往化疗停止一个月以上，病人本人同意参加本临床研究。,化疗方案,患者术后,1,周,10,天开始化疗，,LV 200 mg,m,2,加入,5,葡萄糖溶液中静脉点滴,2,个小时后,5-FU 400 mg,m,2,静脉推注，接着,5-FU 600 mg,m,2,持续静脉输注,24,小时，第,12,天。持续静脉输注泵应用美国百特公司,(Baxter),的便携式输液泵（规格：,REFCl009,，,Infusor LV 5.5ml,h),。以上方案每三周重复一次，,6,个疗程为一个周期，次年重复应用一周期。,观察指标,每疗程作一次全面体格检查,每疗程前后检查,WBC,、,RBC,、,PT,每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶,(LDH),、血清胆红素、碱性磷酸酶,(ALP),每,3,个月行胸片、,腹部,B,超及,CEA,检查，每,6,个月行纤维结肠镜 检查,化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗毒副作用,毒副作用评价按照,WHO,推荐的毒副作用评价标准,结 果,病 人 情 况,从,2000,年,3,月,6,日至,2001,年,9,月,30,日，我科应用,48,小时,持续输注,5-FU+,甲酰四氢叶酸（,LV5FU2,）方案,为,139,例结直肠癌切除术后患者行,496,周期辅助化疗。其中,101,例患者进入研究，男性,61,例，女性,40,例；年龄,2781,岁，中位年龄,64,岁。,毒 副 反 应,本组,101,例病人共接受,403,个疗程的化疗,主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘,分别有,33.7%,和,11.9%,的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着,粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制、手足综合征等副反应发生率较低,上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较轻，多为,1,2,度，停药休息期间病人均可恢复,其中一例发生较严重的肝损害被迫中止化疗,疾 病 进 展,本组完成第一周期化疗的,38,例病人中有,7,例（,18.4%,）出现疾病进展,中位疾病进展时间,9,个月,讨 论,LV5FU2,方案化疗毒副作用较轻,本组病人共接受,403,个疗程化疗，,3,级以上的毒副反应共计,12.0%,主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘，病人大多可耐受，停药休息期间均可恢复,粘膜炎、腹泻、骨髓抑制、手足综合征等副反应发生率较低，与国内外学者报道一致,LV5FU2,方案化疗毒副作用较轻,国内张力等报道外周静脉炎发生率较高，可能与其方案中,5-FU,用量较大有关,国外静脉炎发生率较低是由于广泛采用中心静脉置管来进行,5-FU,持续输注化疗,中心静脉置管有,2040%,的导管相关并发症，并且价格昂贵，病人活动也受一定限制,本组患者外周静脉炎发生率较低可能与化疗结束时应用少量生理盐水加地塞米松或罂粟碱冲管有关,LV5FU2,方案化疗毒副作用较轻,本组发现分别有,33.7%,和,11.9,的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着，国内外均未见报道，其机制有待进一步研究,应用,LV5FU2,方案化疗可获得较高的病情稳定率,De Gramont,等的多项临床研究发现,LV5FU2,方案较,5-FU,静脉推注方案治疗晚期结直肠癌有较高的缓解率和病情稳定,本研究初步结果显示，本组完成第一周期化疗的,38,例病人有,81.6%,的患者病情稳定,治疗结直肠癌的新药,口服氟嘧啶类药,(UFT+LV,S-1,Capecitabine,BOF-A,2,Eniluracil+5FU),叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂,(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331),拓扑异构酶,I,抑制剂：,CPT-11(,伊立替康,),草酸铂,(,奥沙利铂,L-OHP),商品名：乐沙定,通用名：草酸铂，奥沙利铂，草酸铂,第三代铂类药物，,用,1,2-,二氨环已烷基团替代,CDDP,的氨基则产生草酸铂，为法国研制。铂原子与,DNA,形成交联，阻断复制和转录。与,5-FU,有协同作用。与,其它铂类衍生物,无交叉耐药性。,对大肠癌、卵巢癌疗效较好,用法：,单药，,130 mg/m,2,，,静滴2小时，,d1,，,每3周重复,联合，剂量酌减,草酸铂（,L-OHP,）,作用机制,二氨环己烷基团（,DACH,）,铂,与,DNA,上的碱基作用，引起,DNA,复制障碍，抑制细胞分裂,与,DNA,的结合速率比顺铂快,10,倍,克服肿瘤对铂类药物的耐药性,不良反应,神经毒性：,剂量限制性毒性，为蓄积性、可逆转的外周神经毒性，主要表现为感觉迟钝和,/,或感觉异常，遇冷加重，发生率为,82%,，其中,12%,出现功能障碍,胃肠道毒性：腹泻发生率,30.4%,，其中,3,、,4,度为,4%,血液学毒性：发生率不高，严重者少见,有效率,单药治疗,10%,L-OHP+5-FU 28 65%,（？）,L-OHP+5-FU/FA 24 58%,（？）,草酸铂:注册，剂型，剂量,注册：,法国结直肠癌二线化疗（,1996）,法国结直肠癌一线化疗（,1998）欧洲一线化疗（,1999）,美国一线化疗（2000年3月,16,日遭拒绝）：数据不足,剂型：,50,mg/,支，100,mg/,支 滴注用冻干粉,价格：3702元/支，每个疗程约14800元,剂量方案：,130,mg/m,2,，2 6,小时静滴，每3周（单药或联合）,85,mg/m,2,，2 6,小时静滴，每2周,时辰调整法正在研究中：连续,24,小时静滴，高峰在下午,4.00，30,mg/m,2,/d，,共5天，总剂量,150,mg/m,2,，,每3周（16天间隔,）,对5-,FU,治疗失败的复发性患者,共,3,个,II,期临床研究，其中2个使用的是推荐剂量,无,III,期研究,平均缓解率约为10.4%,但在,2,个研究中变异较大,3,to 19%(Machover et al.),1.7 to 18%(Diaz Rubio),8,个月的中位生存期仍变异较大（,4+18.5,个月）,时辰调整法并不比常规方法优越,大多数患者（,85%）,的,PS,为 0-1,因此在单药二线中,L-OHP,并不具备优势,草酸铂单药二线,草酸铂 联合 5-,FU/FA,一线化疗,时辰调整：1个法国医疗单位的1项研究,-,II,期研究结果未被,III,期研究所证实,-,缓解率增加但生存率未增加（除外,Levi1994,年结果，但病例数太少）,-,设备复杂、操作烦琐（需要多通道程控泵和精心安排）,De Gramont III,期研究（唯一未用时辰调整的,III,期研究）,-,缓解率和,TTP,改善，但生存率未提高,-,生存质量（,Seymour ASCO 1999）：LV5FU2,组中有改善趋势,-,不良反应：中性粒细胞减少,3 4,级=40%,腹泻,3 4,级=12%,粘膜炎,3 4,级=6%,神经毒性,3 4,级=18%,神经毒性简介（,Gilles-Amar/ASCO 1999）,-,严重神经毒性多发生在15周后,-,可在,6,个月内部分缓解,缓解率:49%,vs 22%(p,90,mg/m,2,症状的强度和持续时间随疗程增加而增加：如剂量达,780,mg/m,2,时,3,级神经毒性发生率大于10%,感觉神经异常在所有接受,4,个疗程的患者中均发生,神经毒性分级：,1,级:持续时间,3,specific scale)depending on the cumulative dose of,草酸铂,3,级神经毒性发生率,10%6,疗程(,q3wks=,780 mg/m,2,),50%9,疗程(,q3wks=,1170 mg/m,2,),40%,的患者出现功能障碍,危险因素：累积剂量,无预防和治疗方法,治疗中断后可缓解,83%,的患者在 3 4 个月内部分缓解,41%的患者在,6 8,个月内完全缓解,=,17%,的患者在治疗中断,49,个月后仍不能缓解,商品名：,10-,羟基喜树碱，,HCPT,由中国科学院上海药物研究所研制，,1977,年进入市场，,1986,年又核发新的批准生产文号,拓扑异构酶,I,抑制剂，针剂为钠盐，开环形式，需在体内转化为闭环形式才有细胞毒作用（转化比例：,1/4,）。,主要适应证：肝癌，胃肠道肿瘤，膀胱癌,用法：每日,20 mg,，,连用10日，每3周重复,羟基喜树碱（,Hydroxycamptothecine,）,通用名/化学类别,通用名:伊立替康(,CPT-11),化学类别:,DNA,拓扑异构酶,I,抑制剂,剂型/给药途径,静脉滴注,剂型,(,已注册,),开普拓静脉滴注浓缩液,40,mg/2 ml,100,mg/5 ml,避光保存,口服剂型正在开发中,概 论,CPT-11(,开普拓),开普拓使由拓扑异构酶-1及,DNA,形成的复合物稳定,(,拓扑异构酶-1：一种在结直肠癌细胞中过度表达的酶，是正常的黏液细胞表达的,14,至16倍,),DNA,的不可逆性损伤,细胞死亡,推 400,推 400,200,600,600,200,180,LV5FU2/CPT-11,(1996),FOLFIRI 1,(1997),LV mg/m,2,(l-LV 1/2 dose),5-FU mg/m,2,CPT-11 mg/m,2,羟基脲,400,2000,180,FOLFIRI 2,(1998),推 400,400,2400-3000,180,De Gramont,ESMO 99,与5-,FU,不同用法的联合,研究方案,LV m(l-LV 1/2 dose),5-FU m,CPT-11 m,hydroxyurea,400,2000,180,FOLFIRI 2,(1998),FOLFIRI 1,(1997),B 400,400,2400-3000,180,FOLFIRI 3,(2000),400,2400,100,100,FOLFIRI regimens,First-line CPT-11 in advanced,colorectal cancer,Mayo RR 21%,PFS 4,3 months,OS 12,6 months,5-FU/LV+CPT-11 RR 39%,PFS 7,0 months,OS 14,8 months,0038,683 patients,CPT-11 RR 18%,PFS 4,2 months,OS 12,0 months,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效,美国,III,期临床,),设计开普拓/,FU+,叶酸,Mayo,开普拓,病人数225219223,总有效率51%29%30%,确认有效率39%21%18%,PFS(mths)7.04.34.2*,生存期14.8 12.612.0,4,级中性粒减少24%42%12%,3-4,级腹泻23%13%31%,*p0.01;LB Saltz ASCO 1999,CPT-11/5-FU/LV5-FU/LV,N=(231,198)N=(226,187),Study 003839%21%,Study V303 35%22%,综合,37%21%,确认的缓解率,(0038,V303),确认缓解,：客观缓解,4,周,*,Chi-square test,Cochran-Mantel-Haenszel test,p0.005*,p0.0001*,p5,FU,或,5,DFUR,对,5,FU,耐药细胞株有活性,以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。,I,期,MTD 1657 mg/m,2,/d,，,连续口服,(,Bid)2,周，毒性为腹泻、恶心、呕吐。,II,期：各种用法有效率,21%,，加入,LV,不增加疗效(,24%,),已批适应症:转移性乳腺癌,(3,线)，98年5月在美国上市，大肠癌目前正在做,3,期临床，,ORR,提高，但,PFS,和生存期无改善,实体肿瘤客观评价标准（,1,）,完全缓解（,CR,）：所有可见病变完全消失并至少维持,4,周以上,部分缓解（,PR,）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少,50%,以上，并维持,4,周以上。,好转（,MR,）：肿瘤病灶的俩径乘积缩小,25%,以上，但,50%,且无新病灶出现,实体肿瘤客观评价标准（,2,）,病变进展（,PD,）：肿瘤病灶两径乘积增大,25%,，或出现新病灶。,稳定（,SD,）：肿瘤病灶俩径乘积缩小,25%,，或增大,25%,，无新病灶出现,总缓解率,=CR,（,%,）,+PR,（,%,）,