NSAID相关性胃粘膜损伤的防治.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,NSAID,相关性胃肠粘膜损伤的防治,NSAIDs,Non-steroidal anti-inflammatory drugs,肿瘤,外科,血管,NSAIDS,风湿,呼吸,心内,目前,NSAIDs,广泛用于临床所涉及的学科,:,消化,神经,让阿司匹林,更广泛地服务于大众,美国迈阿密大学,Hennekens,教授,NSAIDs,广泛用于临床但副作用大大限制了其使用,Frilling:,未使用的重要原因,担心其不良反应,风 险,效 益,2004ESC,抗血小板制剂专家共识,每,5000,例接受阿司匹林治疗的患者中，,会出现,1,例呕血病例,但阿司匹林每治疗,1000,例患者，,每年就会阻止,19,例严重血管事件的发生,2004ESC,抗血小板制剂专家共识,弊,利,主要副作用,糜烂性食道炎,糜烂性胃炎,:,半数内镜下,消化性溃疡,:,10-25%,上消化道出血,:,1-2%,下消化道损伤及出血,NSAID users are at risk of reflux esophagitis,Reflux esophagitis LA Grades A,D.,Photos reproduced with permission from Professor G Tytgat,Avidan et al 2001,Reflux esophagitis:the presence of definite mucosal breaks or metaplasia of the esophagus,visible under endoscopy.,Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis,the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.,A,B,C,D,NSAID-associated peptic ulceration,The majority of patients develop some gastric erosions after each doseof a non-selective NSAID.,Approximately 15,30%of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent.,COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs,but patients with risk factors or those who,also use low-dose aspirin remain at risk.,Photo reproduced from the Interactive Atlas of Gastroenterology,Hawkey Silverstein et al 2000,致 病 机 制,NSAID,对胃粘膜的损伤机制,局部作用,:,渗透到粘膜上皮细胞内,系统作用,:,花生四烯酸,前列腺素,COX,生理,病理炎症,1,2,阿斯匹林,NSAIDs,胃粘膜损伤,临床特点,内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差,无症状或无痛,1536%,以并发症起病,58%,一项低剂量,Aspirin,无消化道症状,志愿者内镜结果,发现糜烂或溃疡病变占,48%,PU,以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡,NSAIDs,导致胃粘膜损伤高危因素,高危因素,危险增加,(,倍数,),年龄,65,岁,2.53.5,高剂量,/,多种,NSAID,（,NSAID+Aspirin,）,24,同用抗凝药（,warfarin,）,3,同用激素,2,溃疡病史,/,近期出现溃疡并发症,10,服用,NSAID,者增加,46,倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,用药时间,好发阶段：治疗最初的,3,个月,1,月内危险指数,9.8,，且剂量依赖性,1,月危险指数,2.8,长期使用 发生率增加,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,2,，剂型,胃肠外给药（肌注，肛栓剂）,肠溶,Aspirin,片剂,剂型并不能改变其胃粘膜损害危险,争议,!,剂量增加是否加重不良反应,？,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,3,，剂量,剂量与危险指数正相关,高剂量倍常规剂量，风险增加,低剂量,Aspirin,也可发生,低剂量,Aspirin,的安全性,？,观察,903,例心血管疾病,长期服用,Aspirin,患者,低剂量,75,225mg/d,平均随访,45,月,上消化道出血住院,41,例,(45%),危险因素,有,PU,或,UGI,出血史,(RR 3.1),Aspirin,剂量,100mg/d (RR 1.8),安全因素,同时服用抑酸药,(RR 0.22),同时服用硝酸盐类药物,(RR 0.73),Serrano P,et al.Aliment Pharmacol Ther,2002;16:1945-53,Weil et al 1995,Aspirin,alone or with another NSAID,increases the risk of upper GI complications,Relative risk,Aspirin,75 mgonce daily,Aspirin,150 mgonce daily,Aspirin,300 mgonce daily,NSAIDs,Aspirin+otherNSAIDs,0,1,2,3,4,5,6,7,8,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,NSAID,药物种类,非选择性,吲哚美辛,、,布洛芬,、,Aspirin,有选择性,美洛西康、尼美舒利,高选择性,COX-2,抑制剂昔布类,非选择性,NSAIDs,发生,GI,损伤风险,药物,相对风险,（,RR,）,吲哚美辛,2.25,萘普生,1.83,双氯芬酸,1.73,吡罗西康,1.66,布洛芬,1.43,美洛西康,1.24,Ann Rheum Dis 2004,；,637,：,59,COX-2,抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析,GI,风险低于传统的,NSAID,特别是严重的致死性的,GI,并发症危险性明显减少,心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）,心肌梗塞、血管栓塞,潜在预防结肠腺瘤发展,COX-2,抑制剂,2006,年,9,月美国,FDA,公告指出,:,NSAIDs,基本上都有,潜在的心血管风险,消化道出血风险,罗非昔布（万洛）撤出市场,-,心血管风险,FDA,要求药物说明书注明,塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框,要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,Laine et al gastrol2004,127(2),Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirin,placebon=410,aspirinn=406,rofecoxib+aspirinn=399,ibuprofenn=400,Cumulative incidence of ulcers,(%),*p0.001 versusplacebo+aspirin,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,*,*,COX1,-,COX2,COX1,缺陷小鼠无胃粘膜损害给予非选择性,NSAID,产生粘膜损害,研究,;,正常人胃肠粘膜有,COX2mRNA,表达,COX2,缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎选择性,COX2,抑制剂可加重,界限不清,国外医学内科分册,2002,243,1120,NSAIDs,胃粘膜损伤风险,Hp,与,NSAID,相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（,6.13,倍）,根除,Hp,期望预防消化性溃疡复发,根除,Hp,对长期服用,NSAID,者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastricht,-2005,共识,HP,阳性有用药史,HP,阳性无用药史,HP,阴性有用药史,HP,阴性无用药史,PU,的发生率各,50,Barkin J.Am J Med 1998,105(5A),22S-27S,根据,HP,感染及,NSAID,用药,Huang et al 2002,H.pylori,infection and NSAID use,synergistically increase the risk of peptic ulcer,disease,Patients with peptic ulcer(%),NSAID users,controls,100,80,40,20,0,60,H.pylori,-positiven=180,H.pylori,-negativen=205,H.pylori,-positiven=127,H.pylori,-negativen=149,怎样预防副作用？,?,患者一定要用吗？,心内医生,消化医生,预防,NSAIDs,的副作用,攻击因子,胃酸,/,胃蛋白酶,幽门螺杆菌感染,NSAID,吸烟,防御因子,粘液,-,碳酸氢盐屏障,粘膜屏障,粘膜血流,前列腺素,上皮细胞新生,攻击因子增强,防御因子减弱,攻击因子增强,+,防御因子减弱,格 言,无酸便无溃疡。,无酸，无,Hp,便无溃疡。,NSAID,溃疡,消化性溃疡病因认识的演变,胃酸在,NSAID,引起的损伤起主要作用,因此控酸是治疗和防止,NSAID,相关的胃肠道副反应的关键,有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关的副作用的控制至关重要,1,，胃粘膜保护剂,:,米索前列醇,2,，抑酸剂,:PPI,及,H2R,拮抗剂,3,，根除,HP,4,，,COX2,抑制剂替代,NSAIDs,常用抑酸药,H,2,-,受体拮抗剂：,H,2,RA,（,Histamine-2 Receptor Antagonists,),西米替丁、雷尼替丁,法莫替丁、尼扎替丁,质子泵抑制剂：,PPI,（,Proton Pump Inhibitors,）,奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑,泮妥拉 唑、拉贝拉唑,循证医学结果,112,个临床随机对照试验结果荟萃分析,药物,相对风险,95%CI,PPI,0.09,0.020.47,Misoprostal,0.38,0.020.65,COX-2,抑制剂,0.49,0.380.65,循证医学不支持,H,2,RA,Arch Intern Med 2005,；,165,：,189.,传统,NSAIDs,和,COX-2,抑制剂比较？,传统,NSAIDs,抗炎镇痛效果好,经济,NSAIDs,相关性,GI,病风险增加,心血管事件也有？,NSAIDs,对心血管有保护作用？,Aspirin?,选择性,COX-2,抑制剂,存在相关性,GI,风险下降,抗炎镇痛效果不如传统,NSAIDs,心血管事件风险增加,价格昂贵，用在高危组,1,立即,停用,NSAID,，常规剂量及疗程,PPi,2,情况不允许可换用特异性,COX2,抑制剂,3,不能停用,NSAID,，常规选用,PPi,（,H2R,效果差）,4,同时检测,HP,，并根除,5,溃疡愈合后,如不能停用,NSAID,，常规选用,PPi,或米索前列醇,NSAID,溃疡的预防,长期,NSAID,争议,PPI,预防,长期用,NSAID,的溃疡高危人群；,既往溃疡病史、,同时用抗凝药或激素,高龄或严重伴随病,常规选用,PPi,或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。,已明确的,:,Seager&Hawkey 2001,1,非选择性,:COX1,，,COX2,抑制作用,2,COX2,选择性抑制剂,:,吡洛昔康等，但并未减低出血,3,COX2,特异性抑制剂,:,Celecoxib,Rorecoxib,阿司匹林对心脑血管的预防作用,主要为,COX1,的抑制，不能被更安全的,COX2,选择性抑制剂替代,NSAIDS,ACCF AHA ACG,联合专家共识,2008,年,10,月,对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者，所有其他,NSAID(,包括,COX,2,阻断剂,),都增加消化道溃疡和出血风险；,长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风险，一般应限制在,81mg/,日以下；,消化道出血高危患者应使用,PPI,，有溃疡病史者应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行抗,Hp,治疗；,以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风险，且疗效不如阿司匹林联合,PPI,；,不论是预防还是治疗阿司匹林等,NSAID,所致消化道损伤，均首选,PPI,（兰索拉唑和奥美拉唑），,PPI,优于米索前列醇、硫糖铝或,H2,受体拮抗剂；,心血管医生、消化科医生及社区医生应当紧密合作，对于需要抗血小板治疗的患者，评价其缺血和出血风险。,NSAIDs,致下消化道粘膜损伤,心内医生重视不够！,消化医生重视不够！,NSAID,常常可以导致下消化道的溃疡、狭窄、结肠炎和加重炎症性肠病。,主要是由小肠镜和大肠镜的检查发现。,常发生于右侧大肠,NSAID,对大肠有利有弊，它可以降低肠癌的发生率，促进结肠息肉萎缩,如果停用药物可以使溃疡修复。,41,例胶囊内镜研究，,21,例,NSAID,使用者小肠溃疡,71,；对照组,10,在一项调查研究中，,15,例长期服用,NSAID,有,47,患有小肠溃疡。,在一项大于,700,例的研究中，有,8.4,的患者存在小肠溃疡（对照组,0.6,p0.01,）,长期用药易发生,Tseng CC,Medical clinics,of North America,2000;84(5):,1330-1341.,Graham DY.J Gastrol hepatol,2005,3,55-9,其机制不明：,但是前列腺素的抑制将不是主要原因。药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制。,David Bjorkman,。,J Med.,1998;105(5A):17S21S.,Euro JGastroenterology&Hepatol,2002,14,:11771178,three-hit hypothesis,NSAIDs,酸性成分直接损伤膜磷脂,损伤线粒体,细胞能量耗竭、大量自由基产生,破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜通透性增加,黏膜屏障受损,NSAIDs,小肠粘膜损伤,小肠溃疡,小肠出血,蛋白质丢失性肠病,回肠吸收功能障碍、肠通透性升高,服用,NSAIDs,患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤,如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,应注意是否存在,NSAIDs,相关性肠病,！,预防,:COX2,抑制剂,英国,:,8076,例使用,NSAIDs,的患者随机双盲,1,年后下消出血,消炎痛,:0.9%,COX2,抑制剂,0.41%,(ROFECOXIL,),NSAIDs,相关性肠病的防治,停用,NSAIDs,症状和组织学改变可在几天内改善,缺乏疗效确切药物和循证医学资料,水杨酸制剂有一定效果,SASP,、新型,5-ASA,制剂,皮质激素,硫糖铝,抗菌素 无治疗意义,甲硝唑 抑制线粒体的氧化磷酸化,NSAIDs,相关性,GI,病防治策略,评估潜在危险因素,心血管事件（,CV,）的高危人群？,NSAIDs,相关性,GI,病的高危人群？,严格用药适应证,是否需要服,NSAID,？,疗程？,剂量？,根据相关风险制定相对安全有效方案 降低相关,GI,并发症的风险,谢谢！,