巨噬细胞活化综合征诊治进展课件.ppt

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念,噬血细胞征（,HPS,）：,1979,年首先报告。是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。,噬血细胞性组织细胞增多症（,HLH,）,：,国际组织细胞协会统一规范,原发性：家族性淋巴细胞增多症；原发性免疫缺陷综合征,继发性：感染、肿瘤、,风湿病,等,巨噬细胞活化综合征（,MAS,）：,1985,年,Hadchouel,等报道,7,例,So-JIA,患者中有,6,例出现血液、神经系统,症状及肝功能异常，推测与大量异常活化噬血细胞现象有关。,1993,年,Stephan,等正式提出,MAS,的概念,巨噬细胞活化综合征（,MAS,）,是以,巨噬细胞过度活化,为特征的一种进行性加重、有潜在生命危险的,风湿病并发症,，淋巴细胞和组织细胞非恶性增生导致“,细胞因子风暴,”是其病理生理基础,全身型幼年特发性关节炎（,sJIA,）（,40%,）,系统性红斑狼疮（,SLE,）（,25%,）,成人斯蒂尔病（,AOSD,）（,10%,）,川崎病（,KD,）（,9%,）,类风湿关节炎（,RA,）,风湿热,多发性肌炎,韦格纳肉芽肿病,变应性脉管炎,触发因素,推测与,MAS,有关的触发因素,药物或治疗方面,感染方面,阿司匹林和其他非甾体类抗炎药,物（,NSAIDs,），,柳氮磺胺吡啶，,生物制剂（依那西普，阿那白滞素，英夫利西单抗），,M-CSF,金制剂，吗尼氟酯，甲氨蝶呤，青霉胺，万古霉素，,自体干细胞移植，,肠道外静脉脂营养,EB,病毒、巨细胞病毒、水痘病毒、,人疱疹病毒（,HHV,）,-6,、细小病毒,B19,、甲型肝炎病毒、人免疫缺陷,病毒（,HIV,）、腺病毒、柯萨奇病,毒、环曲病毒属、大肠杆菌、沙门,氏菌、肠球菌、结核、内脏利氏曼,病及杰氏肺囊虫,发病机制,1,、淋巴细胞功能缺陷与巨噬细胞异常活化,与,HLH,和,MAS,患者对传染病的抵抗能力减弱有关。自然杀伤（,NK,）细胞和细胞毒性,T,淋巴细胞（,CTL,）功能缺陷，导致其不能清除被感染的细胞，而持续的抗原刺激进一步导致持续的抗原趋化活动和,T,细胞增殖，相关刺激也使巨噬细胞产生更多的细胞因子，从而导致细胞因子风暴。,在感染已经消除的情况下，异常细胞毒性细胞可能无法为活化的巨噬细胞和,T,细胞提供适当的凋亡信号，导致,T,细胞和巨噬细胞持续活化，持续分泌促炎细胞因子。,2.MAS,相关基因,穿孔素蛋白基因,MUNC13-4,基因,干扰素调节因子,5,基因,3,、噬血巨噬细胞表型,M1,型巨噬细胞：,由细菌或其产物脂多糖和,IFN-,等诱导产生；有较强的抗原呈递能力，可直接吞噬和杀伤病原微生物和肿瘤细胞，分泌促炎性细胞因子和趋化因子参与正向免疫应答，发挥免疫监视功能,M2,型巨噬细胞：,由,Th2,型细胞因子诱导产生表现较低的抗原呈递能力，分泌抑制性细胞因子下调免疫应答，减少促炎细胞因子的分泌，同时增加清道夫受体的表达，参与终止炎症，可导致病原体和肿瘤的免疫逃逸,临床表现,临床表现轻重不等,变化急剧，,1,周内甚至更短时间内可出现多脏器衰竭状态。,重症,MAS,预后差,病死率达,20%-60%,。,早期临床表现常类似原发疾病活动,或似重症败血症表现,常见临床表现,1,、不可缓解的高热：,常为弛张热或稽留热,常是首发症状,;,2,、肝脾增大,淋巴结增大,;,3,、肝功能急剧恶化：,可以表现为恶心、呕吐、黄疸及肝酶在短期内迅速增高；,4,、凝血障碍及出血倾向,：可以表现为紫癜、黏膜出血,消化道出血,也可能出现弥漫性血管内凝血,(DIC);,5,、中枢神经系统功能障碍,：可以有嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷,;,6,、肾脏病变：,血尿、蛋白尿、少尿、无尿、肾衰竭；,7,、呼吸系统损害：,部分可进展至呼吸衰竭及,MRDS,8,、心脏受累：,心包炎、心肌炎、心律失常、心力衰竭等,。,实验室检查,敏感性和特异性综合指数,75%,的实验室指标,1,）血清铁蛋白,10000g/L,2,）,TG,2.5 mmol/L,3,）,AST,、,ALT,均,40 U/L,、,GT,40 U/L,3,）血纤维蛋白原,2.5g/L,4,）血小板,15*109/L,敏感性和特异性,综合指数,0.75,的指标,1,）白细胞,4*109/L,2,）,ESR50mm/1h,3,）,LDH900 U/L,4,）胆红素,2.15,mol/L,5,）血钠,130 mmol/L,。,骨髓细胞学检查,:,早期表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润。极期有多少不等的吞噬性组织细胞,可吞噬红细胞、血小板、有核细胞。,疾病早期骨髓中无噬血现象也可以确立诊断,生物学标志物,血清铁蛋白,可溶性,IL-2,受体,链和可溶性,CD163,尿和血清,2,微球蛋白,血清维生素,B12,：成人,STILL,并发,MAS,，,敏感性,100%,，特异性,75%,持续发热，抗生素治疗,2,周无效，伴血细胞减少，无法解释的肝功能损害,MAS?,ESR,不升反降，,AOSD,中白细胞、血小板、,CRP,不升反降,MAS?,诊断,HLH,的诊断标准,(2005,年,),家族性疾病,/,已知的基因缺陷,临床和实验室标准,(5/8,标准,),发热,脾肿大,血细胞减少,(2,系,),H B90 g/L,中性粒细胞,1*109/L,高甘油三酯血症和,(,或,),低纤维蛋白原血症,禁食,甘油三酯,3 mmol/L,纤维蛋白原,1.5 g/L,铁蛋白,500 g/L,sCD252400 U/ml,NK,活性减低或缺乏,骨髓、脑脊液或淋巴结发现吞噬血细胞,支持证据,:,脑部症状伴有脑脊液细胞数增加和,(,或,),蛋白增高,转氨酶,及血胆红素增高,LDH,1000 U/L,。,SOJRA,合并,MAS,的参考诊断指标,(2005,年）,临床标准,1,、,CNS,功能障碍,(,易激惹、定向力障碍、嗜睡、头痛、抽搐、昏迷,),2,、出血表现,(,紫癜、易出血、黏膜出血,),3,、肝睥增大,(,肋缘下,3 cm),实验室标准,1,、血小板,262*109/L,21,谷草转氨酶,59 U/L,31,白细胞,4*109/L,41,纤维蛋白原降低,2.5 g/L,组织学标准,骨穿有巨噬细胞吞噬血细胞的证据,诊断原则,:,诊断,MAS,需要任何,2,个或以上的实验室标准,或,2,个或多个的临床和,(,或,),实验室标准。,骨髓中发现吞噬血细胞,仅仅是对于可疑病例才必须具备。,建议,:,上述诊断指标仅用于活动性,SOJRA,合并,MAS,实验室检查值仅作为参考。,2011,年多中心大样本国际研究，,28,项临床、实验室和组织病理指标中，,50%,患者出现的,9,项指标：,血小板下降,高铁蛋白血症,吞噬细胞证据,肝酶升高,白细胞下降,持续发热,38,ESR,下降,低纤维蛋白原血症,高甘油三酯血症,治疗,一般对症治疗：,维持电解质酸碱平衡；纠正凝血紊乱（低纤维蛋白原血症、血小板减少）；纠正多脏器功能衰竭状态；积极抗感染（尽可能找到感染源，如,EB,病毒、水痘病毒等）。,肾上腺皮质激素,:,静脉应用肾上腺皮质激素是治疗,MAS,的首选治疗方法,常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗。,剂量,30 mg,（,/kgd,），一般最大剂量为,1 g/d,，连用,3,5 d,，改为,口服。如果病情需要，可重复应用。,环孢素,A,：,激素耐药或危重,MAS,患者需要应用环孢素,A,治疗。已有报道证实，重症,MAS,应用环孢素,A,治疗时，部分患者,12,24h,内可出现明显的临床及实验室改善。,常用剂量为,2,8mg/,（,kgd,）,大剂量丙种球蛋白,(IVIG),静脉滴注,:,在,MAS,出现高铁蛋白血症时具有显著效果,已知在血清铁蛋白处于高峰值的,2d,内使用效果尤佳,一般采用,1g/(kg*d),连用,2d,。,依托泊甙（,etoposide,，,VP16,）,属抗肿瘤药物，能诱导吞噬细胞凋亡，副作用较多，仅在常规治疗难于控制时慎重应用。,生物制剂,:,细胞因子拮抗剂,依那西普是,TNF,受体拮抗剂,阿那白滞素是,IL-1,拮抗剂,IL-6,受体单克隆抗体等,生物制剂有可能诱发,MAS,，,M-CSF,是,MAS,“细胞因子风暴”中的重要因子，可能加重病情，血细胞下降时一般不主张应用。,血浆置换,抗胸腺细胞球蛋白,造血干细胞移植,谢谢,