肿瘤免疫治疗相关不良反应管理.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,Click to edit Master title style,Edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,.,Click to Edit Master Title Style,Click to Edit Master Text Styles,Second level,Third level,Fourth level,仅供回应性使用。在对外使用之前，可能需要获得当地批准。请参考当地指南。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,肿瘤免疫治疗相关不良反应管理,陈展洪,林曲 魏丽 汪田甜 董敏 吴祥元,中山大学附属第三医院肿瘤内科,2020,年,5,月,10,日,.,IO:Immune checkpoint inhibitor,AACR cancer progress report 2017,几千年来，肿瘤治疗出现的第一个支柱,手术；,1896,年，增加了第二个支柱,放射治疗；随后在,20,世纪,40,年代早期，第三个治疗支柱,细胞毒性化疗出现。在,20,世纪,90,年代后期，引入了第四个支柱,靶向精准治疗。免疫治疗有望成为第五个支柱治疗方式,1,癌症治疗的支柱,免疫检查点抑制剂（,IO,）：癌症治疗的支柱之一,手术,放疗,化疗,靶向,免疫,IO,.,IO,免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”,.,国外获批的免疫检查点抑制剂及其适应症,药物,/,商品名,公司,分类,已批准的适应症,Opdivo,Nivolumab,BMS,PD-1,抗体,黑色素瘤,、,无驱动基因突变非小细胞肺癌,、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、胃癌、肝细胞癌、携带微卫星不稳定或错配修复基因缺陷的大肠癌,Keytruda,Pembrolizumab,MSD,PD-1,抗体,黑色素瘤、无驱动基因突变非小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、纵隔大,B,细胞淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、肝细胞癌、胃癌、携带微卫星不稳定或错配修复基因缺陷的实体瘤、宫颈癌、食管癌,Libtayo,cemiplimab-rwlc,Sanofi,PD-1,抗体,皮肤鳞癌,Tecentric,Atezolizumab,Roche,PD-L1,抗体,膀胱癌、非小细胞肺癌,Bavencio,avelumab,Merck,PD-L1,抗体,膀胱癌、,Merkel,细胞癌,Imfinzi,durvalumab,Astrazeneca,PD-L1,抗体,膀胱癌,Yervoy,Ipilimumab,BMS,CTLA-4,抗体,黑色素瘤,PMBCL,NSCLC,SCLC,cHL,HCC,Melanoma,Merkel cell carcinoma,Cutaneous squamous cell carcinoma,Gastric/GEJ cancer,RCC,UC,MSI-high CRC,MMR-deficient solid tumors,HNSCC,Cervical cancer,.,国内获批的免疫检查点,抑制剂、适应症,替雷利珠单抗 百济 霍奇金淋巴瘤 三线 单药,英飞凡,AZ III,期非小细胞肺癌 维持 单药,泰圣奇,ROCHE,小细胞肺癌 一线 联合化疗,适应症不断在扩展：,O,药 胃癌,K,药 食管癌,替,雷利珠单,抗 尿路上皮癌,.,免疫治疗改变了肺癌的治疗现状,:,驱动基因突变阴性,肺腺癌,pd1,联合化疗,肿瘤缩小,75%,2019,年,11,月,28,日,2019,年,11,月,28,日,2020,年,3,月,24,日,2020,年,3,月,24,日,.,免疫治疗改变了肺癌的治疗现状,.,CONTENTS,目录,01,02,03,04,免疫相关不良反应定义与机制,免疫相关不良反应常见形式与规律,免疫相关不良反应的管理与评估,一些相关的临床问题,.,irAEs,的定义及特征,:自身免疫样的炎症反应,Ann Rheum Dis.2018 Feb;77(2):162-164.,Puzanov et al.Journal for ImmunoTherapy of Cancer(2017)5:95,Horn L,et al.J Clin Oncol.2017 Dec 10;35(35):3924-3933.,定义,1,免疫抑制剂阻断,T,细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强,T,细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致,免疫耐受失衡,，累及到正常组织时表现出,自身免疫样的炎症反应,，,称为免疫相关的不良反应（,immune-related adverse events,irAEs,）。,耐受性不同,主导不同,以,脏器表现,为主导,以,时间顺序,为主导,免疫相关不良反应特征,化疗不良反应特征,最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，容易受到攻击。,急性期：,化疗早期的细胞毒作用，主要是作用在代谢最活跃的细胞，如黏膜细胞，患者会出现不愿意喝水、消化道黏膜损伤、腹泻或食欲不振等；,亚急性期,：血液毒性，骨髓抑制，红白细胞降低等；,后期：,神经毒性，约六个月左右出现。,耐受性,差，,严重不良反应发生率,高,55%,耐受性,好,，,严重不良反应发生率,低,10%,-,度免疫相关的毒性的发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。,几乎大部分患者都会发生跟化疗药物相关的毒性，只是在程度上有区别。化疗毒性特别关注,-,度的毒性。,IO,毒性,谱以脏器表现为主导，严重,AE,约,10%,.,CONTENTS,目录,01,02,03,04,免疫相关不良反应定义与机制,免疫相关不良反应常见形式与规律,免疫相关不良反应的管理与评估,一些相关的临床问题,.,毒性谱及,发生率：,皮肤、内分泌、肺炎、肝炎、神经毒性,内分泌,甲状腺机能减退,甲状腺机能亢进,下垂体炎、糖尿病,肾上腺功能不全,皮肤,瘙痒或斑丘疹、白癜风,滤泡性或荨麻疹性皮炎,红斑,/,苔癣性皮疹,Sweet,综合征,全层坏死松解症,Stevens Johnson,综合征,心肺,心包炎，心肌炎、心衰,非感染性肺炎,弥漫性肺泡炎,肝,肝炎、转氨酶升高,眼,巩膜炎、结膜炎,虹膜炎、葡萄膜炎,肾,间质性肾炎,肾小球肾炎、肾衰,胃肠,结肠炎,小肠炎,胰腺炎,肠穿孔,神经肌肉,神经炎、脑膜炎,格林,-,巴利综合征,肌无力综合征、肌炎,关节炎，关节痛,Remon J,et al.Journal of Thoracic Disease,2018,10(Suppl 13):S1516.,Wang DY,et al.Cancer J.2018 Jan/Feb;24(1):36-40.,内分泌毒性,全部等级毒性,10,%,眼毒性,全部等级毒性,1,%,肺炎全部等级毒性,3,%,3-4,级毒性,1%,心肌炎,全部等级毒性,0.06,%,5,级毒性,0.01%,神经毒性,全部等级毒性,3%,3-4,级毒性,1%,皮肤毒性,全部等级毒性,17,%,3-4,级毒性,2%,胃肠毒性,全部等级毒性,2,%,3-4,级毒性,1%,肝炎,全部等级毒性,3%,3-4,级毒性,1%,.,病例,1,：剥脱性皮炎,/TEN,死亡风险,35%,VDP,方案的使用,使得患者转危为安,疗效,PR,2020,年,4,月,10,日,2020,年,4,月,20,日,2020,年,5,月,7,日,2020,年,5,月,7,日,.,病例,2,：,SJS-like,皮疹,2019,年10,月,11,日,SJS like,皮疹 死亡率高达,30%,使用,VCR+,激素,+,丙球 快速缓解,2019,年,11,月,5,日,.,irAE,时间规律,0,50,100,150,200,250,300,自首次给药起时间，天,0,1,2,3,4,5,6,7,8,患者大致比例,(%),Robert C,et al.,Manuscript submitted:,Oncologist.,。,Weber J,et al.,J Clin Oncol.,2012;30:26912697.,0,14,2,4,6,8,10,12,Toxicity Grade,Ipilimumab,2,皮肤毒性,胃肠道,(,腹泻，肠炎,),肝脏,内分泌,(,垂体炎,),甲状腺功能减退,甲状腺功能亢进,肠炎,严重的皮肤反应,肝脏毒性,肺炎,Pembrolizumab,1,自首次给药起时间，周,irAE,大体在,1-6,个月内发生，大部分,可逆，少部分不可逆,皮肤毒性通常用药后,2-3,周开始出现,胃肠道毒性通常用药后,5,周左右出现,肝脏和内分泌毒性通常用药后,6-7,周出现,毒性出现时间：肝脏,肺炎,肠炎,甲减,甲亢,严重皮肤毒性,时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。,.,1.CTLA-4,致死性,irAE,最常见是,肠炎，,其次为心脏毒性和感染；致死性,irAE 1.08%,2.PD-1(L)1,抗体致死性,irAE,最常见是,肺炎和肝炎,，,其次为心脏毒性和感染；,致死性,irAE 0.36-0.38%,3.,联合使用以结肠炎、心肌炎最为常见；致死性,irAE 1.23%,4.,化疗相关死亡发生率,0.9%,，靶向药物,0-4%,。,5.,WHO,药物警戒数据库报道：,毒性致死率,0.3-1.3%,JAMA oncology,致死性,irAE 0.68%131/19217,例,Daniel Y.Wang,et al.2018 JAMA Oncology,.,发生,致死性,irAE,，有时候往往多系统出现,Daniel Y.Wang,et al.2018 JAMA Oncology,.,联合治疗不良反应明显增加！,CSCO,指南,2019,毒性：联合治疗,anti-CTLA-4,anti-PD-1,anti-PD-L1,真实,世界情况复杂，,ICIs,与多种手段联合使用毒性增加,部分,irAEs,的实际发生率可能高于临床试验,报道,ICI,联合化疗，,3,度以上不良反应,43.7%,.,小结,免疫检查点抑制剂（,IO,）是广谱的癌症治疗手段,irAEs,可累及多个器官如皮肤、肠道、肝肺肾心等，总体安全性良好，严重不良反应,10%,致死性,irAE,发生率,0.68%(0.3-1.3%),，,应对致死性的,irAE,成为临床医生的主要挑战,之一,多系统,irAE,的重叠出现，使得挑战更大！,.,CONTENTS,目录,01,02,03,04,免疫相关不良反应定义与机制,免疫相关不良反应常见形式与规律,免疫相关不良反应的管理与评估,一些相关的临床问题,.,免疫相关不良反应的管理基本原则,.,早发现早治疗是关键，患者教育及全程管理至关重要,告知患者免疫相关不良反应的特点，主动报告,视频文件,温馨提示：哪些情况需要及时就诊，合并用药,药物治疗日记卡，提醒社区接诊医生,主动随访，专人,管理,微,信或者在线,app,全程管理跟进,.,治疗前基线检查,治疗前常规筛查,病史,详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史,肠道功能的基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）,血液检查,CBC,；,CMP,；,TSH,；,HbA1c,；,T4,；总,CK,感染性疾病筛查：,HBsAg,、,HBsAb,、,HBcAb,、,hCAb,、,CMV,抗体、,T-spot,检测、,HIV,抗体、,HIV,抗原（,p24,）；血脂分析,皮肤科查体,皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度,肺部检查,基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度,心脏检查,ECG,；肌钙蛋白,I,或,T,值：基线水平及连续,6,周的测量值,对有基线存在器质性疾病或存在器官特异性毒性风险人群进行的补充筛查项目,内分泌检查,早上,8,点皮质醇水平；早上,8,点,ACTH,水平,心脏检查,脑钠肽（BNP,）或氮末端,B,型脑钠肽前体（,NT pro-BNP,）,肺部检查,PFTs,；,6MWT,.,免疫相关不良反应的诊断,ICIs,后出现新症状或体征,/,原症状加重,irAEs?,实验室,/,影像学诊断,靶器官？,肿瘤进展,/,感染？,符合炎症性疾病表现,排除,irAEs,分级处理,建议,在排除诊断的同时先按,irAEs,的原则处理，同时兼顾感染性疾病的治疗，直至发现明确病因,激素治疗有效,活检或病原学确认,排除,irAEs,不能排除,irAEs,治疗肿瘤,/,感染,irAEs+,抗感染,合并用药？,超进展、进展、合并用药、合并症,.,irAE,的处理原则：,1,度不用激素、,2,度口服激素，,3,度静脉激素，,4,度静脉激素（必要时冲击治疗）,+ICU,支持,分级,糖皮质激素,其他免疫抑制剂,免疫治疗,G1,-,轻度,不推荐,不推荐,推荐继续使用,G2,-,中度,局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松,0.51mg/kg/d,不推荐,暂停使用,G3,-,重度,全身糖皮质激素治疗，口服泼尼松或静脉使用,12mg/kg/d,甲基泼尼松龙,对糖皮质激素治疗,35,天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用,停用，基于患者的风险,/,获益比讨论是否恢复免疫治疗,G4,-,危及生命毒性,全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲基泼尼松龙,12mg/kg/d,，连续,3天，后逐渐减量至,1mg/kg/d,对糖皮质激素治疗,35,天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用,永久停用,中国临床肿瘤学会（,CSCO,）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南,70%-80%irAEs,可以通过,暂停给药,皮质类固醇激素,得以控制，且可以逆转,.,激素使用方案推荐,强的松,1-2mg/kg,；,格林巴利综合症、脑炎、,横贯性脊髓炎、心肌炎等危及生命的,irAE,，,推荐大剂量激素冲击治疗：甲强龙,1g/,天，,3-5,天；,症状控制至,0-1,级后逐渐减量，减量过程足够长（大于,4,周，甚至,6-8,周），以避免复发，尤其是免疫相关性肺炎和肝炎,;,当皮质类固醇减量至,10mg/,天泼尼松时，可以重新给与,ICIs,治疗,糖皮质激素使用：及时、足量、足疗程,早期干预可改善,irAEs,预后,.,什么是“激素抵抗型”（,steroid-refractory,）,irAE,NCCN Guidelines Version 1.2019 Management of Immunotherapy Related Toxicities,Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline(2018),Wang LX,et al.Cancer.2019 Oct 3.doi:10.1002/cncr.32542,48-72,小时内是否对激素反应尤其重要,NCCN,“,如糖皮质激素抵抗或使用,3,天后（不良反应）无改善，则考虑加用（其他免疫抑制剂）”,“激素抵抗型”,irAE,一般具有三个特征：,初始使用高剂量激素后因症状无改善或激素减量时症状复燃，需重新加大激素剂量,需额外加用其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、麦考酚酯）和,/,或,加大激素剂量仍不能避免患者死亡,.,目前指南对激素抵抗型”,irAE,处理的建议,CSCO,免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,.2019,分类,I,级推荐,II,级推荐,肝脏毒性,静脉使用甲基泼尼松龙，,12mg/kg,，待肝脏毒性降至,2,级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少,4,周。,3,天后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯（,5001000mg,，,2,次,/,日），不推荐使用英夫利昔单抗,如麦考酚酯效果仍不佳，可选加用他克莫司,胃肠毒性,静脉甲基泼尼松龙,2mg/(kgd),，无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗。,如,48,小时激素治疗无改善或加重，在继续应用激素的同时考虑加用英夫利昔单抗。如果英夫利昔单抗耐药，考虑维多珠单抗,肺毒性,静脉滴注甲基泼尼松龙，,2mg/(kgd),，酌情行肺通气治疗；激素治疗,48,小时后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至,G1,，然后在,46,周内逐步减量；若无明显改善，可考虑接受,英夫利昔单抗（,5mg/kg,）静脉滴注，或麦考酚酯，,1g/,次，,2,次,/,日，或静脉注射免疫球蛋白,以,CSCO,指南对免疫相关性肝脏、胃肠和肺毒性的处理为例，,均推荐在激素无效后加用其他免疫抑制剂,.,大剂量丙球,冲击：激素的最佳搭档,调节,B,细胞及,T,细胞功能,中和炎性因子,被动免疫,降低感染风险,促进,PD-1,抗体清除代谢,PD-,抗体的,Fc,与,FCRn,结合减少溶酶体降解，延长半衰期；丙球与,PD-1,抗体竞争结合,FCRn,，增加其降解,万金油！对重,症患者，推荐与激素同时使用,.,新视角：能否根据免疫病理类型指导早期处理？,Martins F,et al.Lancet Oncol.2019 Jan;20(1):e54-e64,.,能否预测“激素抵抗型”,irAE,的发生？,Geukes Foppen MH,et al.,ESMO Open.2018 Jan 13;3(1):e000278,Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline(2018),目前缺乏可靠的生物标志物预测“激素抵抗型”,irAE,的发生，,ASCO,指南仅,推荐免疫,相关性结肠炎内镜检查发现溃疡作为激素抵抗和英夫利昔单抗早期干预的预测指标,.,Stroud,CRG,et al.,WCLC,2017,OA03.05,一项回顾性研究纳入,87,例接受纳武利尤单抗治疗的以肺癌为主的肿瘤患者，其中,34,例发生激素抵抗型,irAE,，接受托珠单抗治疗后,27,例（,79.4%,获得明显的临床改善，且,52.9%,的患者只需一次治疗即可明显缓解。托珠单抗对患者,OS,也没有明显影响,托珠单抗不影响,OS,.,临床重点关注不良反应,免疫相关性心肌炎,免疫相关性,肺炎,免疫相关性肝炎,免疫相关性内分泌毒性（隐匿性）,甲状腺功能减退，甲亢（常转变,为甲减,）,肾上腺皮质功能减退,垂体炎,1,型,糖尿病,神经毒性,.,Daniel Y.Wang,et al.2018 JAMA ONcology,肺炎：,17%,心肌炎：,39.7%,致死性,irAE,：,0.68%,，心肌炎死亡风险,最高,39.7%,19217,例患者中,131,发生了致死性,irAE,，总体发生率,0.68%,当对不同类型的,irAE,进行死亡率评估时，,心肌炎的死亡风险最高（,52/131,例，,39.7,）,。肝炎、,肺炎,、肾炎和神经系统事件患者的死亡率在,10%,至,17%,之间，而垂体炎、肾上腺功能不全和结肠炎病例致命者,5%,。,.,心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损伴心力衰竭和血管炎,定义：,体征和症状包括胸痛、心律失常、心悸、外周水肿、进行性或急性呼吸困难、胸腔积液、乏力。,诊断流程：,基线时,ECG,考虑肌钙蛋白，特别是接受联合免疫治疗的患者,根据心脏病学的指导进行其他检查，可包括,压力测试,心导管检查,心脏,MRI,分级,处理,1,级：,心脏生物标志物检查异常，包括异常ECG,2,级：,筛查检查异常伴轻微症状,3,级：,检查结果中等异常或存在轻度活动性症状,4,级：,中等,-,严重失代偿，需,IV,给药治疗或干预措施，,危及生命的疾病,针对潜在心脏损害进行所有级别的检查并给予干预措施，考虑以下：,暂停,ICPi,并在,1,级后永久停用,快速给予高剂量糖皮质激素,(,泼尼松,1-2mg/kg)(,根据症状口服或静脉给药,),患者住院，心脏病咨询,心脏症状处理，根据,ACC/AHA,指南和心脏病学指导,对于肌钙蛋白升高或传导异常的患者，立即转至冠心病监护治疗病房,对于高剂量糖皮质激素治疗不能立刻起效的患者，考虑早期给予心脏移植排斥反应剂量的糖皮质激素,(,甲基泼尼松龙,1g,每天,),并加用麦考酚酯、英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白,合格声明：,治疗推荐是基于轶事证据和危及生命的心血管并发症的性质。针对所有级别的并发症推荐暂停,ICPi,治疗。再次给予,ICPi,治疗的适用性尚且未知。需注意英夫利昔单抗与心力衰竭相关，且对于中重度衰竭患者禁用高剂量。,出现体征,/,症状时,(,考虑心脏病学咨询,),ECG,肌钙蛋白,BNP,超声心动图,CXR,Brahmer JR,et al.J Clin Oncol.2018 Feb 14:JCO2017776385.,ASCO,.,心肌炎的抢救：除了激素，其他必须知道的免疫抑制剂,阿巴西普（,abatacept,CTLA-4,激动剂）,NEJM,阿伦单抗（抗,CD52,单克隆抗体）,NEJM,英夫利昔单抗（特异性阻断,肿瘤坏死因子的人鼠嵌合型单克隆抗体）,抗胸腺细胞球蛋白（,ATG,）,NEJM,麦考酚酯,.,常见表现：呼吸困难（,53%,）咳嗽（,35%,）、发热（,12%,）、胸痛,(7%,）,约,1/3,患者无症状，仅有影像学异常,CT,分类：机化性，磨玻璃样，间质性，高敏性，非特异性,发生时间跨度大：,9,天,-19,个月，中位,2.5,个月,72%,为,G1-2,，大都需要免疫抑制治疗,鉴别于,：肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、弥漫性肺泡出血等,免疫相关肺炎,.,免疫相关肺炎的危险因素,肿瘤类型：,NSCLC,，鳞癌？,治疗方案：,联合单药,联合,TKI,基础疾病：,间质性肺部疾病,活动性肺部感染,治疗药物：,PD-1,抗体,Vs PD-L1,抗体,(3.6%Vs 1.4%,）,既往治疗情况：,初始,:,经治（,4.9%:3.0%),既往使用,TKI,肺部放疗,免疫相关肺炎发生率,临床实验：,3-5%,；,真实世界：,19%,1.Chest.2017 Aug;152(2):271-281;2.J Clin Oncol,.,2017 Mar;35(7):709-717;3.,Front Pharmacol.2018 Dec 11;9:1430,是接受,ICB,治疗肺癌毒性致死的主要原因之一,种族？,PACIFIC,研究，亚洲患者肺炎发生率更高,年龄大于,65,岁、,PS2,分 肺癌患者 用,PD1,抗体需要谨慎,.,免疫相关性肺炎的管理,分级,描述,推荐处理,检查和评估,G1,无症状；局限于单个肺叶或,25%,肺实质,暂停免疫治疗,1-2,周内评估,3-4,周后影像评估，无变化或好转密切随访并恢复治疗；若进展升级治疗,基线：胸片,/,胸部,CT,1-2,周内评估：,H&P,血氧,3-4,周后胸片或者胸部,CT,G2,新症状或症状加重；累及多个肺叶且达到,25-50%,肺实质；影响日常生活；需要使用药物干预,暂停免疫治疗；,静脉甲强龙,1-2mg/kg,；,若无改善，按,3-4,级处理；,不能除外感染考虑,经验性使用抗生素,基线：胸片,/,胸部,CT,考虑感染：咽拭子，痰,/,血,/,尿培养等,酌情考虑支气管肺泡灌洗,每,3-7,天监测：,H&P,，血氧,每,3-4,周复查胸部,CT,不典型病变可考虑活检,G3-4,累及所有肺叶或,50%,肺实质；日常活动受限；危及生命,永久停止免疫治疗,住院治疗，肺通气治疗,经验性抗感染,静脉甲强龙,2mg/kg,；,48,小时无缓解考虑,TNF-a,单抗或,MMF,，大剂量丙球,85%,患者经停药及激素可缓解,困难在于激素长时间的使用造成的机会性感染、减药过程中病情反复等问题,.,我们的经验：免疫相关严重肺炎如何处理？,VDP,方案,联合抗感染等最佳支持治疗,2020,年,3,月,17,日,2020,年,3,月,31,日,晚期肺腺癌，使用,PD-L1,抗体,2,小时后出现血氧饱和度急剧下降至,88%,，并陷入浅昏迷，考虑免疫相关肺炎,3,级，积极处理后好转出院,.,免疫,相关性肝炎的,管理,.,重症免疫相关肝炎：及时、积极的多联免疫抑制治疗,.,毒性与疗效,相关,:,多系统毒性往往效果好，但是处理难度也最大,AEs,的数量与,ORR,相关,Quantity of AEs,Grade AEs,All,Any,No,1-2 AEs,3,Yes,No,N,576,255,321,242,13,18,588,ORR(%),31.4,48.6,17.8,46.7,84.6,27.5,31.5,多数研究认为,irAEs,与有效率及生存时间,相关,尤其是皮肤（皮疹，白癜风）和内分泌毒性,Weber JS.,JCO 2017;3 5:785-792,；,Haratani K.,JAMA Oncol.2018;4(3):374-378,.,irAEs,提示免疫系统活化强度,肺癌：,irAE,与,PFS,，,OS,相关,irAE,组,.,CONTENTS,目录,01,02,03,04,免疫相关不良反应定义与机制,免疫相关不良反应常见形式与规律,免疫相关不良反应的管理与评估,一些相关的临床问题,.,irAEs,的治疗（糖皮质激素治疗）是否会降低,ICI,的疗效,?,短程用药,用于处理,irAE,时，使用短程激素无不良影响,Weber,et,al,ASCO 2017,用高剂量的类固醇或英利昔单抗治疗有胃肠道毒性的患者对,ORR,无不利,影响,Horvat et,al,JCO 2016,用类固醇治疗,ipilimumab,导致的,irAEs,无不利,影响,长期使用,在基线时服用类固醇或其他免疫抑制药物的患者从,ICI,获益减少,Arbour,et,al,JCO 2018,-lung,cancer,series,Menzies,et,al Ann Onc,2016,Gutzmer,et,al EJC,2017,自身免疫性疾病患者已经处于免疫抑制状态，对,PD-1,单抗,的,反应率较低,一项回顾性研究纳入了,790,例接受免疫检查点阻断治疗的晚期黑色素瘤患者,在接受糖皮质激素或英夫利西单抗治疗免疫治疗相关不良事件的亚组中,严重感染的发生率为,13.5%,。,鉴于机会性感染的潜在风脸,当患者需要每日服用,20mg,强的松或相当的药物并且至少服用,4,周时,临床医师应考虑使用,SMZ,预防卡氏肺囊虫病。,.,无前瞻性试验来说明此问题,52%,的可能会再次出现,irAE,Santini FC,et al.Cancer Immunol Res.2018 Sep;6(9):1093-1099.,Pollack MHet al.Ann Oncol.2018 Jan 1;29(1):250-255.,再次使用免疫检查点抑制剂，需十分谨慎,再次使用,PD-1,治疗 未增加新的免疫相关不良反应,再次使用,PD-1,治疗,irAE,发生率,52%,绝对禁止再次使用的情况主要是危及生命的毒性反应，特别是累及心脏，肺部以及神经系统的毒性反应。,权衡利弊，可,考虑选择毒性更低的方案,.,导致,PD-1,抑制剂暂停使用或永久停用的指征,暂时停用,永久停用,2,级肺炎,3,级或,4,级肺炎,2,级或,3,级结肠炎,3,级或,4,级肾炎,有症状的垂体炎,在,12,周内未恢复至,0-1,级的持续性,2-3,级不良反应,2,级肾炎,在,12,周内不能降低激素（强的松或其他等效激素）剂量至,10mg,3,级甲亢,复发的任何,3,级或严重不良反应,其他严重或,3,级不良反应,3,或,4,级输液相关不良反应,其他威胁生命的不良反应：心肌炎、剥脱性皮炎等,.,抗生素对,PD-1,抗体,疗效,的影响,PD-1,治疗期间，使用广谱抗生素，明显降低,PD-1,的疗效，缩短生存期,没有明确的细菌感染证据，不要滥用广谱抗生素,;,有适应症时，必须合理使用抗生素,;,以上仅为回顾性分析结果，并非大规模随机对照临床研究,;,肠道菌群移植？,补充益生菌？,.,晚期恶病质综合征，分解代谢活性高，蛋白清除率快，,PD-1,抗体清除快，疗效差,年老，体弱患者使用,ICIs,无差异；恶病质效果差,J Thorac Oncol.2019 May 20.pii:S1556-0864(19)30376-4,Clin Cancer Res.,2018 Dec 1;24(23):5841-5849,大于,70,岁，,ECOG,评分,2,分的患者，接受,PD-1,抗体治疗安全性与总人群无差异,.,特殊人群使用,ICis,的,风险：权衡利弊,特殊患者,自身免疫性疾病,HBV/HCV/HIV,感染患者,肝肾功能不全以及高龄患者,可依据风险获益决定是否接受,ICIs,治疗,可能会导致原有免疫疾病的加重，需更严密的监测,器官或造血干细胞移植患者,可以使用毒性谱无差异，耐受好,实体脏器移植可能导致移植失败,对于肾脏移植患者可能导致肾脏排异引起肾衰竭，但可以通过透析替代，,对于其他脏器移植患者，如果需要使用，必须平衡风险，无其他肿瘤有效治疗手段，使用期间需要密切监测；,骨髓移植者接受,PD-1,抗体治疗增加,GVHD,风险，副反应发生率高,药物不依赖肝肾代谢，因肿瘤导致的肝肾功能减退，可放宽指征,65,岁,vs,65,岁，安全性相当，毒副反应处理时使用免疫抑制剂需谨慎,不是,ICIs,治疗的绝对禁忌症，缺少大样本数据，依据收益,/,风险比，医患双方讨论决策，加强监测,.,66,岁女性患者，,NSCLC,多发转移，接受,Nivolumab,治疗,3,周期,出现上睑下垂，复视、近端肌肉的急性疼痛、胸痛和心电图异常，肌钙蛋白,T,（,1616ng/L,）和,BNP,（,4172ng/L,）水平升高，心脏磁共振成像证实心肌炎,肌电图显示无肌神经肌肉功能障碍的肌源性疾病，肌肉活检显示肌炎。,诊断：,irAE,心肌炎（,2,级）肌炎（,3,级）,病例,3,：,非小细胞肺癌多发转移,N Engl J Med.2019 Jun 13;380(24):2377-2379.,.,入院后行,甲强龙冲击治疗,（,500mg/d,，持续,3,天）,第,7,天开始,血浆置换术,，,nivolumab,的浓度降至,5.6g/ml,。但肌钙蛋白持续升高，同时伴随着频发室性早搏,第,17,天开始静脉注射,阿巴西普,（每,2,周,500mg,，共,5,剂）。肌钙蛋白水平迅速下降，心室过度兴奋在,3,周内消退。射血分数保持正常，心肌炎（心律失常）和肌炎（肌肉无力和面瘫）的症状逐渐减少。,住院治疗,2,月后康复出院。,CT,复查提示肿瘤完全消失。,病例,3,：,非小细胞肺癌多发转移,N Engl J Med.2019 Jun 13;380(24):2377-2379.,.,治疗时间,病灶部位及,BCLC,分期,治疗方案,疗效,2016.9-2017.4,巨块型肝癌多发子灶、门脉右支受侵,BCLC-C,TACE,、右半肝切除术,DFS 7,个月,2017.4-2018.8,肺、肝,BCLC-C,TACE,、,TACE+,支气管动脉灌注化疗术、索拉非尼,PFS 16,月,2018.8,至今,肺、肝,BCLC-C,化疗、,nivolumab+,化疗、,nivolumab,单药,PFS,21,月,OS42,月,病情持续缓解，病灶接近消失,病例,4,：右肝巨块型,肝癌并门脉右支受侵,诊治过程回顾,.,2018-7-2,2019-10-15,病情持续缓解，病灶接近消失,2018-7-2 CT,对比,2019-10-15 CT,.,2019.3.7,右半肝切除,+,取栓术,55,岁慢性乙肝患者，男性，,AFP 283.4,MRI,增强提示肝癌并,PVTT,形成,BCLC-C Childpugh A,2018,年,12,月,21,日行,PD-1,抗体,+,仑伐替尼治疗，,2,月后肿瘤缩小,病例,5,：,PD1+,仑伐替尼新辅助治疗,.,抗病毒治疗、激素及护肝降酶治疗后行肝脏穿刺活检,而后转氨酶逐渐降至正常,术后第,6,天出现转氨酶急剧上升并肝多发占位,病例,5,：,PD1+,仑伐替尼新辅助治疗 术后出现转氨酶升高及肝占位,.,术后,20,天（使用仑伐替尼,27,天，使用,O,药,43,天之后），患者出现皮疹、甲状腺功能异常及肺炎,.,联合治疗帮助了患者，在联合治疗过程中出现了肝脏、皮肤、甲状腺及肺部的毒性，处理好毒性至关重要！,病例,5,：,PD1+,仑伐替尼新辅助治疗 治疗经过,.,总 结,01,免疫,治疗是癌症治疗重要手段，规范用药，做好不良反应管理很重要,02,irAE,致死率,0.68%,，心肌炎，肺炎,，肝炎、结肠炎,和神经系统事件导致的死亡确实可能发生，需要警惕，需要多学科通力抢救,患者；,03,irAE,管理的关键在于早诊断和早干预,动态密切观察，大多数,irAE,可通过暂停给药,皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转；短程激素治疗不影响免疫治疗疗效,04,irAE,的处理原则：,1,度 不用激素、,2,度 口服激素，,3,度 静脉激素，,4,度 静脉激素（必要时冲击治疗）,+ICU,支持；,VDP,方案是个不错的方案。,严重,irAE,的处理，除了激素之外，,还有托珠单抗、环孢素,A,、他克莫司、,MMF,、阿巴西普,、阿伦单抗、英夫利昔单抗及,ATG,等,免疫抑制剂,05,.,谢谢大家聆听！,此幻灯在吴祥元教授指导下完成，特别感谢！,.,