复发转移性乳腺癌一线治疗的最佳策略(1).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,全程管理新理念,复发转移性乳腺癌最佳一线治疗策略,1,我国乳腺癌发病率死亡率呈上升态势,发生率（每,10,万人）,增加,24.6%,增加,74.4%,20002005,年间，,女性乳腺癌发病率的明显上升,使得,发病人数迅猛增长,。,与,1990,1992,年比较，,2005,年死亡人数,增幅最大,的为,女性乳腺癌,。,杨玲等,.,中国卫生统计,2005;22(4):218-221.,*李连弟等,.,中华肿瘤杂志,1996;18(6):403-407,2,晚期乳腺癌仍然很难治愈,尽管早期乳腺癌已经成为可根治性疾病，但仍有,20-30%,患者成为晚期乳腺癌,晚期乳腺癌仍是,很难,治愈的,A Snchez-Muoz,et al.Anticancer Ther.2008;8(12):19071912.,3,WHO,（世界卫生组织）：癌症属于慢性疾病,慢性病,指,病程长且通常情况下发展缓慢的疾病,癌症的发生是一个漫长的过程，晚期病例经积极治疗是可控制发展的,2006,年,WHO,正式将肿瘤列入慢性病的范畴,1.,,www.who.int/topics/chronic_diseases/zh,/,2.,中华放射肿瘤学杂志,.2007;16(4):268.,4,SABCS2011,晚期乳腺癌是一种慢性疾病,2011 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium.Cancer Res 2011;71(24Suppl.):1s-653s.ES1-3.,5,慢性病治疗的目的,通过持续有效的药物治疗，结合针对性的全程健康管理，控制疾病的发展、延缓疾病的进程，保证生活质量，并延长生存,6,晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的,1.,,www.who.int/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 2.,中华医学杂志,2011;91(2):73-75.,WHO,：慢性病的后果,1,复发转移性乳腺癌化学治疗目的,2,对患者的生活质量有严重的不利影响,造成过早死亡,对家庭、社区和整个社会产生巨大的负面、并且被低估的经济影响,缓解患者症状,提高生活质量,延长患者生存期,7,慢性病治疗的特点,专病专治、全程管理,全程管理的要点：,定期专家随诊、评估疗效与毒性,重视院外健康教育指导,定期评估患者的依从性,药物或方案的调整,8,如何延长晚期乳腺癌,患者的生存期？,将乳腺癌作为,“,慢性病,”,进行长期治疗和管理,延长晚期乳腺癌生存，改善生活质量的关键在于提高一线治疗有效率，尽量延缓一线进展时间,9,荟萃分析：,延长,一线化疗,时间,可以,延长晚期乳腺癌,患,者生存期,OS,（总生存期）,HR 0.91,，,p=0.046,PFS,（无进展生存期）,HR 0.64,，,p0.001,Gennari,A,et al.J,Clin,Oncol,2011,;,29(16):2144-2149.,系统回顾性荟萃分析，选择的研究均为已发表的随机对照研究，研究内容为对比晚期乳腺癌患者一线化疗时间。短期治疗组治疗周期为,3-8,个周期，长期治疗组为,12-18,周期或至疾病进展。,10,指南均推荐,晚期乳腺癌应持续化疗至疾病进展,晚期乳腺癌标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药,2011,年 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范,3,2012,年 晚期乳腺癌国际共识指南,2,一般来说一个化疗方案应持续给药直至疾病进展或毒性不能耐受,2012,年,NCCN,指南,1,晚期乳腺癌标准的临床治疗为一线化疗直至疾病进展,1.NCCN,乳腺癌指南,.,Ver,1 2012,；,2.Cardoso F,et al.The Breast 2012;21(3):242-252,；,3.,中国癌症杂志,2011;21(5):367-417,11,临床上患者,常因副反应而无法坚持长期化疗,临床研究中往往要求治疗至疾病进展，或出现不能耐受的不良反应。,而临床,实际治疗中往往会出现在,疾病没有进展时，患者因为不能耐受联合化疗药物副反应而提前中断化疗,我们需要另一种策略：,一线联合化疗进行诱导治疗，后续单药,“,维持治疗,”,中华医学杂志,2011;91(2):73-75.,12,中国专家率先提出,晚期乳腺癌全程管理理念,慢性病,1,2,3,维持治疗,4,5,全程管理,1.WHO:,www.who.int/topics/chronic_diseases/zh,/2.,中华放射肿瘤学杂志,.2007;16(4):268.,3.2011 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium.Cancer Res 2011;71(24Suppl.):1s-653s.ES1-3.,4中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,.,中华医学杂志,2011;91(2):73-75.5.A,Snchez-Muoz,et al.2008;8(12):19071912.,2006,2008,2012,13,全程管理治疗模式,“,细水长流、延年益寿,”,对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗治疗有效后，采取,有效维持治疗，延缓复发，取代原有,“,停止化疗，等待复发,”,治疗模式,乳腺癌研究进展通讯,3(3):69-72,晚期乳腺癌,14,诊断,缓解或稳定,PD,一线治疗,维持治疗,延缓进展,2-3,线治疗,诊断,缓解或稳定,PD,一线治疗,停止治疗,等待进展,2-3,线治疗,晚期乳腺癌“全程管理”治疗理念示意图,既往治疗模式,MBC,全程管理治疗模式,+,2-3,线治疗,15,晚期乳腺癌全程管理要点,树立,“,一线,+,维持,”,理念,把晚期乳腺癌当作,“,慢性病,”,对待,；在治疗,MBC,时，不仅应考虑到一线治疗方案，还应该考虑到一线治疗有效后的维持治疗,维持治疗理念是一个新生事物，医生和患者同时树立,“,一线,+,维持,”,的理念，逐步改变解救治疗只需要,4,6,疗程就足够的传统观念,维持治疗过程中常常需要权衡,“,疗效,”,与,“,耐受性,”,的平衡，一面是肿瘤控制满意，另一面是患者抱怨副作用,16,选择适合,“,一线,+,维持,”,的方案,晚期乳腺癌,解救治疗应选择,“,一线,+,维持,”,的方案,“,两联,”,化疗方案设计时应考虑,是否适合,“,维持治疗,”,患者意愿、临床特征、肿瘤分子分型和既往治疗等,维持阶段药物具备的特征,单药有效,毒性低，耐受性好,经济以及给药方便,晚期乳腺癌全程管理要点,17,强调依从性：专病专治、全程管理,定期专家随诊、评估疗效与毒性,鼓励患者、坚定维持、确保疗效,重视出院健康教育、指导不良反应预防与治疗,根据毒性报告及时调整药物剂量或方案。,定期评估患者疗效和依从性,晚期乳腺癌全程管理要点,18,19,健康管理团队和慢病管理（续）,20,晚期乳腺癌全程管理,化疗,内分泌治疗,靶向治疗,化疗在晚期乳腺癌治疗中占有非常重要的地位,1中华医学杂志,2011;91(2):73-75.2.,梁后杰等,.,中华乳腺病杂志（电子版）,2007,年,8,月,;1(4).,激素受体阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者,HER-2,阳性,激素受体阳性但伴有症状的内脏转移,激素受体阴性,激素受体阳性但对内分泌治疗无效,21,2012,年,NCCN,乳腺癌临床实践指南,化疗：标准的临床化疗为持续一线化疗方案直至疾病进展,抗,Her2,治疗：,曲妥珠单抗,联合治疗有效患者不能耐受化疗时，可以考虑继续使用靶向,HER2,治疗作为维持治疗,内分泌治疗：通常用至疾病进展或毒性不可耐受,2012,年,NCCN,指南,有关转移性乳腺癌治疗的说明,22,全程管理理念下,MBC,一线化疗方案的思考,23,蒽环紫杉类在,(,新,),辅助治疗中广泛应用,使,希罗达,在,晚期乳腺癌一线,治疗中比例明显提高,蒽环类在,晚期乳腺癌,一线选择中明显下降，,从,41,到,21,；,紫杉类保持在,50%,希罗达,在,晚期乳腺癌,中,一线,治疗比例明显提高，,从,3,到,20,长春瑞滨比例下降，从,15%,到,10%,；,吉西他滨一直保持在,2.5%,S.,Verma,et al.,ESMO 2010,Abst,282.,Annals of Oncology 2010;21(,Suppl,8):viii98.,60%,50%,40%,30%20%,10%,0%,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,MAT,Q4-Q2,MAT,Q4-Q3,MAT,Q4-Q4,MAT,Q4-Q5,MAT,Q4-Q6,MAT,Q4-Q7,MAT,Q4-Q8,MAT,Q4-Q9,MAT,Q4-Q2,MAT,Q4-Q3,MAT,Q4-Q4,MAT,Q4-Q5,MAT,Q4-Q6,MAT,Q4-Q7,MAT,Q4-Q8,MAT,Q4-Q9,5EU,（西班牙，意大利，德国，英国，法国）,蒽环类,紫衫类,蒽环类,紫衫类,卡培他滨,晚期乳腺癌,5EU,（西班牙，意大利，德国，英国，法国）,早期乳腺癌,24,心脏毒性是蒽环类药物的,最主要副作用,蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈,进展性与不可逆性,第,1,次使用,蒽环类药物就可能对心脏造成损伤,蒽环类在早期辅助广泛应用,心脏毒性限制了其在晚期乳腺癌中的应用,1.,第三届,NCCN,亚洲学术会议,乳腺癌专题访问,.,肿瘤时讯,2010;7(7):4 2.,蒽环类药物心脏毒性防治指南,2012,业内专家对蒽环类药物心脏毒性的担忧,25,4.2,6.1,TTP,（至肿瘤进展时间）,XT,T,11.5,14.5,OS,（总生存期）,XT,（卡培他滨,+,多西他赛）组的,OS,和,TTP,均显著优于,T,（多西他赛）单药组,评估概率,评估概率,时间（月）,时间（月）,XT,组,T,单药,HR,0.652,Log-rank,p,0.0001,mTTP,6.1,月,4.2,月,XT,组,T,单药,HR,0.775,Log-rank,p,0.0126,mOS,14.5,月,11.5,月,既往蒽环治疗史的晚期乳腺癌,XT,方案较,T,单药生存获益明显,OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:28122823,随机,T,（,n=256,）：多西他赛,:,100mg/m,2,d1,q3w,XT,（,n=255,）：希罗达,1,250mg/m,2,，,bid,d1,14,q3w,多西他赛,:75mg/m,2,d1,q3w,国际多中心随机对照,期临床,既往蒽环治疗史的晚期乳腺癌患者，,n=511,治疗至少,6,周，如未进展则继续治疗至进展或毒性不耐受,主要终点：,TTP,次要终点：,ORR,*，,OS,XT,T,*,ORR,：总缓解率,26,一线化疗,希罗达,可替代蒽环类与紫杉类联用,XT,ET,P,值,TTP,11,月,10.6,月,NS,OS,35.7,月,37.6,月,NS,心脏不良事件发生率,未报道,9%,未提及,处理毒性反应住院率,5%,13%,0.021,XP,EP,P,值,PFS,（无进展生存期）,12.3,月,11.8,月,NS,RR,（缓解率）,41.5%,41.0%,未提及,因心脏不良事件终止治疗,未报道,2,例,未提及,中性粒细胞减少发热,1,例,5,例,未提及,1.D.Mavroudis,et al.,Annals of Oncology 2010;21:4854.,2.Lck H,et al.2006 ASCO Annual Meeting,Journal of Clinical Oncology 2006;24(18S):517,前瞻性，多中心，随机对照,期临床（,n=272,）,1,前瞻性，多中心，随机对照,期临床（,n=340,）,2,XT,（卡培他滨,+,多西他赛）,n=136,X,950mg/m,2,bid,d114,q3wT 75mg/m,2,d1,q3w,ET,（表柔比星,+,多西他赛）,n=136,E 75 mg/m,2,d1,q3w,T 75mg/m,2,d1,q3w,XP,（卡培他滨,+,紫杉醇）,n=170,X,1000mg/m,2,bid,d114,q3wP 175mg/m,2,d1,q3w,EP,（表柔比星,+,紫杉醇）,n=170,E 60 mg/m,2,d1,q3w,P 175mg/m,2,d1,q3w,治疗,6,周期,主要终点：,PFS,；次要终点：,OS,，安全性,未进展或无严重毒性患者治疗,6,周期，缓解患者可继续治疗,主要终点：,TTP,；次要终点：,OS,，,RR,，反应时间，安全性,希罗达,替代蒽环类与紫杉类联用生存时间相似,心脏不良事件发生率更低,27,Trial,试验组,对照组,ORR(%),中位 PFS（月),中位 OS（月),Stockler et al.2007,X int(n=107),CMF,22.0,6.0,24.0,X cont(n=107),20.0,6.0,22.0,Robert et al.2009,XA(n=409),X(n=206),23.6,6.2,21.2,Kaufmann et al.2009,X(n=165),26.0,7.2*,19.0,*,TTP;X=capecitabine;A=bevacizumab,卡培他滨单药：一线,MBC,疗效,28,希罗达,单药疾病控制率显著高于,长春瑞滨，,PLD,及吉西他滨,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,患者比例（,%,）,卡培他滨,（,n=1174,）,长春瑞滨,（,n=366,）,吉西他滨,（,n=86,）,PLD,（,n=150,）,疾病控制率,平均疾病控制率,四种化疗药物的对于晚期乳腺癌的疾病控制率明显不同,(p=0,031),，疾病控制率最高的是卡培他滨单药，之后依次为长春瑞滨，,PLD,，最低为吉西他滨,Linda J M.Lancet Oncol 2011;12:10531061.,系统性回顾，比较晚期乳腺癌单药化的疗效和安全性。分析共纳入,22,个研究，分别是,X,单药,10,个，,N单药,9,个，,G,单药,3,个，,PLD,单药,1,个,29,中华医学杂志,2011;91(2):73-75.,“,维持化疗的理想选择，应该是,单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用,，如,口服的化疗药物卡培他滨等,”,复发转移乳腺癌化学治疗基本原则,复发转移乳腺癌化学治疗基本原则,指出适合维持化疗的理想药物,30,CSCO,中国乳腺癌临床调研项目,PI:,江泽飞教授 徐兵河教授,mBC pts,一线,(60%),二线,(40%),N=2000,XT/XN,（,X-based,）,4-6,周期,mBC pts,CR,PR,SD,N=800,X,至疾病进展,或毒性不可耐受,N=2000(,联合化疗有效,),，,n=800(,进入维持治疗,),中心数目,47,入组时间,2011.05,2012.12,竞争入组,随访：病人录入后随访,3,年或至死亡（录入后,3,年内）,研究持续时间：,4,年（,2011.05,2015.12,）,希罗达单药维持,X,Based,联合化疗筛选期,随访,随访期,31,MBC,适合化疗患者,选择,X,based,的一线方案,X,维持方案,MBC,全程管理合理的一线化疗方案,32,全程管理理念下,ER/EP+MBC,治疗方案的思考,33,2012,年,NCCN,乳腺癌临床实践指南,ER/PR,阳性患者治疗,（,2012,年,NCCN,指南）,34,尽管其价值未被对照研究证实，但,HR,阳性患者在化疗后,维持内分泌治疗,是一种合理选择,Cardoso F,et al.Ann Oncol.2011 Sep;22 Suppl 6:vi25-30.,（,2011,年,ESMO,指南）,ER/PR,阳性患者的维持治疗,35,思考,ER/EP+,适合化疗患者如果首选卡培他滨联合化疗后，后续维持治疗如何选择？,36,一项回顾性单中心评估转移性乳腺癌卡培他滨联合化疗后,不同维持治疗方案有效性和安全性的临床研究,王晓稼 浙江省肿瘤医院,2012-09-18,37,研究设计和目的,转移性乳腺癌,N=80,卡培他滨,联合化疗,卡培他滨单药维持,内分泌（,n=19,）,内分泌治疗维持,n=28,观 察,n=33,主要终点,-PFS,次要终点,-,最佳肿瘤,-,评价,-,不良事件,中心：浙江省肿瘤医院,时间：,2009,年,1,月至,2012,年,4,月,入组条件,转移性乳腺癌,HER-2(-),HR,阳性（见患者特征）,接受卡培他滨联合方案作为一、二线治疗,N=80,38,患者,HR,基线特征,参 数,希罗达联合化疗,后单药维持,(N=19),希罗达联合化疗,后内分泌治疗维持,(N=28),希罗达联合治疗,后观察,(N=33),总和,(N=80),ER,n(%),(-),3(15.8),6(21.4),1(3.0),10(12.5),(+-),1(5.3),00,1(1.3),(+),5(26.3),8(28.6),18(54.5),31(38.8),(+),1(5.3),0,0,1(1.3),(+),4(21.1),5(17.9),3(9.1),12(15.0),(+),4(21.1),9(32.1),9(27.3),22(27.5),不详,1(5.3),0,2(6.1),3(3.8),PR,n(%),(-),2(10.5),5(17.9),7(21.2),14(17.5),(+-),1(5.3),0,0,1(1.3),(+),6(31.6),12(42.9),13(39.4),31(38.8),(+),0,0,2(6.1),2(2.5),(+),7(36.8),5(17.9),4(12.1),16(20.0),(+),0,1(3.6),0,1(1.3),(+)(-),1(5.3),0,0,1(1.3),(+),1(5.3),5(17.9),5(15.2),11(13.8),不详,1(5.3),0,2(6.1),3(3.8),39,PFS,卡培他滨维持组,参数,希罗达联合化疗,后单药维持,希罗达联合化疗,后内分泌治疗维持,希罗达联合治疗,后观察,总和,PFS,中位数,22.0,12.0,5.0,10.0,一年生存率,0.7867,0.4645,0.1038,0.4086,内分泌维持组,总人群,观察组,40,最佳疗效,最好疗效,希罗达联合化疗后单药维持,(N=19)n(%),希罗达联合化疗,后内分泌治疗维持,(N=28)n(%),希罗达联合化疗后观察,(N=33)n(%),总和,(N=80)n(%),CR,0,3(10.7),3(9.1),6(7.5),PR,9(47.4),8(28.6),5(15.2),22(27.5),CR+PR,9(47.4),11(39.3),8(24.2),28(35.0),SD,8(42.1),15(53.6),15(45.5),38(47.5),PD,0,0,5(15.2),5(6.3),Unknown,2(10.5),2(7.1),5(15.2),9(11.3),临床实践中，解救治疗后能否进入单药维持，疗效是一个决定的因素，经过,4,6,个疗程肿瘤控制不满意的患者更适合希罗达维持（,SD,或,PR,），而达到有效控制的患者可以转入常规内分泌治疗，甚至观察。,41,维持治疗不良事件,不良事件,希罗达联合化疗后,单药维持,(N=19),，,n(%),希罗达联合化疗,后内分泌治疗维持,(N=28),，,n(%),希罗达联合治疗后观察,(N=33),，,n(%),总人群,(N=80),，,n(%),骨髓抑制,2(10.5),2(7.1),1(3.0),5(6.3),HFS,0,3(10.7),0,3(3.8),肺部感染,1(5.3),1(3.6),0,2(2.5),感染,0,1(3.6),1(3.0),2(2.5),PLT,减少,0,0,1(3.0),1(1.3),肝功能异常,0,1(3.6),0,1(1.3),间质性肺炎,0,1(3.6),0,1(1.3),口腔溃疡,0,1(3.6),0,1(1.3),同样，临床实践中，解救治疗后能否进入单药维持，除了疗效外，毒性也是需要考虑的因素，毒性低的患者更适合希罗达维持，而毒性大的患者只能选择内分泌治疗或者观察。,42,思考,ER/EP+,一线诱导化疗有效患者后续治疗如何选择？,解救治疗达到,CR,患者,-,建议仍常规选择激素治疗,PR/SD,患者,-,先选择,Xeloda,单药维持可以获得更好的疾病控制,。,个体化治疗的体现,43,一项前瞻性多中心,评价,HR,阳性、,HER2,阴性转移性乳腺癌选择卡培他滨联合化疗后非进展患者，序贯卡培他滨单药或内分泌治疗的疗效,的研究,方案编号：,ZJCH15003,PI,：王晓稼,中心：,15,计划入组：,80,例,计划入组时间：,2012,年,7,月,计划第一次中期分析时间：,2013,年,6,月,44,全程管理理念下,Her2+MBC,治疗方案的思考,45,曲妥珠单抗,联合治疗有效患者不能耐受化疗时，可以考虑继续使用靶向,HER2,治疗作为维持治疗,HER2,阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗出现疾病进展后，可保留曲妥珠单抗继续使用，并换用其他联合化疗方案,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,.,中国癌症杂志,.2012.,HER2,阳性患者治疗,46,总 结,晚期乳腺癌治疗要建立,“,慢性病,”,和,“,维持治疗,”,理念，中国专家在此基础上率先提出了,“,晚期乳腺癌全程管理,”,治疗新理念,晚期乳腺癌,“,全程管理理念,”,的核心在于,树立,“,一线,+,维持,”,的理念,选用,高效、低毒、方便的维持药物,提高患者,依从性，,重视治疗过程的细节管理，关注耐受性、兼顾疗效,争取,连续性维持治疗，延长,PFS,47,全程管理,理念下,MBC,一线治疗个体化策略,适合化疗患者,“,含卡培他滨联合化疗一线解救后续单药维持方案,”,适合任何群体,ER/PR,阳性患者,适合联合化疗的患者，后续接受内分泌治疗直至疾病进展是常规选择,临床实践中，一线化疗后肿瘤控制不理想的患者选择内分泌治疗，,PFS,较短。,这类患者，先给予希罗达等单药维持可以获得更好的疾病控制。,HER2,阳性患者,经曲妥珠单抗,联合治疗有效,但,不能耐受化疗时，,可,继续使用靶向,HER2,治疗作为维持治疗,经曲妥珠单抗联合化疗出现疾病进展后，可保留曲妥珠单抗继续使用，并换用其他化疗,48,谢谢！,49,