1糖尿病与脂肪肝.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015/3/30,#,糖尿病与脂肪肝，,1+12,护肝要行动,糖尿病（,DM,）管理亟需关注肝病相关问题,Defronzo RA.,Diabetes.2009.58(4):773-95.,Smith BW,et al.Nat Rev Endocrinol.2011;7(8):456-65.,Okanoue T,et al.J Gastroenterol Hepatol.2011;26 Suppl 1:153-62.,病理,流调,临床,糖尿病发病涉及的器官之一：肝,非酒精性脂肪肝（,NAFLD,）作为常见肝病常与糖尿病相伴相行,肝病是糖尿病患者常见死因,2,型糖尿病发病涉及多个器官,/,组织，其中肝糖输出增加是重要环节之一,1,2,型糖尿病,NAFLD,糖尿病患者,13.3%,死于肝病,肝硬化是常见死亡原因：占糖尿病死亡,4.7%,肿瘤是糖尿病患者首要死亡原因，肝细胞癌占,8.6%,4962%,2,1833%,2,T2DM,或空腹血糖损害发生率,NAFLD,发生率,13.3%,13.3%,肝病相关,18385,例,1991-2000,年间死亡的日本糖尿病患者死因分析,3,肝癌,+,肝硬化,13.3%,NAFLD,是,DM,常见合并病，为,DM,管理增加额外挑战,糖代谢紊乱更严重,血糖控制难达标准,糖尿病并发症风险高,易,发肝病不良进展，可进一步加大糖尿病控制难度,糖尿病,+,非酒精性脂肪肝,T2DM+NAFLD,患者,糖代谢紊乱更严重,口服糖耐量试验中,G,30,、,G,60,、,G,120,、,G,180,升高，提示合并,NAFLD,的,T2DM,患者比单纯,T2DM,患者,糖代谢紊乱更严重,中国,389,例住院,T2DM,患者临床资料分析（单纯性,T2DM,患者,204,例、,T2DM,合并,NAFLD,患者,185,例）,郭敏等,.,中华肝脏病杂志,.2014.8(22):631-635.,7.91,10.88,14.56,16.56,13.92,8.67,12.18,*,15.99,*,17.65,*,14.71,#,*,p,0.01,#,p0.05,75mg,口服葡萄糖耐量试验（,mmol/L,）,合并,NAFLD,增加血糖控制难度,Targher G,et al.Diabetologia.2008;51(3):444-50.,合并NAFLD,的,2,型糖尿病患者,HbA1c显著高于无NAFLD者，提示合并NAFLD导致,长期,血糖控制不佳,P=0.001,2,型糖尿病,(T2DM),HbA1c,达标值：,7.0,合并,NAFLD,存在较大血糖,波动，为,T2DM,治疗再增挑战,秦春梅 等,.,中华内分泌代谢杂志,.2011;27(9):736-738.,与,非,NAFLD,人群比较，,NAFLD,患,者存在较大血,糖波,动。,血糖波动会导致心、脑、肝、肾等重要靶器官损害。,血糖及波动,(mmol/L),非,NAFLD,组,(n=25),NAFLD,组,(n=23),P,值,平均血糖值,5.55,5.91,最大血糖值,7.28,8.43,0.05,标准差,0.61,0.88,0.05,平均血糖波动幅度,1.45,2.17,0.01,两组的平均血糖无显著性差异，但合并,NAFLD,组患者的最大血糖值显著高于非,NAFLD,组。标准差和平均血糖波动幅度是评估血糖波动的主要参数，合并,NAFLD,组该两项参数均显著高于非,NAFLD,组。,合并,NAFLD,显著增加,T2DM,微血管病变,风险,P=0.001,OR=1.6(95%CI,1.1-2.3),P=0.001,OR=2.2(95%CI,1.2-4.2),P=0.001,OR=2.4(95%CI,1.6-4.7),Targher G,et al.Diabetologia.2008;51(3):444-50.,2,型糖尿病（,T2DM,）合并,NAFLD患者较无NAFLD患者,视网膜病变风险增加,0.6,至,1.2,倍,，慢性肾病,(CKD),风险增加,1.4,倍,视网膜病变,发生率（,%,）,CKD,发生率（,%,）,合并,NAFLD,显著增加,T2DM,大血管病变风险,T2DM,伴,NAFLD,患者较不伴,NAFLD,患者具有更高的冠状动脉、脑血管以及外周血管疾病发生风险,(P0.001),Lizardi-Cervera J,et al.Ann Hepatol.2009;8 Suppl 1:S40-3.,患者比例,(%),18.3%,26.6%,P0.001,13.3%,20%,P0.001,10%,15.4%,P0.001,研究纳入意大利,2839,例,2,型糖尿病患者，比较合并,NAFLD,者与未合并者,CVD,患病率及其风险因素的差异,合并糖尿病加剧,NAFLD,的肝纤维化风险,Loomba R,et al.Hepatology.2012 Sep;56(3):943-51研究人群选自,NAFLD,数据库研究（横断面分析）和,PIVENS,试验，纳入,1069,例患者分析合并糖尿病对,NASH,疾病和肝纤维化的影响,RRI=0.76;P,0.001,比值比（合并糖尿病,vs,未合并者）,1.76,2.57,2.39,糖尿病与,NAFLD,疾病进展密切相关：,合并糖尿病，进展至,NASH,风险增高,0.76,倍，而进展至肝纤维化的风险增加,1.57,倍，发生进展性肝纤维化的风险增加,1.39,倍,RRI=1.57;P,0.0001,RRI=1.39;P,0.0001,肝纤维化严重程度与血糖控制不佳密切相关,在,169,例,NAFLD,患者的研究中发现，纤维化越严重的患者平均血糖、以及监测血糖波动幅度的标准差和平均血糖波动幅度均显著高于纤维化较轻的患者。,血糖及波动,(mg/dl),轻度纤维化,(F0-2),重度纤维化,(F3-4),P,值,平均血糖值,108.1,131.5,0.00001,标准差,17.4,39.7,0.0022,最低血糖值,81.7,72.5,0.9221,最,高,血糖值,118.8,237.5,0.0019,平均血糖波动幅度,115.2,165,0.0029,Hashiba M,et al.PLoS One.2013;8(11):e76161.,糖尿病管理不可忽略,NAFLD,的控制,“,对于,T2DM,患者的肝病风险和进展情况，目前还存在着认识薄弱、重视不足的问题,我们应该充分重视,DM,人群中脂肪性肝病的患病情况、严重程度及进展的筛查与评估，应该像重视,DM,血糖管理及其并发症管理一样关注和重视管理,DM,伴随的肝脏病变,使,T2DM,患者不仅在代谢控制和降低心血管风险获益，同样考虑相关肝病获益,”,高鑫,中华医学会糖尿病学分会常务委员 上海中山医院内分泌科,糖尿病,NAFLD,促进发生发展,治疗,高鑫等,.,中华肝脏病杂志,2014,22(3):161-4.,NAFLD/NASH,治疗：,纠正代谢紊乱之外，还需关注保肝治疗,他汀类、抗高血压药、抗糖尿病药等治疗旨在,纠正并存的代谢紊乱,，应,按需进行,为了逆转或阻止肝损伤的进展，需根据肝病进展情况、肝纤维化的严重程度以及药物的作用强度等因素,合理选用改善肝功能的药物,欧洲肝病学会非酒精性脂肪性肝病专家共识（,2009,）,对策,一,对策二,纠正胰岛素抵抗和高胰岛素血症，减肥,阻止,/,逆转脂毒性诱导的肝细胞损伤,可通过抑制脂质过氧化和氧化应激，或使用抗炎、抗凋亡或其他,保肝药物,实现,治疗,NAFLD/NASH,Ratziu V,et al.Journal,of hepatology,2010,53(2):372-384.,多烯磷脂酰胆碱（,PPC,）,是明确列入指南的保肝治疗选择,中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（,2010,）列举的保肝抗炎药物,1,：,多烯磷脂酰胆碱,肝细胞膜修复,保护剂，活性成分为“必需磷脂”（人体不能合成），进入肝细胞后与细胞膜和细胞器膜结合，从多方面保护肝细胞免受损害,2,水飞,蓟素（宾）,双环醇,维生素,E,熊去氧胆酸,S-,腺苷蛋氨酸,还原型谷胱甘肽,抗氧化类药物，水飞蓟素对毒物引起的肝损伤有不同程度保护,/,治疗作用；水飞蓟宾以解毒作用为主，常用于毒蕈中毒所致肝衰竭等,2,甘草酸制剂,抗炎类药物，具有类似肾上腺皮质激素的非特异性抗炎作用,2,抗氧化类药物，五味子素的基础上人工合成的药物,3,原则上不用或不单独使用可能仅仅降低血清转氨酶的五味子制剂,4,利胆类药物，通过促进内源性胆汁酸代谢等机制起到保护肝细胞膜和利胆作用,2,利胆类药物，可退黄、降酶及减轻症状。多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病,2,抗氧化和抗纤维化药物，数据有限，可考虑实验性治疗,5,解毒类药物，分子中含有巯基，可从多方面保护肝细胞,2,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,.,胃肠病学和肝病学杂志,.2010;19(6):483-487.,中华医学会感染病学分会,.,中华临床感染病杂志,.2014;7(1):4-12,.,3.,徐标,.,华中医学杂志,.2005;29(3):221-222.,4.,范建高,.,脂肪,性肝病的保肝药物治疗,.,中华肝脏病杂志,.2011;19(2):151-152.,5.,Review Team.,J Clin Gastroenterol.2014;48(6):467-73,NAFLD,等肝脏病变常伴随膜损伤,1.,Karl-Josef Gundermann,et al.Pharmacological Reports 2011;,63643-659.,2.Gores GJ,et al.Hepatology 1990;11(4):690-8.3.Lieber CS,et al.Alcohol 2004;34:9,19,损伤引起胞膜空泡融合，胞膜,破裂,2,脂肪变，脂质堆积,，胞膜破裂,3,细胞膜破裂,膜磷脂丢失,肝细胞膜和细胞器损伤在肝病中普遍存在（,磷脂水平降低,、磷脂组成,变化和,/,或膜流动性降低,）,1,PPC,补充必需磷脂，帮助修复肝细胞膜，改善肝功能,1.,Karl-Josef Gundermann,et al.Pharmacological Reports 2011;63643-659.,2.,刘,梅等.肝脏.2006;11:43-5,多烯磷脂酰胆碱,(PPC),补充丢失磷脂,帮助修复细胞膜,PPC,主要活性成分为,1,2-,二亚油酰,磷脂酰胆碱,1,，带大量人体,必需脂肪酸,PPC,主动地与肝细胞生物膜结合，,生理性修复肝细胞膜,，,使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复,正常,2,PPC,显著改善,DM+NAFLD,患者,肝功能指标,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,P=0.001,ALT,AST,平均下降,范围,ALT,44.9 IU,12-107 IU,AST,40.5 IU,3-121 IU,转氨酶水平,(IU),时间,(,月,),PPC,治疗,T2DM+NAFLD,患者，,6,个月时,84.1%,的患者转氨酶显著下降,(,p0.0001,),0,2,4,6,9,12,18,24,前瞻性、随机、开放、观察性研究纳入,324,例,NAFLD,患者，其中,107,例,NAFLD,合并,2,型糖尿病患者（服用二甲双胍或罗格列酮）。所有患者进行饮食控制和体育锻炼，服用易善复（每次,2,粒，每日三次）,24,周，随后,24,周（每次,1,粒，每日三次）,Dajani et al.Congress APASL 2013:,Poster.,P=0.001,P=0.001,易善复剂量减至,900mg/d,PPC,有助改善,DM+NAFLD,患者肝脏超声检查结果,PPC,治疗,T2DM+NAFLD,患者，,23.4%,的患者腹部超声结果改善,治疗后脂肪浸润分级改善情况,正常：,4,例,2,级,1,级：,25,例,前瞻性、随机、开放、观察性研究纳入,324,例,NAFLD,患者，其中,107,例,NAFLD,合并,2,型糖尿病患者（服用二甲双胍或罗格列酮）。所有患者进行饮食控制和体育锻炼，服用易善复（每次,2,粒，每日三次）,24,周，随后,24,周（每次,1,粒，每日三次）,Dajani et al.Congress APASL 2013:,Poster,0,4,75,84,32,9,患者例数,PPC,有助改善,DM+NAFLD,患者肝脏硬度,PPC,治疗,T2DM+NAFLD,患者，,26.1%,的患者瞬时弹性成像肝脏硬度改变，平均减少,3.4Kpa,前瞻性、随机、开放、观察性研究纳入,324,例,NAFLD,患者，其中,107,例,NAFLD,合并,2,型糖尿病患者（服用二甲双胍或罗格列酮）。所有患者进行饮食控制和体育锻炼，服用易善复（每次,2,粒，每日三次）,24,周，随后,24,周（每次,1,粒，每日三次）,Dajani et al.Congress APASL 2013:,Poster.,31,33,35,47,23,17,15,7,3,3,患者例数,PPC,改善,DM+NAFLD,患者临床症状,PPC,治疗,T2DM+NAFLD,患者，餐后不适、腹胀、胃灼热等消化道症状显著改善，,79.4%,的患者治疗后临床症状消失,59.8%,79.4%,48.8%,27.3%,48.8%,36.4%,11.6%,9.1%,P,0.01,P,0.01,P,0.01,P,0.01,患者比例（,%,）,前瞻性、随机、开放、观察性研究纳入,324,例,NAFLD,患者，其中,107,例,NAFLD,合并,2,型糖尿病患者（服用二甲双胍或罗格列酮）。所有患者进行饮食控制和体育锻炼，服用易善复（每次,2,粒，每日三次）,24,周，随后,24,周（每次,1,粒，每日三次）,Dajani et al.Congress APASL 2013:,Poster.,PPC,可能通过多途径实现,DM,更多获益,Brownlee M.Diabetes.2005;54(6):1615-25.,Gundermann KJ,et al.Pharmacol Rep.2011;63(3):643-59.,刘梅,等,.,肝脏,.2006;11(1):43-5.,Gundermann K.J.SZCZECIN,1993.the essential phospholipids as a membrane therapeutic.,Navder KP,et al.Life Sci.1997;61(19):1907-14.,活性氧,(ROS),生成增多是所有高血糖损伤的细胞类型的一致特点,1,PPC,可增强与膜结合的抗氧化酶、还原酶活性，,抑制氧应激和脂质过氧化（动物实验）,2-4,降低酒精诱导的,VLDL,胆固醇、,LDL,胆固醇增加，不改变酒精诱导的,HDL,胆固醇增加（动物实验）,5,高血脂作为独立加速因素贡献于高血糖和糖尿病组织损伤,1,高血脂,高血糖,糖尿病组织损伤,PPC,可增加,HDL/LDL,胆固醇比例，可能有益于动脉粥样硬化和冠状动脉心脏疾病的预防（动物实验）,5,PPC,修复细胞膜,/,细胞器膜,PPC,治疗,DM+NAFLD,对血糖,控制未见不利影响,S Poongothai,et alr.Int J Diab Countries.2005;25:12.,尹笃钦 等,.,齐鲁医学杂志,.2000;15(4):277-278.,孙存序 等,.,临床荟萃,.2008;23(17):1272-1273.,李治国,.,内蒙古中医药,.2013;32(31):10-11.,研究,S Poongothai,et al.,1,N=22,尹笃钦 等,2,N=125,孙存序 等3,N=37,李治国,4,N=43,药物使用,降糖、降脂,+PPC,每次,700mg,，,tid,，,6,个月,口服降糖药,+PPC,每次,456mg,，,tid,，,84,天,二甲双胍,+PPC,每次,456mg,，,tid,，,3,个月,二甲双胍,+PPC,每次,456mg,，,tid,，,6,周,血糖控制情况,空腹血糖显著下降,P=0.007,治疗后空腹血糖与对照组无差异,血糖下降与对照组无统计学差异,血糖控制尚可,PPC,治疗,DM+NAFLD,对血脂,代谢未见不利影响,研究,S Poongothai,et al.,1,N=22,尹笃钦 等,2,N=125,孙存序 等,3,N=37,李治国,4,N=43,血脂改善情况,TC,显著下降,P=0.046,治疗后,TC,、,TG,显著下降,，比对照组更明显,P0.05,治疗后,TC,、,TG,显著下降,，比对照组更明显,P0.05,治疗后,TG,显著下降,，比对照组更明显,P0.05,药物使用,降糖、降脂,+PPC,每次,700mg,，,tid,，,6,个月,口服降糖药,+PPC,每次,456mg,，,tid,，,84,天,二甲双胍,+PPC,每次,456mg,，,tid,，,3,个月,二甲双胍,+PPC,每次,456mg,，,tid,，,6,周,S Poongothai,et alr.Int J Diab Countries.2005;25:12.,尹笃钦 等,.,齐鲁医学杂志,.2000;15(4):277-278.,孙存序 等,.,临床荟萃,.2008;23(17):1272-1273.,李治国,.,内蒙古中医药,.2013;32(31):10-11.,PPC,：多部权威指南认可的保肝治疗选择,1.,中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,.,胃肠病学,.2010;15(11):676-80.,2.,中华医学会肝病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,中华肝脏病杂志,.2011;19(1):13-24.,3.,中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,酒精性脂肪性肝病诊疗指南,.,胃肠病学,.2010,15(10):617-21.,保肝药物：建议根据疾病活动度、病期等合理选用多烯磷脂酰胆碱等进行保肝治疗（,）,疗程：通常需,6-12,个月以上,（,）,保肝药物：临床应用多不饱和卵磷脂制剂等,可改善肝脏生物化学指标,（,）,保肝药物：多烯磷脂酰胆碱有,防止,ALD,患者组织学恶化的趋势,（,），并且有不同程度抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜和细胞器的作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标（,）。,易善复,（多烯磷脂酰胆碱胶囊）简明处方资料,【,药品名称,】,多烯磷脂酰胆碱胶囊（易善复,）,【,成份,】,本品每粒含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量的不饱和脂肪酸基，主要为亚油酸（约占,70%,）、亚麻酸和油酸）,228mg,【,性状,】,本品为不透明硬胶囊，内容物为黄色粘稠物,【,适应症,】,辅助,改善中毒性肝损伤（如药物、毒物、化学物质和酒精引起的肝损伤等）以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振、右上腹压迫,感。,【,用法用量,】,除非医生处方特别指出，应按以下剂量方案服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照说明书，否则不能获得多烯磷脂酰胆碱胶囊的全部疗效。,12,岁以上的儿童、青少年和成年人开始时每日,3,次，每次,2,粒（,456,毫克）。每日服用量最大不能超过,6,粒（,1368,毫克）。一段时间后，剂量可减至每日,3,次，每次,1,粒（,228,毫克）维持剂量。需随餐服用，用足够量的液体整粒吞服，不要咀嚼。如必须长期服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照医生的指导。,【,禁忌,】,已知对大豆制剂、磷脂酰胆碱过敏和或对本产品中任何成分过敏的患者禁用。,【,孕妇及哺乳期妇女用药,】,不推荐在妊娠或哺乳期间应用本品。,【,注意事项,】,本品为辅助治疗药，第一次使用本品前应咨询医师。治疗期间应定期到医院检查。其他注意事项请查看完整产品说明书。,【,不良反应,】,在大剂量服用时偶尔会出现胃肠道紊乱，例如胃部不适的主诉、软便和腹泻。,在极罕见的情况下，可能会出现过敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒等（发生率未知）。如果在服药过程中出现任何本说明书中没有提到的不良反应，请咨询医师或药师。,【,批准文号,】,国药准字,H20059010,【,生产企业,】,赛诺菲（北京）制药有限公司；地址：北京市北京经济技术开发区兴盛街,7,号；邮政编码：,100176,；电话号码：,800,（,400,）,-820-8884,在处方前，请仔细参阅中国批准的产品说明书,总结,病理机制、流调分析和临床研究提示，糖尿病管理亟需关注肝病相关问题,合并,NAFLD,增加糖尿病治疗挑战，因此,DM+NAFLD,治疗不可忽略,NAFLD,的控制。,而,抗炎保肝治疗是,NAFLD,重要治疗措施,多烯磷脂酰胆碱是指南认可的保肝治疗选择,补充必需磷脂，辅助改善肝功能：降低转氨酶、有助改善患者超声结果、肝脏硬度和临床症状,可能通过多途径实现,DM,更多获益：对血糖控制和血脂代谢未见不利影响,并发症危险因素控制水平的改善,并发症治疗水平的提高,DM,患者生存期增加,展望：考虑,DM,生存期延长，获益探索视角需不断拓宽,当前糖尿病管理主要,关注点,血糖 血脂 血压 血小板,心 脑 眼 肾,多视角探索获益,实现,DM,全面管理,中国,2,型糖尿病防治指南（,2013,年版）,