复发性自然流产专题PPT培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,复发性自然流产,流产分类,时间分类,早期：受精卵形成,12,周,晚期：,12,27,周（,多倍体,X,单体。,如果第一个流产儿是染色体异常所致，则第二个胚胎流产原因，,80%,是染色体异常引起的。,自然流产高危因素：过多的社会交往与夫妻年龄较大,卵泡池学说：育龄妇女卵巢的卵泡是有限的。有报道称发生三体流产的女性更早绝经；,RSA,行,IVF-PCG,时具有更多的胚胎染色体异常，筛查发现,trisomy,流产妇女易再发生三体性流产,。,胎儿因素,遗传方式,遗传方式,染色体疾病,单基因遗传病,多基因遗传病,体细胞遗传病,线粒体遗传病,胎儿因素,染色体疾病,数目异常,整倍体,三倍体、四倍体,非整倍体,三体：,21,三体、,18,三体,单体：,45X,结构异常,缺失、插入、易位、倒位、环形染色体等,胎儿因素,21-,三体综合症,胎儿因素,非整倍体发病示意图,胎儿因素,单基因疾病,常染色体显性遗传,(autosomal dmominant inheritance,AD),常染色体隐性遗传,（,autosomal recessive inheritance,AR,）,性连锁显性,(sex-linked dominant inheritance,XD),隐性遗传,(sex-linked recessive inheritance,XR),胎儿因素,多基因疾病,基本概念,多基因遗传（,polygenic inheritance,）,微效基因（,minor gene,）,累加效应（,additive effect,）,主基因（,major gene,）,特点,从轻到重的连续过程，病情越重，说明有越多的基因缺陷,常有性别转移,累加效应,胎儿因素,遗传异常,遗传病,染色体病,!,染色体数目与结构,原因是染色体断裂、丢失、重排（,不等交换,）。,非整倍体（,Aneuploidy,）,可致偶发或复发性流产,多见于年龄较大的夫妇，其精子质量较差。,异位（,Translocations,）,夫妇之一具有平衡异位或,Robertsonian,异位，本身表型正常，,5%,7%,。习惯性流产（,3,次以上）夫妇一方或双方平衡易位的发生率为,9.20%,。,50%-70%,的胚胎则因不平衡异位而流产。,尽管如此，此类夫妇亦可生育出正常的小孩。,胎儿因素,产前诊断对象,35,岁以上的高龄孕妇,生育过染色体异常儿的孕妇,夫妇一方有染色体平衡易位者,先天性畸形生育史,性连锁隐性基因携带者,胎儿因素,产前诊断对象,夫妇一方有先天性代谢疾病，或以生育过病儿的孕妇,在妊娠早期致畸物质接触史,有遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇,原因不明的流产、死产、畸胎或有新生儿死亡史的孕妇,本次妊娠有羊水过多、羊水过少、发育受限等，疑有畸胎的孕妇,胎儿因素,能产前诊断的疾病,染色体病,性连锁遗传病,遗传性代谢缺陷病,先天性畸形,第三节产前诊断,胎儿因素,染色体诊断,羊水穿刺（,amniocentesis,）,绒毛穿刺取样（,chorionic villus sampling,CVS,）,经皮脐血穿刺技术（,pervcutaneous umbilical cord blood sampling,PUBS,）,又称脐带穿刺（,cordocentesis,）,胎儿因素,产前诊断的方法,观察胎儿的结构,染色体核型分析,基因检测,检测基因产物,胎儿因素,染色体异常的检测,荧光原位杂交,（,FISH),，需要染色体特异探针，可使用间期细胞，而核型分析显带技术需要分裂中期细胞。,不同荧光标记同时检测一个间期细胞多条染色体,分析的细胞数取决地获得排除占少数的细胞群体结论所需的统计学能力。（,20-50,个,细胞）,胎儿细胞分析,胎儿脐血进行染色体分析（例：染色体核型为,47,XX,，,+18,）,着床前胚胎遗传学诊断,胎儿因素,多种感染会导致,偶发性,流产,李斯特菌,(listeria),弓形体,(toxoplasmosis),病毒：,rubella,，,herpes simplex,，麻疹病毒,(measles),cytomegalo virus,柯萨奇,(coxsackie virus),PB19,感染的前期表现：流感与上感？,至今未证实上述感染将致,RSA,梅毒、疟疾、布鲁氏菌可导致,复发性,流产。,细菌性阴道炎是晚期流产与早产的因素，及时治疗有早产病史的孕妇，则能降低之。,母体因素,感 染,内分泌因素,妊娠黄体或胎盘孕激素分泌不足,甲状腺功能异常：甲减或甲亢,甲状腺自身抗体的存在,致,流产，但并不导致,RSA,。,糖尿病：未被认识到或控制较差时,PCOS:RSA,者发生率,40%vs,正常妊娠,20%,。胰岛素抵抗,(IR)/,高胰岛素血症,/,高雄激素,抑制高,LH,并未提高活产率,IR,：抑制纤维蛋白溶解而影响着床,PAI-1,基因启动子,4G/5G,突变,泌乳素：影响排卵与促进子宫内膜成熟,高泌乳素血症致,RSA,，溴隐停,子宫内膜泌乳素受体低下时，致,RSA,母体因素,子宫解剖因素,子宫发育异常,:,双角子宫或纵隔子宫，,RM,群体中发生率,1.8%-37.6%,，,提示诊断标准及影像技术上的严重不一致,子宫肌瘤,（人群发病率,30%,）,:,粘膜下,/,较大肌壁间，占位机制与控制分化的,HOX10,基因的低表达,内膜息肉,宫腔粘连,:,Ashermans syndrome,炎症的存在,异物残留,:,骨片，异常的细胞,宫颈机能不全,:,严格的围手术期管理与手术本身,母体因素,纵隔子宫；有时会见到双宫颈与双阴道,.,在纵隔的左侧有一个肌壁间肌瘤,子宫纵隔与肌瘤,母体因素,严重的内科疾病,肝豆核变,Wilsons disease,苯丙酮尿症,发绀性心脏疾病,血液系统异常：血红蛋白病或再障,炎症性肠炎（,IBD,）,肿瘤,血栓性疾病,免疫性疾病,母体因素,血栓形成倾向,(Thrombophilic disorders),约,15%RSA,与此有关。,血栓形成倾向者，,易,在血管内形成血栓，致流产、早产、心血管疾病。,预实验表明抗凝治疗能改善妊娠结局；但样本量,小,、病人配对不严格、分层偏差等不足，仍需前瞻性研究,与,实验。,Meta,分析表明：,factor V(Leiden),与,凝血酶原,prothrombin,基因突变（,纯,合子）有关（,95%,）。,杂合子,Leiden,与,凝血酶原,基因缺陷者（,4%,），亦可多次正常妊娠。,但为此进行夫妇双方,Leiden,基因分析，则,检测,昂贵，而且目前没有,有效的,治疗措施。,母体因素,Rey E.Lancet 2003;361:9018,.,血栓形成倾向,鼠实验：血栓形成异常时，子宫胎盘血栓形成,(thrombosis),而且通过多种机制加剧,Tros,凋亡。,有报告称过早、过多的氧负荷（,oxidative stress),导致早孕,Tros,凋亡,与,G-6-PD,及,NO,合成酶缺乏有关，二者参与活性氧簇（,reactive oxygen species),临床检测指标：,母体因素,Rey E.Lancet 2003;361:9018,.,抗鳞脂抗体,(APA),综合征,最重要、可治疗的,RSA,病因，,15%,；未干预时流产率达,90%,诊断标准：连续,3,次以上的孕,10,周前的不明原因流产,.,一次以上原因不明的,10,周以上的正常形态胎儿的死胎,.,一次以上的孕,34,周的正常形态的早产或不足,34,周而出现子痫前期或胎盘功能不良。,Wilson WA Lupus 2001;10:45760,机制：直接结合细胞膜上的鳞脂。,致胎盘血管血栓与梗死,-,无普遍性与特异性,In-vitro,实验表明：,APA,能促进,Tros,凋亡、抑制其合体化与侵袭及抑制内膜细胞蜕膜化。,LMWH,能逆转之。,Meta,分析表明，,aspirin+heparin,疗效优于单独用药或,aspirin+prednisolone,。,Rai R,BMJ 1997;314:25357,Caruso A.Placenta 1995;16:7583.,母体因素,CT,-Cell columns,T,-Interstitial trophoblast,F,-Fibrinoid material,E,-Endovascular trophoblast,GC,-Placental bed giant cell,S,-Stromal cell,M,-macrophages,T,-T cells,AshleyM.Nat.rev.immunol.,2002,2(9),免疫因素,-,母胎界面,免疫耐受机制,Trowsdale J,et al.Nat.immunol.2006,7(3):241-6,Ag-independent,inhibition,Ag-specific,inhibition,胎儿,IDO,tryptophan,Human,MHC I,KIR2DL1-4 block NK recognition,regulate vascularization,inhibitory heterodimer immune recognition,placentation,免疫因素,母,-,胎免疫状态,识别低下型（,同种免疫）,封闭抗体缺乏为特征，,抗磷脂抗体及同种血型抗体均阴性，,是,RSA,的主要病因类型，原发性流产常表现为,B-Ab,及,B-iAb(,独特型抗体,),共同缺乏；而继发性流产,仅,B-iAb,缺乏。宜,LIT,和,IVIg,治疗。,识别过度型,包括自身免疫异常型（如透明带抗体、,ACA,等）及同种免疫异常型（母,-,胎,ABO,血型不合）两类。治疗以免疫抑制剂为主，不宜,LIT,。,识别紊乱型,RSA,患者既表现同种免疫识别低,(B-Ab,缺乏,),；同时也表现出自身免疫及同种免疫损伤异常增高。临床,处理,十分棘手，有待探索以诱导母体对胚胎免疫耐受为主导的治疗方案,。,免疫检查适应证,年龄,35,岁，,2,次自然或,2,次,IVF,或,GIFT,失败；年龄,35,岁，,3,次自然流产或,IVF,或,GIFT,失败。,刺激排卵周期，卵泡发育不良（少于,6,个卵泡）,枯萎卵。,不孕：排除其他不孕原因,，或,/,和,不孕期,3,年。,免疫紊乱史（,ANA,阳性、风湿性关节炎、,SLE,等）,FGR,妊娠史,。,有一胎活产，以后反复流产者。,实验室免疫检查项目,基础研究的指标：,如细胞数量与功能（分泌的各种细胞因子），特异性抗体的定性与定量，分子结构与水平上变化,男,/,女方血清中精子抗体,IgG及宫颈粘液中精子抗体,IgG/A,或透明带抗体,-,与,原发性不孕症明显相关,，,而与,RSA,无明显,相关,。,同种免疫,自身免疫,ABO,与,RH,溶血征,ABO,溶血征,RH,溶血征,机制,O,型母亲的抗体主要来自自然界血型物质,初胎致,RH(-),母体致敏,IgMIgG,，二胎时发病,（受孕,38,天表达,Rh(D)Ag,）,抗体,孕,16,周测基础抗,A/B,抗体水平，,28-32,周复测，,1:64,可疑，,1:256,高度可疑，,1:512,病情严重,孕,24,周前每,4,周复测，各实验室,Ab,滴度可能不同，,1:2-1:8,正常，如,1:16,可严重溶血。母体,300ug RhIgG,其他不规则抗体（其他血型抗原）,胎次,第一胎可发病,病情轻重与胎次无关,第二胎以后,胎次越多，病情越重,黄疸,出生,24h,后，第,23,天,多为第,1,天，甚至几小时,贫血,出现时间晚，轻,出生即有，严重贫血伴有全身水肿、腹水、肝脾肿大，甚至发生心衰,治疗,光疗,换血,免疫因素,环境因素与生活方式,物理,：放射线、电磁波,化学,：环境毒物、麻醉气体，抗抑郁药物与非甾体抗生素,生物,：宠物，花卉植物,医源性：药物与检查，医院环境，但原发病的不良影响更主要。,生活方式：吸烟、饮酒、可卡因、咖啡因,临床表现,临床进程,先兆流产（,threatened abortion),特殊类型,:,过期流产（,missed a.,）,复发性流产（,RSA),习惯性流产（,habitual a.),感染性流产,完全流产 不完全流产,难免流产,(,inevitable a,.,）,继续妊娠,早产或足月产或过期产,流产类型,出血量,下腹痛,组织排出,宫颈口,超声,子宫大小,处理,先兆,少,无,-,轻,无,关闭,胎心管搏动,与孕周符,P20mg/d,，甲状腺素片,HCG3ku 1/2d,VitE,难免,增多,加重,无,松驰,-,扩张,一周无心管搏动，孕囊下移,相符,-,略小,尽快排出组织物,不全,多,减轻,有,松驰扩张，有物堵塞,组织减少,略小,输液、血同时,D&C,完全,少,-,无,无,全部排出,关闭,宫内无组织物,基本正常,无感染时不需处理，但可例行清宫,临床表现与处理,过期流产（稽留流产）,胚胎或胎儿已死亡滞留于宫腔内尚未排出,早孕过程正常，有先兆流产的症状或无任何症状。随停经时间延长，子宫不再增大反而缩小，早孕反应消失，宫口不开，质地不软。,并发症,胎盘组织可与子宫壁机化粘连,-,刮宫困难,凝血功能障碍,-DIC,处置：,勿一味保胎而忽略过期流产,凝血功能异常时，处理,DIC,及备血,刮宫或引产，术前,E,2,5mg tid*5d,临床表现,不全流产或人流史；阴道流血持续并有异味，腹痛；查体：下腹压痛，子宫大有压痛；,宫口开大,、有异味。彩超示子宫大、宫腔内有残留。,严重感染可导致盆腔脓肿、血栓性静脉炎、感染性休克、,ARF,、,DIC,处置,轻度感染时或出血较多，静滴有效抗生素同时刮宫。,严重感染且出血不多时，可高效广谱抗生素控制感染，其后清宫。,感染性流产（流产感染）,临床表现,鉴别诊断,异位妊娠,功能失调性子宫出血,盆腔炎,急性阑尾炎,宫颈息肉与宫颈炎,葡萄胎,复发性流产收治的临床路径,宣教,对医生：转变诊治与服务观念,避免消极诊治：认为乱花病人钱，否认目前的医学进步不能真正帮助病人。,增进服务理念：尊重病人的知识，耐心专业地解释病机，充分沟通，获得信任，认真随访。,对病人：使其认识到复发性流产与习惯性流产的危害，从而接受相应的检查与治疗。,查因及治疗去除,RSA,高危因素,安排受孕,出现先兆流产时症状时,安胎继续妊娠,如难免流产，则尽快清宫、尽量减少流产相关损害,收集资料，以指导下次妊娠,诊治方式：门诊与住院,诊治,计划,临床路径,查找,RSA,病因或高危因素,对象,发生过一次以上（含一次）自然流产、有生育要求者,复发性流产病人再孕前高危咨询,内容,病史,查体,辅助检查：已有（,10d,时复查）,早孕反应的监测与治疗,阴道流血量、腹痛、腹胀的观察,晚期先兆,流产子宫较大时，以胎监监测宫缩，,而,FHR,变化意义不大,临床路径,-,监测,一般处理,疾病健康教育：,自然选择,vs,全力,安胎,心理,疏,导,与自我调整,卧床,、休息,止血,抗感染,VitE,（,100mg/,次,tid),等多种维生素,HCG 2-3KU/2d,。,腹痛时，用硫酸舒喘灵，,20,周后可用,MgSO,4,及安宝,营养,支持治疗,临床路径,-,处理,针对性处理,内分泌因素的处理,受孕前即应调整内分泌异常,控制血糖及胰岛素增敏（,二甲双胍）,高泌乳素血症：溴隐停,黄体酮针：,在卵泡分泌中晚期及早孕期，能补充孕酮量的不足。对于,RSA,有疗效。,20-40mg/,次，,qd-bid,甲状腺素片或对抗甲亢,抗血栓形成：,Aspirin+heparin,免疫治疗：免疫增强与免疫抑制,临床路径,-,处理,配偶淋巴细胞回输治疗 或淋巴细胞免疫治疗（,Lymphocyte immunology therapy,LIT,）,1970-1979,年,Beer,开始,LIT,的实验动物研究，,1978,年开始用于,RSA,的妇女，再还用于原因不明的不孕,与,IVF,失败的夫妇,研究结果显示，流产次数越多或,IVF,失败次数越多，这些妇女的免疫紊乱越严重,-,免疫干预。,国内研究现状：妊娠成功率达,86.4%,，国外报道的,75%-80%,，,机理：未明,安全性：无明显并发症。子代出生体重、产后生长发育及智力发育等方面均与正常对照组无差异。,免疫增强,LIT,适应症,不明原因,RSA,多次,IVF,失败,免疫性,不孕,或不明原因不孕,封闭抗体,缺乏或,自身抗体阴性的,RSA,夫妇,HLA-DQ,相容性大，或夫妇间有,2,个或,2,个以上相同的,HLA,抗原。,无抗父亲淋巴细胞毒抗体,微细胞毒交叉试验阴性,MLC,抑制试验结果呈低增殖抑制率,免疫增强,LIT,方法,免疫原,丈夫,/,第三方淋巴细胞或白细胞，或脐血单核细胞，或滋养层组织提取物。,淋巴细胞的分离与计数,：,20-50ml,肝素抗凝静脉血，,Ficoll,离心，洗涤，调密度,为,3-1010,7,/mL,。,IFN-,+PHA,体外诱生,免疫途径,：皮内注射（双前臂，每点,0.3-0.5mL,）,皮下注射,静脉注射,(3mL,，免疫,3-5,次,),。,免疫时机,：妊娠前、后连续。妊娠前为宜，安排在3,个月内妊娠，以在妊娠,40,天之内进行效果好。妊娠前,2-4,次，每次间隔,2-4,周，妊娠第,6,周前后加强免疫,1-3,次。,监测,指标,：末次免疫,1-2,周后测。封闭效率,(BE-Ab1),，,封闭抗体抗独特型抗体,(BE-Ab2),免疫增强,静脉滴注免疫球蛋白（,IVIG,）,机理,：,Ig,含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体及抗独特型抗体，用于自身抗独特型抗体产生不足的,RSA,。,平衡,TH1/TH2,免疫系统。,方法,孕前,0.5mg/kg/,月，孕,5,周时治疗一次，剂量为,500-600mg/kg,，其后每隔,2,周一次，剂量,300-400mg/kg,，直至孕,22-24,周,受精前,，,IVIG,用于,3,次,IVF,失败的特发性不孕，明显改善生殖结局。,免疫增强,自身免疫性疾病的免疫抑制,主要用于抗精子抗体、,APA,及其他自身抗体阳性和自身免疫性疾病的,RSA,患者。,低剂量维持：强的松，,5mg,，,qd-bid,，,3-12m,；大剂量冲击：甲基氢化考的松,98mg/d*7d,，或强的松,10mg/d*7d,。阴道用药；氢化考的松,10mg/d,6 m,。,CsA,：,25mg/,粒,免疫抑制,中医处理,临床路径,-,处理,母,-,胎免疫识别低下型,辨证：肾气不固，胎火上炎。,治则：补肾益气，清热安胎。,母,-,胎免疫识别过度型,辨证：湿热粘滞，气滞血瘀,治则：滋补肾阴，清泻虚火：适于透明带阳性者。,清热利湿，养血活血：磷脂,/,血型抗体阳者,母,-,胎免疫识别紊乱型,中医：湿盛热积，肾虚血瘀。,反方,：不主张中药保胎，有的中药有活血的副作用，有的中药药理不明，是否致畸致突变,先兆,难免流产：,收集流产的蜕膜与绒毛。,目标：,定性：宫内,/,外孕，正常绒毛,/HM,，常规病理检查。,查染色体,培养胎儿源细胞,-,染色体显带分析核型,其他分子生物方法,蜕膜炎症,组织中炎症细胞比例,特异性病原体,：,UU,、,CT,等,蜕膜血栓,技术,要求：,无菌,取材，生理盐水洗涤组织,处理与查因,胚胎染色体异常？,-,循证,检验,说明,夫妇血细胞核型分析,4%,的夫妇异常。遗传咨询,早卵泡期,FSH,水平,评价卵巢（卵泡）储备,盆腔超声,明确子宫解剖与卵巢形态,APA(,狼疮抗凝物,+ACA IgG/M),15%.Aspirin+heparin,Factor V,与,prothrombin,基因突变,与,RSA,有关，预防血栓形成将改善妊娠结局,全面评价凝血活化蛋白,临床路径,-,处理,谢谢！,ET,后的先兆流产,试管婴儿流产的原因：,资料显示,IVF-ET,治疗后自然流产胚胎染色体异常率为,61,，,ICSI,可能同时存在精子本身染色体异常和操作损伤两种因素；移植胚胎数目多，多胎妊娠尤其是双胎仍然比例较大；生殖道感染；不孕症患者免疫功能异常也是重要原因。,牢记这些病人属于,“,珍贵儿,”,之列,.,处理上要,“,宁左勿右,”,，争取主动,免疫增强,流产的术语,1975,年发现，主要感染人类，不感染其他动物,，,可,经,胎盘,无包膜、单链,DNA,病毒，属微小病毒科；长,5.6kb,，结构蛋白,VP1,VP2,NS1,与人体内,P,抗原结合而致病,P,抗原存在于,RBC,、,巨核细胞，内皮细胞，胎盘，胎儿肝脏、心脏,P,抗原缺失可免遭,B19,侵犯,实验室检测,不能培养，电镜观察组织内病毒包涵体,检测母血或脐血,B19,特异性,IgG,，,IgM,PCR,检测,B19 DNA,病毒血症期,B19,病毒,母体,:,贫血，不伴网织红细胞增生,;,骨髓功能在,2-3W,恢复,胎儿：早期自然流产；胎儿畸形（小眼畸形（无晶状体、瞳孔）；唇裂、颚裂,),；再障；胎儿水肿、死亡,临床特点,PB19,感染,多数为不自觉感染，,20%,无症状,临床有感染症状或胎儿水肿者，需作血清学筛查,一般不主张终止妊娠：不同于,TORCH,，,B19,感染孕妇,90%,健康胎儿,每周随访，连续,12,周：,B,超除外水肿，,MSAFP,可提供参考,孕,20,周后出现胎儿水肿,轻度水肿、水肿好转、胎儿良好 保守,水肿加重、胎儿窘迫 脐血穿刺（染色体分析，血色素，白细胞，血小板，,IgM,IgG,，,B19DNA,）,IUT(H,b,80g/L),孕妇处理,PB19,感染,