骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南幻灯片.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南,1,Multistep pathogenesis of MDS,Pre MDS phase,MDS initiation:,enviromental,occupational or toxic exposure in genetically susceptible individuals,Early MDS phase,Immunologic response to damaged cells,Late MDS phase,Diminution of cell cycle control and genomic,instabilitydevelopment,of secondary AML,MDS-related AML,2,发生,MDS,的易感性,某些遗传性疾病，如,Fanconi,贫血、型神经纤维瘤病,，,其家系中,MDS/AML,发生率明显高于一般人群,家族性血小板病伴发白血病（,FPD/AML）,家系中易发生,MDS/AML，,其易感位点已被定位于21,q22，,累及,CBFA2（AML1）,基因,7单体综合征（家族性,MDS,伴有7,q,异常）的7,q,异常不是本综合征的原发原因；其原发性易感位点是在目前尚无法检测的其他染色体部位,苯醌氧化还原酶（,NQO1）,在解毒苯代谢产物中有重要作用，编码此酶的,NQO1,基因有多态性。苯接触者如其,NQO1,基因为609（,CT）,无功能型等位基因，则发生,MDS/AML,的危险性增高,3,Enviromental,or occupational risk factor for progenitor-cell damage,Benzene,dose-,related,constant,exposure,recent,exposure(10 years),dose-related cytogenetic abnormalities:5q-,7q-,+8,+21,t(8;21),Pesticides,odds,ratoi,3.00,Organic solvents,exposure marginally associated with the,risk(OR:1.99),Smoking,risk increased with during and intensity of,smoking(risk,for“cecent,”smoker;risk,for RA and RARS;risk for chromosome 7,abnormalities,4,Cytogenetic abnormalities in MDS according to,enviromental,or occupational exposure,Odds,ratoi,for all exposure higher among cytogenetically,abnormal(2.0)than normal(1.0),Type of exposure,semi-,metals(As,),Inorganic,dusts(asbestos,silica,fomica,),metal(Cu,Ni,Sn,steel,),Organics,radiation,Relationship of type of exposure to specific,cytogenetics,radiation,metal,organics,chromsome,8,inorganic fumes chromosome 5 and 7,5,Therapy-related,myelodysplastic,syndrome.acute,myeloid leukemia,peak latency,preleukemia,phase cytogenetic,abnormalities,Alkylating,agents,5-10,Ys,MDS -5/del5(5q),-7/del)7q),complex,Topinhibitor,6 Ms-5Ys none t(11q23),t(21q22),Various agents,2-3,Ys,none t(15;17),55岁但65岁而一般状况好（,ECOG 1-2）,者进行患者与同胞的,HLA,配型,18,MDS,的,FAB,分型,问题(一),RA,的最低诊断标准,标准中提出,RA,的形态学异常常仅限于红系，但形态学异常累及23系的,RA,相当常见，而且预后与仅累及红系的,RA,有所不同,将无贫血的难治性血细胞减少也纳入,RA,无法解释其减少，而方案中无另外的相应亚型,铁粒幼细胞性贫血是一组异质性疾病，不应都归入,MDS,Auer,小体并不提示不良预后,19,MDS,的,FAB,分型,问题(二),RAEB-t,与原发性伴有三系发育异常的,AML,是否同一疾病,CMML,是,MDS还是骨髓增殖性疾病,(,MPD),增生低下性,MDS,是否为一独立亚型,治疗相关性,MDS,与原发性,MDS,有所不同，方案中未包括前者,伴有某些,MPD,特征的,MDS,应如何确定亚型等,20,MDS,的,WHO,分型,与,FAB,的主要不同(一),明确提出,RA,骨髓细胞发育异常仅限于红系,增设,RCMD,包括同时有粒系和,(,或,),巨核系发育异常的,RARS,和,RA,将,RAEB,再分为两亚型:,RAEB-,和,RAEB-,增加5,q-,综合征亚型，特指那些原发性单纯,del(5q),的难治性贫血,将,MDS,和,AML,骨髓原始细胞的分界降低为0.20，取消了,RAEB-t,亚型21,MDS,的,WHO,分型,与,FAB,的主要不同(二),增加了“,MDS,不能分类亚型”,将,CMML,归属为一个新的髓系疾病大类-骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病,并根据外周血和骨髓中原始细胞比例将其分为,CMML-,和,CMML-,在髓系白血病分型中将“急性髓系白血病和,MDS,治疗相关性（烷化剂相关性；拓扑异构酶相关性；其他类型）”单列,22,MDS,的,WHO,分型,标准(一),分型 血象 骨髓象,RA,贫血 仅有红系发育不良,原始细胞无或少见 原始细胞5%,环状铁粒幼细胞15%,原始细胞10%,原始细胞无或少见 原始细胞5%,无,Auer,小体 无,Auer,小体,单核细胞1109,/,L,环型铁粒幼细胞15%,23,MDS,的,WHO,分型,标准(二),分型 血象 骨髓象,RCMD-RS,同,RCMD,环状铁粒幼细胞15%,余同,RCMD,RAEB-1,血细胞减少 一系或多系发育不良,原始细胞5%原始细胞5-9%,单核细胞110,9,/,L,无,Auer,小体,无,Auer,小体,RAEB-2,血细胞减少 一系或多系发育不良,原始细胞5-19%原始细胞10-19%,单核细胞110,9,/,L Auer,小体+/-,Auer,小体+/-,24,MDS,的,WHO,分型,标准(三),分型 血象 骨髓象,5,q-,综合征 贫血 巨核细胞数正常或增多,核低分叶,原始细胞5原始细胞5%,血小板数正常或增高 无,Auer,小体,单纯,del(5q),MDS-U,细胞减少 粒系或巨核系一系发育不良,(不能分类)原始细胞无或少见 原始细胞5%,无,Auer,小体 无,Auer,小体,25,Diagnostic categories of,myelodysplastic,and,myeloproliferative,disease in children,Hasle,A,et al.Leukemia,2003,17:277-282,I.Myelodysplastic/myeloproliferative,disease,Juvenile,myelomonocytic,leukemia(JMML,),Chronic,myelomonocytic,leukemia(CMML,)(secondary only),BCR-ABL-,nagative,chronic myeloid leukemia(Ph-CML),26,Diagnostic categories of,myelodysplastic,and,myeloproliferative,disease in children,Hasle,A,et al.Leukemia,2003,17:277-282,II.Down,syndrome(DS,)disease,Transient abnormal,myelopoiesis(TAM,),Myeloid leukemia of DS,27,Diagnostic categories of,myelodysplastic,and,myeloproliferative,disease in children,Hasle,A,et al.Leukemia,2003,17:277-282,III.,Myelodysplastic,Syndrome(MDS,),Refractory,cytopenia(RC)(PB,blast2%and BM blast5%),Refractory anemia with excess,blasts(RAEB)(PB,blast 2-19%or BM blasts 5-19%),RAEB in,transformation(RAEB,-T)(PB or BM blasts 20-30%),28,Minimal diagnostic criteria for MDS,Hasle,A,et al.Leukemia,2003,17:277-282,At least two of the following:,Sustained unexplained,cytopenia,(,neutropenia,thrombocytopenia or anemia),At least,bilineage,morphologic,myelodysplasia,Acquired,clonal,cytogenetic abnormality in hematopoietic cells,Increased blasts(5%),29,MDS,的,WHO,分型,问题与质疑(一),RAEB-t,具有与原发性,AML,不同的一些特征,如病程发展较缓慢;发育不良较明显;原始细胞的生物学特征也与原发性,AML,不同(复合/高危染色体核型异常、早期干细胞表型、多药耐药基因高表达较常见)；用标准的,AML,方案治疗疗效差等，因此,将,RAEB-t,归属于,AML,是否合适？,30,MDS,的,WHO,分型,问题与质疑(二),WHO,分型中,没有给出一个,MDS,特别是,RA,的最低诊断标准,，此外，尽管该标准规定发育不良的标准是10%，但,对形态学无明确的标准,CMML,是否应分为,MDS-CMML,和,MPD-CMML,两型,31,WHO,分型,验证,总结,将,RCMD,和,RCMD-RS,单独列出及将,RAEB,分为,RAEB-,和,RAEB-,与确认出了更为一致性的疾病实体,更好地便于临床策略的个体化制定,将,RAEBt,剔除从现有研究来看是合理的,CMML,的归属问题仍有争议,MDSRA,的最低诊断标准仍待确定,32,MDS,的诊断“灰区（,gray zone)”,获得性无/低巨核细胞性血小板减少性紫癜,增生低下性,MDS,难治性血细胞减少,仅根据外周血和骨髓中原始细胞比例、增生异常的类别和程度及环形铁粒幼细胞比例来进行分型诊断是否合理,7,q-,综合征、17,p-,综合征等是否也应单列,33,MDS,的国际预后积分系统（,IPSS,）,参数,分,值,0.5 1.0 1.5 2.0,骨髓原始细胞,0.05,0.050.10 -0.110.20 0.210.3,染色体核型,*,好,中等,差,-,血细胞减少系列数,*,0/1,系,2/3,系,-,注,*,好：正常,-,Y,5q-,20q-;,差：复合染色体异常（,种异常）或号染色体异常；中等：其它异常。,*,血细胞减少标准：血红蛋白,100,g/L;,中性粒细胞,1.810,9,/,L;,血小板,10010,9,/,L.,危变评定,：,低危,：分,;,中危,:0.5-1.0,分,;,中危,:1.5-,.0,分,;,高危,：,2.5分,34,IPSS,的预后意义,病例,危度组,总数,低危,中危,I,中危,II,高危,中位生存时间,816,病例数（,%,）,267(33)314(38)176(22)59(7),中位生存时间,年,5.7 3.5 1.2 0.4,25%,患者转白时间,759,病例数（,%,）,235(31)295(39)171(22)58(8),中位转白时间,年,9.4 3.3 1.1 0.2,35,Therapeutic choices of MDS,To avoid any manipulation of,hematopoisis,and just rely upon supportive therapy,To stimulate normal residual hematopoietic progenitors and/or improve the efficiency of the,myelodysplastic,hematopoiesis,To eradicate the,myelodysplastic,clone and restore a normal,hematopoiesis,36,MDS,治疗指南,支持治疗,红细胞输注和祛铁治疗,现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白,80,g/L,时应考虑红细胞输注,当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞,当患者接受的铁超过,5,g(,约,25,单位红细胞,),而需继续红细胞输注患者应考虑采用祛铁治疗，祛铁胺,20-40mg/Kg,皮下输注,12,小时，或,1,g/d,皮下注射，,5-7,天,/,周，至铁蛋白浓度,1000,ug,/L,当铁蛋白浓度,1,10,9,/,L(,推荐水平,B),。,有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。,39,MDS,治疗指南,造血生长,因子(一),疗效较肯定的方案为重组人红细胞生成素,(,rHuEpo,),粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）,有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清,EPO,水平200,U/L,的,RA、RAEB,患者应首先单独用,rHuEpo，10000U/d,连用6周，无效者可再用6周或加用,G-CSF,rHuEpo,+G-CSF,可作为有贫血症状、红细胞输注量每月少于2单位及血清,EPO,水平500,U/L,的,RAS,患者的首选治疗,40,MDS,治疗指南,造血生长,因子(二),G-CSF,用量按从,75,g/d150g/d 300g/d,每周递增，使白细胞计数维持在（,610,）,10,9,/,L,。,有效患者在达到最佳疗效后，,G-CSF,用量减为每周三次,rHuEpo,间隔4周调整一次用量，改为每周5-4-3天至维持最佳疗效的最低用量,41,MDS,治疗指南,免疫抑制剂,治疗,需进行治疗的低危或中危患者，如果不适合进行化疗或造血干细胞移植，应接受一疗程,ATG,或,Cy-A,治疗,（,推荐等级,B,）,特别是那些骨髓低增生或,HLA-DRB1-15,单倍体患者,（,推荐等级,A,）。,42,MDS,治疗指南,小剂量单药化疗,已有充分的证据表明不要使用小剂量,Ara,-C,治疗（推荐等级,B,）。,高危（,中危,），特别是有克隆性染色体异常患者，年龄75岁但不适合,SCT,或,AML,样化疗者，应接受一疗程,decitabine,或,azacytidine,（,推荐等级,B,）。,建议采用小剂量治疗方案（,decitabine,不要超过,130,mg/m,2,azacytidine,不要超过,335,mg/m,2,）（,推荐等级,C,）。,43,MDS,治疗指南,AML,方案化疗,年龄,6065,岁,，确诊后时间不长，,PS,良好，,IPSS,中危,-,和高危的,MDS,患者可选择强烈联合化疗（推荐等级,A）,属中危或高危组的年龄在55岁至65岁患者，如果体能状况好（,ECOG 0-1）,也可以采用,AML,方案化疗（推荐等级,D）。,建议采用标准或大剂量,Ara,-C,联合蒽环类或氟糖胞苷（,fludarabine,）,方案（推荐等级,B）。,44,MDS,治疗指南,allo,-HSCT,年龄55岁的中危、中危或高危组患者建议采用,HLA,匹配的同胞供体,allo,-SCT（,推荐等级,B）。,年龄40岁的中危、中危或高危组患者可以采用,HLA,匹配的无关供体,allo,-SCT（,推荐等级,D）。,SCT,前是否进行化疗尚无统一意见。干细胞来源建议采用外周血干细胞（推荐等级,B）。,预处理方案建议采用马利兰/环磷酰胺方案且马利兰血浆浓度应达600-900,ng,/ml（,推荐等级,C）。,45,MDS,治疗指南,auto-HSCT,AML,样化疗后达完全缓解的患者如果无,HLA,匹配的同胞供体建议进行,auto-SCT（,推荐等级,D）。,建议采用清髓性预处理和外周血来源的造血干细胞（推荐等级,B）。,46,MDS,治疗指南,实验性治疗,13,顺式维甲酸、全反式维甲酸、,9,顺式维甲酸、维生素,D3,、,干扰素、维生素,B6,、,维甲酸联合小剂量,Ara,-C,治疗等均不推荐使用。,氮杂胞苷（,azacytidine,）、,5-,氮,-2-,脱氧胞苷（,5-,aza-2-deoxycyti-dine,decitabine,）、,马法兰、拓扑替康（,Topotecan,）、,反应停、磷酸氨基硫醇,(,amifostine,),、,己酮可可碱,(,pentoxifilline,),只能在严格设计的临床试验中使用。,47,MDS,疗效判断标准,改变疾病自然病史,完全缓解,骨髓,重复检查骨髓示原始细胞110,g/L(,脱离输血及红细胞生成素治疗),中性粒细胞绝对数1.510,9,/,L(,脱离髓系刺激因子治疗),血小板10010,9,/,L(,脱离促血小板生成药物治疗),原始细胞,0,无发育异常形态学改变,。,49,MDS,疗效判断标准,改变疾病自然病史,部分缓解(,PR),其它条件均达到,CR,标准(凡治疗前有异常者),但骨髓原始细胞仅较治疗前减低50%或以上或转变为较治疗前更轻的,FAB,亚型,病情稳定,未获,PR,但至少2个月内病情无进展,50,MDS,疗效判断标准,改变疾病自然病史,失败,治疗期间死亡或病情进展，表现为细胞减少加重、骨髓原始细胞,%,增高或进展为较治疗前更重的,FAB,亚型。,CR,或,PR,后复发,有下列一项或一项以上：,骨髓原始细胞%回升至治疗前水平,粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降50%或以上,血红蛋白至少下降20,g/L,或依赖输血,51,MDS,疗效判断标准,改变疾病自然病史,病情进展,原始细胞50%或以上，以至达到0.05或以上;原始细胞0.050.10的患者,原始细胞增加50%或以上，以至达到0.10或以上;,原始细胞0.10 0.20的患者,原始细胞增加50%或以上以至达到0.20或以上;,原始细胞0.200.30的患者,原始细胞增高增加50%或以上以至达到0.30或以上；,下列一项或一项以上:,粒细胞或血小板数最佳疗效时计数下降50%或以上，,血红蛋白下降至少20,g/L,或依赖输血。,52,MDS,疗效判断标准,改变疾病自然病史,病情转化,转化为,AML,生存和无进展生存,53,MDS,疗效判断标准,细胞遗传学疗效,(用常规细胞遗传学技术需分析20个中期分裂象),显效,原来有异常者无可检出的细胞遗传学异常,轻效,异常核型减少50%或以上。,54,MDS,疗效判断标准,血液学进步,(,HI),红系,(,HI-E),显效,治疗前血红蛋白,110,g/L,的患者治疗后升高,20,g/L,以上,依赖红细胞输注的患者治疗后脱离红细胞输注,轻效,治疗前血红蛋白,110,g/L,的患者治疗后升高,10-20,g/L,依赖红细胞输的患者治疗后输注量减少,50%,55,MDS,疗效判断标准,血液学进步,(,HI),血小板,(,HI-P),显效,治疗前血小板数,10010,9,/,L,的患者治疗后升,高,3010,9,/,L,或以上,依赖血小板输注的患者治疗后脱离血小板输注,而血小板计数保持稳定,轻效,治疗前血小板计数,1010,9,/,L,但,3010,9,/,L,56,MDS,疗效判断标准,血液学进步,(,HI),中性粒细胞,(,HI-N),显效,治疗前中性粒细胞绝对数,(,ANC)0.510,9,/,L,轻效,治疗前,ANC1.510,9,/L,的患者治疗后,ANC,较治疗前至少升高,100%,但绝对值增高,0.510,9,/,L,57,MDS,疗效判断标准,血液学进步,(,HI),血液学进步后进展/复发,下列一项或以上：,粒细胞或血小板较达最佳疗效时下降50%或以上,血红蛋白下降至少20,g/L,或依赖输血,58,