ANCA相关性血管炎诊疗进展讲解学习.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ANCA,相关性血管炎诊疗进展,海南省人民医院呼吸科,吴海洪,系统性血管炎历史,Kussmal,，,1866,结节性动脉周围炎,Ferrari,，,1903 PAN,Churg-Struss,，,1951,伴变态反应的肉芽肿,Zeek,1952,提出血管炎分类,Davies,1982,发现,ANCA,van der Woude,1985 C-ANCA,与,Wegener,Falk,Jennette,1985,确定,P-ANCA,靶抗原（,MPO,）,Ludemann,1990 C-ANCA,靶抗原为,PR3ARA,1990,血管炎诊断标准,Chapel Hill,1994,血管炎重新命名、分类,系统性血管炎命名分类（,Chapel Hill,，,1994,）,大血管,巨细胞（颞）动脉炎,Takayasu,动脉炎,中血管,结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）,Kawasaki,病,小血管,韦格纳肉芽肿病（,Wegeners granulomatosis,WG,）,变应性肉芽肿性血管炎（,Churg-Strauss syndrome,CSS,）,显微镜下型多血管炎（,Microscopic polyangiitis,MPA,）,过敏性紫癜,原发性冷球蛋白血症性血管炎,皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192,图,1,原发性系统性血管炎的分类,注释,:ANCA2,抗中性粒细胞胞质抗体,;MCLN:,综合征,-,黏膜皮肤淋巴结综合征,我国,ANCA,阳性小血管炎的特点,以,pANCA/MPO-ANCA,为主：,70-80%,男女发病基本一致,儿童中,3/4,为女性,误漏诊严重,什么是,ANCA?,抗中性粒细胞胞浆抗体,（,a,nti,n,eutrophil,c,ytoplasmic,a,ntibodies,）,是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要为,IgG,型。,ANCA,如同抗核抗体谱一样，是一类自身抗体的总称,，其作用的抗原成分是中性粒细胞中的,髓样颗粒,蛋白。,药物,ANCA,相关性血管炎,细菌感染,病毒感染,硅,气候,ANCA,的定义和靶抗原,C-ANCA,P-ANCA,间接免疫荧光法,(IIF),中性粒细胞呈胞质弥漫性分布的均匀的颗粒样染色，称之为,胞质型,ANCA,（,C-ANCA,）,中性粒细胞呈环绕细胞核周围的胞质亮染，称之为,核周型,ANCA,（,P-ANCA,）,靶抗原,抗原特异性酶联免疫吸附法,(ELISA),蛋白酶,3,protinase 3,，,PR3,髓过氧化物酶,myeloperoxidase,，,MPO,欧洲14个小血管炎研究中心联合开展ANCA检测评估,ANCA,检测方法的应用,IIF,联合,ELISA,检测，若,cANCA,合并抗,PR3,抗体阳性，,pANCA,合并抗,MPO,抗体阳性，则二者用于诊断原发性小血管炎的,特异性到达,99%,ANCA,可以作为诊断、指导治疗和监测,病情活动,、,复发,的诊断血清学指标。,活动性,ANCA,相关性血管炎患者中,ANCA,的阳性率,(%,),疾病种类,C-ANCA,P-ANCA,MPA,70,WG,80,10,CSS,MPO,70,的,p,ANCA,阳性,MPO PR3,p,ANCA,阳性,MPO PR3,ANA,可阳性,可阳性,阴性,原发系统性小血管炎的鉴别,韦格纳肉芽肿（,WG,）,显微镜下多血管炎,（,MPA,）,变应性肉芽肿性血管炎（,CSS,）,嗜酸细胞,正常,轻度升高,90,显著增高,，大于白细胞总数的,10,预后,未治疗平均存活,5,个月，早期治疗可存活,5,年以上,5,年生存率,30,预后比较好,一般实验室检查,白细胞增多、血小板增高及与出血不相称的贫血,血沉,(ESR),升高、,C,反应蛋,(CRP),增高,类风湿因子,(RF),阳性、,球蛋白升高,蛋白尿、血尿、血尿素氮升高、肌酐升高,ANCA,试验的临床使用,在适当的临床使用情况下，,AMCA,血清阳性在提示诊断中非常有用。,在大部分病例中，组织病理学是诊断的金标准。,ANCA,测定阴性不能排除,ANCA,相关性血管炎，因为,50,ANCA,相关性血管炎患者中,10,（依赖于特殊的疾病）也许会,ANCA,阴性。,临床上未提示疾病活跃时，,ANCA,存在不能暗示需要持续治疗。,在疾病活跃,ANCA,阳性的患者中，,ANCA,持续阴性可提供安心,但不能保证,疾病是不活跃的。如果疾病活跃在某些患者中出现，他们通常是有限的。,在合并有,ANCA,试验阴性的临床静止期之后,ANCA,再次变成阳性的患者，有疾病活跃的危险。但不管怎样，在,ANCA,返回和疾病活跃之间的短暂联系是少有的。,以下情况要注意除外,ANCA,相关性血管炎,中老年，较重的全身炎症反应,发热、乏力、体重下降,多系统受累,肺、肾、关节肌肉皮肤,眼、耳、鼻、神经系统,肺肾综合征,久治不愈的肺部炎症,与出血、肾功能下降不平行的贫血,美国,1990,年,WG,分类诊断标准,鼻,/,口腔炎，口腔溃疡，脓性,/,血性鼻分泌物,胸片示结节，固定性浸润或空洞,尿沉渣示镜下血尿（,5RBC/HP,），或,RBC,管型,活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症,有,2,项阳性，即可诊断为,WG,1990,年美国,PAN,及,MPA,诊断标准,体重下降,4kg,网状青斑,睾丸痛或压痛,肌痛、无力、腿肌压痛,单或多神经病变,舒张压,90mmHg,血尿素氮或肌酐升高,血清,HBV,标记阳性,动脉造影异常,活检示中、小动脉炎症,10,条中至少有,3,条可以考虑,PAN,（包括,MPA,）,变应性肉芽肿性血管炎（,CSS,）,哮喘史,血嗜酸性粒细胞增高,10%,单神经炎，多发性单神经炎,游走性或一过性肺浸润,副鼻窦炎,病理,血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成,4/6,阳性可诊断,丙硫氧嘧啶（,PTU,）诱发,ANCA,及小血管炎,甲亢不合并,ANCA,PTU,而不是,MMI,诱发,ANCA,41,64,服用,PTU,患者可出现血清,ANCA,，但仅少量患者出现血管炎症状。甲巯咪唑治疗仅,0,3.4,出现,ANCA,。,PTU,引起,ANCA,相关小血管炎的诊断要点,从以下几个方面考虑,:,有服用,PTU,的病史,停药后临床症状缓解,抗体滴度下降,;,有全身性表现,:,发热、乏力、体重下降,;,多脏器受累,:,肾、肺、关节、肌肉、皮肤、血液,;,组织活检,:,肾有肾小球毛细血管炎和肾小球毛细血管襻节段性纤维素样坏死,肺有肺泡毛细血管炎,皮肤有白细胞碎裂性血管炎,毛细血管破坏出现皮疹,;,可以发生多克隆自身免疫反应,产生识别多种靶抗原的,ANCA,也可同时产生,ANA,。,PTU,诱发的,ANCA,相关血管炎治疗,首选治疗停用,PTU,内脏受累可应用免疫抑制治疗,PTU,、甲亢平和他巴唑的杂环内都有硫代基团，结构相似，有交叉反应，所以,PTU,引起的,ANCA,相关小血管炎患者不适宜用甲亢平、他巴唑等抗甲状腺药物替换,ANCA,相关性血管炎的治疗,治疗原则,早期诊断、,早期联合治疗、,足够疗程,ANCA,相关性血管炎的治疗,治疗包括三个阶段：,诱导缓解,阶段、,维持,治疗阶段,复发,时治疗。,诱导缓解期的治疗,一般,病情较重,，当肾活检以急性病变为主，,采用,MP+CTX,“,双冲击治疗,”,MP(,甲基强的松龙)1,g/,次，连用三天，一周后重复,CTX 1g/,次，每月一次，累计6-8,g,间歇期用强的松,30-50mg/d,病情不太重的,，,可用强的松 1,mg/kg/d,，,4-8,周后减量,当强的松治疗,10-14,天时,口服,CTX 2mg/kg/d,共12周,维持期的治疗,易于复发，因此其治疗不宜过早停药,可用硫唑嘌呤长期维持1-2年,或小剂量强的松联合硫唑嘌呤,其他治疗,血浆置换用于,MP+CTX,治疗欠佳的病例3-4,L/d,连续7天,;,同时给予强的松和,CTX,血浆吸附,特异性单克隆抗体,(campath-1 H,CD4,+,细胞单抗,),选择性的免疫抑制剂,环孢素,A,（,CsA,）或骁悉,静注大剂量免疫球蛋白（0,.4g/kg/d,）,终末期肾衰竭者可透析或肾移植，,ANCA,阳性不影响移植肾存活,血浆置换与激素冲击比较（,MEPEX,研究）,血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重病例的治疗作用机理最近已在,MEPEX,研究中确定，这项研究对象是,151,名患有肾脏血管炎（大部分是,MPA,），而且血清肌酐大于,500mol/L,的患者。除常规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接受血浆置换,60mL/kg7,次，或给予,3,天剂量的甲基泼尼松龙,15mg/kg,。中期分析显示，,3,个月后，血浆置换组,69,的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有,49,（,P,=0.02,）。在,1,年随访期内，仍能观察到这一优势。,血浆置换疗法,一、适应症,合并抗,GBM,抗体,急性肾衰竭依赖透析,肺出血,二、方法,每次置换血浆,2,4 L,，每天,1,次，连续数日后依情况改为隔日或数日,1,次。,丙种球蛋白,大剂量静脉丙种球蛋白,0.4 g/kg/d,，,3,5 d,为,1,个疗程，部分病人有效，但价格昂贵。在合并感染、体弱、病重等原因导致无法使用糖皮质激素和细胞毒药物时可单用或合用,特异性免疫吸附,用髓过氧化物酶,(MPO),附着的免疫吸附柱清除,MPO-ANCA,，取得了较好的疗效。,ANCA,水平显著降低，病情改善,。,TNF,拮抗剂,英利昔单抗已在,ACTIVE,试验中进行了前瞻性研究。在这项研究中，对,16,例患有急性疾病和,16,例患有慢性疾病的患者给予英利昔单抗,5mg/kg,，分别在第,0,，,2,，,6,，,10,周给药。在两组中，缓解率达到,88,，而且无类固醇的副作用,。,CD20,拮抗剂,美罗华是直接对抗,CD20,分子的特异性单克隆抗体，一般分布在,B,细胞表面，但不分布于浆细胞。在一项小型公开试验中，该药表现出,B,细胞清除和随后发生的,ANCA,消失以及临床症状缓解。,甲基强的松龙（,MP,）冲击疗法,一、指征,.,肺出血,2.,小动脉,/,或袢坏死,3.,新月体性肾小球肾炎,二、方法,1.MP 7-15mg/kgd(0.5-1.0/d)X 3,，,1-3,个疗程,2.,注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,复发的治疗,大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发。典型的复发发生于起病最初受累的器官，一般比初次发病温和但也可能引起主要器官受损导致进一步的功能障碍。,CTX,不能阻止复发。如果患者还在初次治疗期间 现较温和的复发，可暂时增加泼尼松剂量控制病情，如果治疗无效则可进行血浆置换,2007,年英国风湿病协会,ANCA,相关血管炎的治疗指南,第一型（即局部和,/,或早期型）的一线治疗药物是环磷腺胺（,CYC,）或甲氨蝶呤（,MTX,）。,MTX,的复发率较高，疾病进展、复发、或者出现局部破坏则应该应用,CYC,治疗。,2007,年英国风湿病协会,ANCA,相关血管炎的治疗指南,第二型（全身型，伴器官损害）的一线治疗药物是,CYC,和糖皮质激素。,CYC,的应用可以是连续口服低剂量,CYC,，也可以是静脉冲击（开始为,2,周,1,次，以后,3,周,1,次）。,3,个月口服低剂量,CYC,和,3,6,个月静脉冲击,CYC,治疗，如果能达到临床缓解，应该转换至维持治疗,。,2007,年英国风湿病协会,ANCA,相关血管炎的治疗指南,第三型（严重型）的,ANCA,相关血管炎，如果合并严重的肾脏损害（血肌酐,500umol/L,），应该予以,CYC,（口服低剂量或静脉冲击）和糖皮质激素，同时联合血浆置换。如果出现危危及生命的情况（如：肺出血），也应该给予血浆置换。,英国指南：免疫抑制治疗的,10,项发现和预防不良事件的措施,美司钠能预防泌尿道上皮毒性不良事件,甲氧苄啶,/,磺胺甲噁唑可预防肺囊虫感染,应该预防性应用抗真菌药物,长时间的鼻部的金黄色葡萄球菌感染，应该应用莫匹罗星,女性患者应该定期检测宫颈上皮，以预防宫颈上皮内瘤,应用,CYC,，应该考虑不育的可能性,所有接受高剂量糖皮质激素治疗的患者，应该采取预防骨质疏松治疗,所有接受免疫抑制治疗的患者，应该定期检测,TB,所有接受免疫抑制治疗的患者，应该接种疫苗，以预防肺炎球菌感染和流感,应该定期评估心血管和血栓性风险,治疗中的注意事项,治疗中，,动态观察,ANCA,、,MPO-ANCA,滴度变化,动态观察肾组织的,病理变化,，分析肾组织中炎细胞浸润的种类、数量、增殖状态,治疗中,不宜过早停药,，以免病情复发,(,有人治疗5年后,肾功稳定,尿检正常，,ANCA,阴转,才,逐渐停药,),已进行透析者，仍应积极创造条件做肾活检,肾活检病变属,急性活动期,，主张积极治疗,肾活检组织示肾小球硬化间质纤维化，业已形成瘢 痕狭窄等,慢性病变,，,“,积极治疗,”,则弊多利少。,影响预后的因素,难以控制的感染,不可逆的肾脏损害,年龄在,57,岁以上,血肌酐升高,死亡率,若不治疗，小静脉血管炎的,1,年死亡率达,80,。在使用激素和环磷酰胺治疗后，这个数字已显著下降。现在大多数研究显示,5,年存活率大概为,65,75,。,谢谢,糖皮质激素,泼尼松,1 mg/kg.d,10mg,20mg/d,维持,2,年，或以上,环磷酰胺,(CTX),口服，剂量一般,2,3 mg/kg/d,，持续,12,周。,CTX静脉冲击疗法，剂量,0.51.0g,m,2,每月,1,次，连续,6,个月。,CTX,小剂量冲击疗法，剂量,0.4g/,次，,1,2,周,1,次，连续,3,6,月。,硫唑嘌呤,由于,CTX,长期使用副作用多，诱导治疗一旦达到缓解,(,通常,4,6,个月后,),也可以改用硫唑嘌呤，,1,2mg/kg/d,口服，维持至少,1,年。,霉酚酸酯,霉酚酸酯,1.0,1.5g/d,。,国外多用于维持缓解期和治疗复发的,MPA,，而国内用于尚用于诱导期治疗。,甲氨蝶呤,(MTX),MTX 5-25 mg,，每周,1,次，口服或静脉注射均可。多用于轻症患者。,脱氧精胍菌素,脱氧精胍菌素作为一种新型的免疫抑制剂，已被成功用于治疗肾移植急性排斥反应和多种自身免疫性疾病的动物模型,其作用机制并不完全清楚，目前认为是干扰核因子的激活，近年来用于治疗难治性,ANCA,相关性血管炎已取得一定效果。,用法为,0,5mg/kg,d,来氟米特,2040mg/d,国外多用于维持期治疗，国内尚用于诱导期治疗,谢谢！,