从一例疑难病认识IgG4相关性疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,从一例疑难病认识,IgG4,相关性疾病,1,患者，女，,49,岁,因“右颌下腺肿大,5,年，口干眼干,2,年，左颌下腺肿大,1,月”入院患者,5,年前无明显诱因出现右颌下腺肿大，无疼痛，间断自服抗炎药无好转，且肿大逐渐加重，遂于当地医院行右颌下腺切除术，病理提示右颌下腺淋巴组织增生。未行特殊处理。,2,年前患者出现口干眼干，进食干性食物需饮水，眼干伴视物模糊，且双眼睑外侧出现黄豆大小硬结，泪腺彩超提示米库利兹病，,1,月前出现左侧颌下腺肿大，病程中鼻塞明显，平素左上腹腹胀不适，偶有胸痛、胸闷、气短，无发热，无皮疹、口腔溃疡、关节疼痛、光过敏、雷诺现象。,大小便、体力体重变化不明显,2,既往体健，否认特殊病史,查体：,T36.8,，,P80,次,/,分，,R18,次,/,分，,BP100/70mmHg,浅表淋巴结未触及，双眼睑外侧均可触及黄豆大小硬结，无压痛，左颌下腺可触及大小约,5cm*3cm,肿块，口腔无溃疡，无猖獗齿，双肺呼吸音清晰，未及干湿性啰音，心律齐，无杂音，腹软，左上腹轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿,3,入院检查：血常规正常，尿常规基本正常,肝肾功电解质、心肌酶谱、淀粉酶正常,RF,、,ASO,、,CRP,正常，,IgG14g/L,IgM0.8g/L,IgA3.3g/L,补体正常，,ESR26mm/h,，乙丙艾梅正常，肿瘤标志物、甲功正常,自身抗体（,ANA,系列、,ANCA,）抗心磷脂抗体均阴性,4,心电图正常,腹部彩超：胆囊多发息肉，胰腺体尾部低回声区，心脏彩超无异常，双侧腮腺、颌下腺、颈部淋巴结彩超：右侧腮腺多发低回声，双侧颌下腺多发低回声，双侧颈部及颌下区淋巴结显示,肺部,CT,无明显异常，左侧胸腔内限局性增厚伴钙化,胰腺增强,CT,：胰腺体积增大，建议,MRI,检查,胰腺,MRI,：胰腺体尾部增粗伴信号异常。,唇腺活检：间质纤维组织增生，有较多淋巴细胞浸润形成淋巴滤泡，部分为浆细胞，免疫组化：,CD20,滤泡（,+,），,CD3,部分（,+,），,CD38,（,+,），,IgG4,阳性浆细胞超过总浆细胞总数,50%,血清,IgG4,：,9.24G/L,5,诊断：,IgG4,相关性疾病,6,治疗：给予强的松,20mg/d,、甲氨蝶呤、羟氯喹口服，,2,周后患者双眼睑外侧硬结消失，左侧颌下腺肿大较前变小，鼻塞及左上腹不适好转，,1,月后左侧颌下腺肿块消失，激素规律减量，病情平稳,7,IgG4,相关性疾病,一类,原因,、机制,不明,的,进行性自身免疫病,：,血清 IgG4水平显著增高，受累组织和器官,由于,大量淋巴细胞和 IgG4阳性浆细胞浸润，,进而,组织纤维化发生肿大或增生性/结节性病变,，常伴,阻塞性静脉炎。,8,认识历史,1995,年由,Yoshida,提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。,2001,年首次介绍,AIP,与,IgG4+,浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，活检标本显示：大量,IgG4,阳性淋巴细胞浸润。,2003,年,Kamisawa,等首次引入,IgG4,相关性疾病的概念，又称为,IgG4,阳性多器官淋巴细胞增生综合征。,2010,年在,Autoimmun,Rev,杂志上宣布该种疾病的诞生。,9,IgG4,IgG,是血清中免疫球蛋白的主要成分，约占血液中免疫球蛋白总含量的,75%,。其中,40%-50%,分布于血清中，其余分布在组织中。,IgG,：,IgG1IgG2,、,IgG3,、,IgG4,（,3%-6%,）,IgG,由,B,细胞合成，,CD4+,辅助性,T,细胞（,Th,）分泌的细胞因子对其有调节作用，有研究指出，影响,IgG4,合成的主要是,Th2,细胞分泌的,IL-4,、,IL-10,、,IL-12,、,IL-13,和,IL-21,。一般认为,IgG4,的产生是慢性抗原持续刺激的结果,10,好发于中老年男性，激素治疗效果显著,日本报道该病发病率：,2.8/100,万,-10.8/100,万，我国仅为个案报道,11,发病机制,尚不明确,遗传因素：研究称日本人人类白细胞抗原,HLA-DRB1*0405,和,HLA-DQB1*0401,是该病的易感因子，而在韩国人中无天门冬氨酸的,DQ,1-57,与疾病复发有关,细菌感染与分子模拟：,Hp,感染参与发病,自身免疫,12,组织病理学,大量淋巴浆细胞浸润,纤维化，特征性的形态为席纹状,闭塞性静脉炎,13,席纹样纤维化,浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润,14,嗜酸性血管中心性纤维化,闭塞性静脉炎,15,IgG4,阳性浆细胞浸润,闭塞性静脉炎,16,该疾病有以下几个特点：,血清IgG4水平升高；,受累器官或组织IgG4阳性浆细胞浸润；,病变组织可形成纤维化,或硬化,；,糖皮质激素治疗有效。,胰腺和唾液腺（腮腺、泪腺、下颌腺）是最常见的受累器。除此还可累及胆道、后腹膜、肾脏等器官，表现脏器的慢性炎症性病变,17,胰腺,-,AIP,泪腺和唾液腺,-,MD,颌下腺,-,Kuttners Tumor,胆系,-,硬化性胆管炎,腹膜后,-,腹膜后纤维化,肾脏,-,特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）或小管间质性肾炎有关,另外，输尿管、肺、淋巴结、前列腺、垂体、甲状腺等均可受累,，,因此IgG4相关性疾病与多个学科、多个系统相关。,IgG4相关性疾病是一个系统性疾病,18,相关疾病谱,已知疾病,影响器官组织,已知疾病,影响器官组织,Mikulicz,综合征,唾液腺和泪腺,AIP,型,胰腺,kuttners,肿瘤,下颌下腺,硬化性胆管炎,胆管,嗜酸性血管中心性纤维化,眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈及其他组织,非结石硬化性胆囊炎,胆囊,炎性假瘤,眼眶、肺、肾及其他,肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等,肝脏,纵膈纤维化,纵膈,硬化性乳腺炎,乳房,腹膜后纤维化,腹膜后,前列腺炎,前列腺,主动脉周围炎,主动脉,硬化性脑膜炎、垂体炎,中枢神经系统,炎症性腹主动脉瘤,腹主动脉,淋巴结肿大,淋巴结,特发性低补体肾间质小管肾炎,肾间质,炎性假瘤、间质肺炎,肺脏,19,临床表现,中老年易患，男性多见、,临床谱广泛，包括多种疾病,发热、关节痛不常见,症状因受累器官不同而异，伴器官肿大，较隐匿,多系统均能受累，泪腺、唾液腺、胰腺最常见,多个器官受累常常不是同时出现,20,A,双侧下颌下腺；,B,双侧腮腺；,C,左侧泪腺；,D,胰腺、左肾,21,AIP,是以胰腺弥漫性肿大胰管广泛狭窄为主要特点的慢性炎症性疾病,多见于老年男性,轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食,部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀压迫远端越管导致狭窄所致）,AIP,（自身免疫性胰腺炎）,22,AIP,的临床特点总结如下：,1,）血清,r,球蛋白或,IgG,水平升高；,2,）自身抗体阳性；,3,）胰腺弥漫性肿大；,4,）主胰管不规则狭窄；,5,）胰腺的纤维化并淋巴细胞浸润；,6,）无症状或轻微症状，通常无急性胰腺炎发作,7,）胰腺钙化和囊肿少见；,8,）激素治有效。临床上极易诊断为胰腺癌，而接受不必要的手术治疗。,23,MD,（米库利次病）,1888,年，米库利次报道了,1,例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。,长期以来，,MD,被认为是干燥综合征的,1,种；,发现,MD,仅在累及器官方面与,ss,相近，而在临床症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理学,(,纤维化和硬化的,IgG4+,细胞百分比,),及治疗方面与,SS,有很大差异,24,MD,与,SS,比较,(1),中老年，男性、女性均可发病，而,ss,则较多见于女性；,(2),患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻；,(3),更多的患者合并自身免疫性胰腺炎,(AIP),、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病；,(4)RF,、,ANA,、抗,SS-A/RO,、抗,SS-B/La,抗体发生率较低；,(5),血清,IgG4,水平显著升高，组织中有大量,IgG4+,细胞浸润；总,IgG,、,IgG 1,、,IgG2,、,IgE,均较,ss,显著增高，而,lgG3,、,lgA,、,lgM,则显著降低；,(6),组织具有典型纤维化和硬化；,(7),对糖皮质激素治疗反应敏感。,25,RPF,（腹膜后纤维化）,1905,年由法国学者,Albarran,提出；,多见于老年男性，早期无明显表现，,表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。,压迫肾、输尿管，可导致肾盂积水，引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。,压迫肠管，导致不完全或完全肠梗阻；,压迫下腔静脉，导致下肢水肿等,26,病理组织学：,IgG4+,淋巴细胞广泛浸润；,多中心淋巴滤泡形成；,组织硬化和纤维化。,血清学检查有,IgG4,淋巴细胞显著增高。,CT,可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。,B,超显示肾积水敏感性较高，可作为随诊治疗效果及测定,肾积水变化的手段。,腹膜后纤维化患者多合并有,AIP,或,MD,，并且多对激素治疗反应良好。,27,垂体,IgG4,相关性垂体炎；,典型特征：垂体组织弥漫性肿大，其间有大量,IgG4,阳性淋巴细胞浸润；,多见于老年人，男性、女性均有发病；,垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；,临床表现无特异性，多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食，且可有不明原因的尿崩症,28,合并其他自身免疫性疾病，如,AIP,、,MD,、,DM,等；,急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；,垂体激素不同程度降低，激发试验减低、混乱；,血清学：血浆,IgG4+,淋巴细胞显著增高；,CT/MRI,示垂体弥漫性肿大，垂体柄增厚变大；,淋巴结活检：大量,IgG4+,淋巴细胞组织浸润；,经激素治疗后肿胀显著减小，血浆,IgG4,阳性淋巴细胞减低；,29,垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（LYH,）,但,LYH,多见于年轻女性炎，尤其是产后或怀孕时期,;,垂体活检,IgG4,阳性细胞进行鉴别诊断。,30,(1),临床上有单一或多脏器的弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚的表现，,(2),血清,IgG4,水平升高,135mg/dl,(3),组织病理有：有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，,IgG4,阳性浆细胞浸润：,IgG4/IgG,阳性比在,40%,以上，且,IgG4,阳性细胞超过,10,个,/HPF,满足：（,1,）,+,（,2,）,+,（,3,）确诊,（,1,）,+,（,3,）拟诊,（,1,）,+,（,2,）疑诊,排除：,Castleman,病、,Wegener,肉芽肿结节病、癌症、,恶性淋巴瘤等,31,32,IgG4-RD,的鉴别诊断,系统性红斑狼疮、干燥综合征和系统性血管炎和恶性肿瘤患者中有部分血清 IgG4升高,肿瘤等疾病组织中也可出现 IgG4阳性浆细胞浸润。,上述诊断标准的注释中特别强调诊断 Ig,G,4-RD必须,除外,受累脏器肿瘤,（如癌、淋巴瘤），以及,临床类似疾病,（如干燥综合征、硬化性胆管炎、继发性腹膜后纤维化、肉芽肿性多血管炎、结节病）等。,33,存在下述任何,一,项需,怀疑,IgG4+,相关性疾病,对称性泪腺，腮腺，颌下腺肿大,自身免疫性胰腺炎,炎性假瘤,腹膜后纤维化,组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑,Castlemans,disease,34,存在下述任何,两,项需,怀疑,IgG4+,相关性疾病,单侧泪腺，腮腺，颌下腺肿大,眼部肿瘤样病变,自身免疫性肝炎,硬化性胆管炎,前列腺炎,间质性肺炎,间质性肾炎,甲状腺炎或甲减,垂体炎,炎性动脉瘤,硬脑膜炎,纵膈纤维化,35,治疗,常规治疗,：激素,+,免疫抑制剂,AZA,、,MMF,、,MTX,、,RTX,、,CD20,单抗,复发治疗,：激素仍有效,加用免疫抑制剂,首选,AZA,密切随访,评价指标,：血清,IgG4,水平下降常与影像学,及临床改善相关,36,日本方案：起始量,30-40mg/d,（,0.5-0.6mg/kgd,），病情改善后激素逐渐减量，,3-6,个月后减量至,5mg/d,，,2.5-5mg/d,维持,3,年。（,25%,复发）梅奥方案：,40mg/d4w,，每周减,5mg,，总共,11,周。（,50%,复发,）,37,谢谢,38,