肝癌的分期.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,肝癌分期,肿瘤的分期是肿瘤及患者的重要特征之一，和其他特征如原发肿瘤部位、肿瘤的组织细胞形态、分化情况、生长速度、患者的免疫状态、年龄、有无合并症等一样重要，应该对每一个患者进行彻底地分期。它有助于对患者的预后进行预测，有助于治疗方式的选择，有助于在不同单位之间进行资料交流和比较，它还能在前瞻性的、随机对照的临床试验中将患者分组来评估某种治疗方式的作用。,1,许多肿瘤都有良好的、被广泛接受的分期方法，但是对于原发性肝癌来说，情况却较为复杂。由于肝癌多发生于肝硬化基础上，因此肝癌患者的预后并非完全由肿瘤的生物学行为所决定，还取决于背景肝脏的功能状态，同时肝功能也决定能否进行对肝功能有损害作用的治疗。世界各地原发性肝癌病因的流行病学资料不同，肝脏合并病变各异，诊断水平及治疗水平也不一样，出现了许多不同的肝癌分期方法。但是没有一个公认的、最好的分期方法。,2,临床分期,/,评分所采用的变量主要是通常查体，化验，影像学检查来确定，但何种变量是预后的决定因素，不同研究者之间的意见并不一致,3,作者,预后因素,Primack1975,腹水、体重下降，门脉高压，胆红素,Chlebowski1984,胆红素，转移,Okuda1987,白蛋白，胆红素，腹水，肝脏受累程度,Attali1987,脑病，胆红素AST,，,BUN,Nerenstone1988,行为状态，黄疸，肝功能,Falkson1988,行为状态，性别，年龄，黄疸，食欲下降,4,作者,预后因素,Calvet1990,年龄，腹水，肿瘤大小，胆红素，,Na,，,TBIL,，,GGT,Stuart1996,白蛋白，,AFP,，门静脉梗阻,CLIP1998,Child-pugh,，肿瘤大体形态，,AFP,，门静脉癌栓,Bruix1999,行为状态评分，,Okuda,，门静脉高压，胆红素，,Child-pugh,，肿瘤形态学，侵犯血管，肝外扩散,Chevret1999,卡氏评分，胆红素，,ALP,，,AFP,，门静脉癌栓,Leung2002,TNM,分期，就诊时状态，腹水，,AFP,，胆红素，,ALP,5,临床因素基本可分为,3,大类：患者一般状态（症状、行为状态，卡氏评分等），常规化验指标（白蛋白、腹水、胆红素、,AFP,等），以及肿瘤特征（大小，形态，门静脉癌栓等）,如何给予这些预后因素合适的权重并将之纳入分期系统，目前仍有争议。,6,目前有多种分期系统用来对肝癌患者进行分期，但没有一种在世界范围内被广泛认可，包括,Okuda,，,CLIP,，,BCLC,，,CUPI,，,JIS,，,TNM,分期等,7,Okuda,分期,1985,年,Okuda,等回顾性的分析了,850,例,HCC,的治疗及预后，通过,COX,模型对预后因素分析后，发现,4,个与预后有关的变量：腹水、白蛋白、胆红素、肿瘤大小，并据此提出,Okuda,分期,8,项目,Score,0,1,肿瘤大小,全肝,50%,全肝,50%,腹水,无,有,白蛋白,3 g/dl,3 g/dl,胆红素,3 mg/dl,3 mg/dl,:0,分,:1-2,分,:3-4,分,9,Okuda,分期,患者总的中位生存时间为,4.1,个月，其中,期患者,272,例，中位生存时间,11.5,个月，,期患者,466,例，中位生存时间,3.0,个月，,期患者,112,例，中位生存时间,0.9,个月，各期患者的预后表现出良好的分层。,10,它是目前应用最为广泛的、也是第,1,个将肿瘤情况与肝脏功能结合在一起的评分方法，它更是目前唯一一个提供了未加干预措施的各期肝癌患者生存期资料的评分方法。,Okuda,评分法一直被广泛地应用，研究表明即便加上各种治疗措施的影响，它也能有效地评估不同分期病人的预后，以至于目前各种评分方法提出及推广时均将其作为对照，甚至有的评分法直接将其作为评分参数之一。,11,Okuda,分期,但是由于受当时对肝癌认识水平的影响，,Okuda,评分法没有纳入一些重要的与预后有关的因素，如血管的侵犯、肿瘤的数目等等；它对肿瘤侵及范围的确定有些过大；总胆红素,3mg/dl,的标准也过高。因此，,Okuda,评分对于早期肝癌的鉴别能力较差，难以将之与进展期肝癌区别开来。,12,CLIP,（,Cancer of The Liver Italian Program,）,1998,年，意大利肝癌协作组回顾自,1990.1,至,1992.12,在,16,个意大利中心治疗的,435,例肝癌患者的临床资料，使用,Cox,多元分析模型筛选出,4,个与预后有关的因素,:,Child-pugh,分期，肿瘤大体类型，血清,AFP,，和门脉癌栓。根据风险系数构建这个模型。,这,435,例,HCC,患者中仅,12,例（,2.8%,）接受手术治疗，,247,例（,56.8%,）接受局部区域治疗。,13,特征,Score,0,1,2,Child-pugh,A,B,C,肿瘤形态学,单一且肝脏,50%,多发且肝脏,50%,巨块型或肝脏,50%-,AFP,400,400,门静脉栓塞,无,有,14,CLIP,分期,0,分为早期，,1-3,分为中期，,4-6,分为晚期,CLIP,发现总分为,0,、,1,、,2,、,3,、,4,、,5-6,者中位生存时间分别为,42.5,、,30.0,、,16.5,、,2.5,、,1.0,个月，得分越高预后越差。与,Okuda,评分法相比，作者认为,CLIP,评分对预后的预测作用更强，并有助于筛选出适合更,“,积极治疗方法,”,的病人,15,CLIP,分期,2,年后同一个研究小组及,Fabio Farinati,等分别发表了对,196,例和,154,例肝癌患者进行前瞻性应用的研究报告，认为,CLIP,评分法较,Okuda,评分及,TNM,分期法具有更好的预后评估能力，尤其是对较早期的肝癌患者；另外，在一定程度上对治疗方式的选择有指导作用。,2001,年,Ueno,、,2002,年,Levy,及,Zhao WH,分别将之应用于,662,例日本、,256,例加拿大及,174,例中国,HCC,患者，都进一步证实了上述看法。,16,CLIP,分期,虽然意大利肝癌小组最初的,435,名肝癌患者中大部分是未进行局部治疗（,41.84%,）的患者，或是仅行,TACE(17.24%),、,PEI(31.72%),的患者，只有,12,例（,2.76接受手术治疗（,9,），但,Ueno,及,Zhao WH,将,CLIP,评分法应用于接受手术治疗的患者也表现出良好的预后评估作用。,17,French,评分系统,1999,年,Chevret,等研究了,761,例来自法国、比利时、加拿大的肝癌患者，将之随机分为两组：研究组（,506,人）和验证组（,255,人）。在研究组中利用,Cox,多元分析模型筛选出,5,个与预后有关的因素：,Kamofsky,评分、总胆红素、碱性磷酸酶、甲胎蛋白、门静脉栓塞，根据其回归系数构建了一个评分方法,18,French,评分系统,参数,0,1,2,3,卡氏评分,80,80,TBIL umol/L,50,50,ALP(,正常值上限,),2,倍,2,倍,AFP,35,35,门静脉阻塞,(,超声,),无,有,19,French,评分系统,将患者分为低度危险组,A,（,0,分）、中度危险组,B,（,1-5,分）、高度危险组,C,（,6,分）经过验证其,1,年生存率分别是,79,、,31,、,4,（有明显差异），与,Okuda,评分相比对评分较低的患者具有更好的鉴别能力。但是在这个研究中只有少数患者（,7.4,）接受手术治疗（不包括肝移植）,20,CUPI,香港中文大学预后系数（,Chinese University Prognostic Index,CUPI,）是,2001,年香港中文大学在对,926,名华裔肝癌患者（,79,是,HBsAg,阳性患者）采用,Cox,多元回归分析后总结出来的。,包含,TNM,分期、临床症状、腹水、甲胎蛋白、总胆红素和碱性磷酸酶等,6,个参数，依其回归系数确定相应分值，并根据总的积分将患者分为高、中、低三个危险组,21,分值,TNM,分期,第,期,-3,第,期,-1,第,期,0,疾病无症状的,-4,腹水,3,AFP 500ng/mL,2,TBIL,34,0,34-51,3,51,4,ALP200,3,22,CUPI,危险群分组,CUPI,分值,低危险群,1,中危险群,2-7,高危险群,8,23,CUPI,其,3,个月生存率分别是,85.7%,、,56.4%,、,20.2%,，平均生存时间分别是,10.1,、,3.7,、,1.4,个月。经过比较，作者认为,“,在合并有乙型肝炎的,HCC,患者中，,CUPI,评分法较,TNM,分期、,Okuda,、,CLIP,能更好地将患者进行分组，能更好地对患者预后进行评估,”,。但目前尚无明确证据证明其在其他种族肝癌人群中的适用性,24,日本积分系统和日本一体化分期积分,日本积分系统由日本肝癌研究组（,Liver Cancer Study Group of Japan,，,LCSGJ,）提出，数据来自,828,个医疗中心的,21035,例患者的数据库建立。,25,T,标准：,单个,/2 cm/,无血管侵犯,分期,T1,符合,3,个,：,T1N0M0,T2,：符合,2,个,：,T2N0M0,T3,：符合,1,个,：,T3N0M0,T4,：不符合以上标准,A,：,T4N0M0,或,TxN1M0,B,：,TxNxM1,26,Ueno S,等认为由于缺乏评估肝功能的指标，其作用不如,CLIP,评分法。为了克服这个缺点，,2003,年,Kudo,等将,LCSGJ,的,TNM,分期与,Child,Pugh,评分结合起来，整合成一个新的评分方法,JIS,评分法（,Japan Integrated Staging,）,27,日本评分（,JIS,）,评分,0,1,2,3,Child-pugh,分级,A,B,C,TNM,分级I,II,III,IV,28,并将其应用于,722,例肝癌病人。结果表明，与,CLIP,评分法相比，特别在低分值上，,JIS,评分对于预后较好的病人具有更好的鉴别能力。,JIS 0,分与,CLIP 0,分相比，,10,年生存率分别是,65,与,23,。日本,TNM,分期法及日本,JIS,积分法尚未应用于日本以外的肝癌病例，要被其他国家接受尚需进一步推广应用。,29,BCLC,分期,1999,年，为定义手术切除、肝移植和消融治疗的,HCC,患者预后和治疗策略，提出巴塞罗那临床肝癌（,Barcelona Clinic Liver Cancer,，,BCLC,）分期系统，综合了,PS,评分，肿瘤数目及侵犯，,Okuda,分期和,Child-Pugh,分期。,30,期别,PST,肿瘤状态,肝功能状态,肿瘤,Okuda,A1,0,单发,无门脉高压,TB,正常,A2,0,单发,门脉高压,TB,正常,A3,0,单发,门脉高压,TB,异常,A4,0,3,个,3cm,-,A-B,B,0,大的多结节肿瘤,-,A-B,C,1-2,血管侵犯或肝外扩散,-,A-B,D,3-4,任何肿瘤期别,C,31,BCLC,这个分期弥补了以前分期系统仅适用于晚期,HCC,而缺乏早期,HCC,的不足。根据,BCLC,分为,4,期：早期,A,、中期,B,、进展期,C,、终末期,D,，并提议每期肿瘤采取不同的治疗策略。,3233,BCLC,分期,最初针对根治性外科手术患者提出，,Llovet,等回顾性分析了,1,组,77,例根治性外科手术患者，均符合,Child-pugh,评分,A,级，其,5,年生存率,50%,。,同时使用另外两个标准对同一批患者分组即,1.,是否有门脉高压（食管静脉曲张、脾大伴血小板低、肝静脉压力梯度,10mmHg,），以及,2.,胆红素是否超过,1mg/dl,，可将其预后分成不明不同的三组，其五年生存率分别为,74%,、,50%,、,25%,34,BCLC,分期,对中期患者的随机临床研究中发现中期患者预后主要是肿瘤相关症状（或者行为状态检查,1-2,分），以及血管侵犯、肝外扩散，无上述症状的,1,、,2,、,3,年生存率分别为,80%,、,65%,、,50%,，出现上述任何一项（定义为进展期,C,期）,1,、,2,、,3,年生存率分别为,29%,、,16%,、,8%,。,终末期,D,期生存中位时间不足,3,个月。,35,肝癌的,TNM,分期,36,简化的,TNM,分期,Vauthey,等在,2002,年回顾性分析了来自,4,个中心的,557,例根治外科手术患者的病理资料，其中,55%,做了肝段切除，,34%,做了左叶或右叶切除，,11%,做了扩大肝叶切除术。作者发现,5,个与预后相关的独立因素：主要血管侵犯、微血管侵犯、严重肝纤维化或肝硬化、多发性肿瘤及肿瘤直径,5cm,37,通过,COX,比例风险模型分析发现血管侵犯（包括微血管侵犯及主干血管侵犯）是影响预后的主要因素。无血管侵犯组、微血管侵犯组和主干血管侵犯组,5,年总生存率分别为,483%,、,334%,、,145%,（,P,0.001,）,38,简化的,TNM,分期,单发肿瘤按血管后是否受侵分组后，肿瘤大小不在影响预后。不管是按,2cm,、,3cm,、,5cm,还是,10cm,进行分层，均得出同样的结论。据此认为单发肿瘤，不伴有血管侵犯时预后最好，定义为,T1,39,简化的,TNM,分期,只有在多发肿瘤情况下，肿瘤大小对生存的影响才有统计学显著意义。多发肿瘤最大径,5cm,和,5cm,两组比较其,5,年生存率分别为,366%,和,155%,（,P=0.007,）,多发肿瘤最大径,5cm,和单发肿瘤侵犯血管两组相比生存时间无显著性差异，定义为,T2,40,简化的,TNM,分期,多发肿瘤最大径,5cm,其,5,年生存率和侵犯主干血管时相似（,P=0.5,），故将这两种情况定义为,T3,。,41,简化的,TNM,分期,分类,方案,分期,T1,单个肿瘤，无血管侵犯,T1N0M0,T2,单个肿瘤微血管侵犯,/,多个肿瘤,T2N0M0,T3,多个肿瘤任何一个,5cm/,侵犯主要血管,A T3N0M0,F0,0-4,级纤维化,B anyTN1M0,F1,5-6,纤维化,/,肝硬化,anyTanyNM1,42,简化的,TNM,分期,期肝癌的,5,年生存率别为,554%,、,374%,、,163%,（,P,0.001,）,43,第,6,版,UICC/AJCC,肝癌,TNM,分期,UICC,于,1987,年提出了肝癌的,TNM,分期，并随着肝癌诊断及治疗技术的发展进行了多次修改。近年的研究表明第,5,版肝癌,TNM,分期对预后判断不力，而且参数较多，不便使用，因此，,UICC,于,2002,年又制定了第,6,版肝癌,TNM,分期标准，并建议推广应用。,44,肝癌的,TNM,分期,T,分级标准,Tx,：原发肿瘤不能测定,T0,：无原发肿瘤证据,T1,：孤立肿瘤没有血管受侵,T2,：孤立肿瘤伴血管侵犯,;,或多个病灶直径,5 cm,T3,：多个病灶直径,5 cm,或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支,T4,：单个或多个病灶，伴胆囊以外邻近器官直接侵犯或穿破脏层腹膜,45,N,分级标准,Nx,：区域内淋巴结不能测定,N0,：无淋巴结转移,N1,：区域淋巴结转移,M,分级标准,Mx,：远处转移不能测定,M0,：无远处转移,M1,：有远处转移,46,TNM,分期标准,0,期,TisN0M0,期,T1N0M0,期,T2N0M0,A,期,T3N0M0,B,期,T4N0M0,C,期,anyTN1M0,期,anyTanyNM1,47,改进后的,TNM,分期更好地反映了肿瘤的生物学特性及影响接受肿瘤切除手术患者预后的主要因素，适用于不同病因、不同肝癌临床病理特点及不同肝脏病理损害特点的各类肝细胞癌患者。但是新的,TNM,分期并非设计来指导治疗方案的选择，它也不适用于无法手术切除的肿瘤患者。更为重要的是它没有考虑肝脏功能对预后的影响。,48,在,2001,年国际肝癌协作组分析了接受手术治疗的,143,例生存期超过,5,年的肝癌患者，发现影响,5,年生存率的唯一因素是最初肝脏的纤维化情况。,Esnaola NF,等在应用新,TNM,分期分析美国、法国、日本的肝癌病例时，也发现在,T1,、,T2,组，患者术后累计生存率无差异；而在,T3,组，其,5,年累计生存率分别是,226,、,156,、,94,（,p=004,），再将各国,T3,组根据有无肝纤维化分组后，其,5,年生存率就没有差异了。因此为了弥补,TNM,分期不足，,AJCC/UICC,推荐联合应用肝脏纤维化评分方法及,TNM,评分来评估患者预后。,49,小结,要对肝癌进行合理的分期必须先彻底了解肝癌的自然病程，了解内在的、影响肝癌自然病程的预后因素。只有这样，我们才能知道某种治疗是否有效，才能在临床试验中评估不同治疗措施疗效的差异，也才能对某种分期患者应采取的治疗方案作出正确的选择。,50,从这个意义上说，,Okuda,评分法才是真正科学意义上的分期方法。只有它提供了各期肝癌患者的自然病程，从而有可能为各种治疗方法及其他分期方法提供了一个客观的对照。可惜的是鉴于当时的诊断水平，确诊的肝癌往往已是中晚期，导致,Okuda,的,stage,期难以区别早期及中晚期病例，对于治疗方式选择几乎没有意义，难以满足现在临床的需要。,51,与此相对，其他所有的分期法均未提供各期肝癌的自然病程，也就是说它们在对肝癌预后进行评估时存在着一个对预后有严重影响的偏倚因素,治疗干预。因此，那些建立在不同治疗方法基础上的分期方法理论上是不能直接用于评估另一种治疗方法的预后，除非能用前瞻性的随机临床对照试验加以证明；另外，分期是相对固定的而治疗水平在不断改进，当治疗水平提高后，建立在原先治疗水平上的分期方法理论上也不适用于当前的治疗水平。,52,但是，在当今条件下，要想获得未经治疗的肝癌患者的自然病程几乎是不可能的。尤其是早期肝癌，几乎都接受了某种程度的治疗。在这种情况下，针对某种治疗方式采用特定的分期方法也许是一种选择，如,TNM,分期法。这样可以最大程度减少不同干预措施对预后造成的偏倚，唯其应用范围应限于相应的治疗方法,53,抛开,TNM,分期缺乏肝功能方面参数的固有缺点不说，这一类的分期方法均需根据治疗水平的提高而作相应的调整。象目前的第,6,版,TNM,分期法与第,5,版相比较，,T,分期临界值由,2cm,改为,5cm,，强调血管侵犯对预后的影响，就可能与现今肝部分切除技术及围手术期治疗水平提高，肿瘤大小、部位、数目不再象以前那么重要，对预后的影响下降有关。,54,至于,CLIP,、,French,评分、,CUPI,评分法都没有具体区分治疗方式对预后的影响。对于这一类分期方法，目前最重要的是将之前瞻性的应用于按治疗措施不同而分组的病人中，以检验其在各种治疗方式下的适用性。因为病人想知道的是根据他的情况，不治疗能活多久，采用某种治疗又能活多久。如果在尚未证明其适用性前提下就将其直接应用于某一种治疗措施的患者，实际上忽视了不同治疗措施对预后的影响。这一类分期法也许能预测一组或某一期患者的总的预后，但对于某一个特定的、采取某种治疗的患者，则理论上不能对其预后作出估计。,55,ECOG,体力状况评分,0,正常活动,1,症状轻，生活自在，能从事轻体力活动,2,能耐受肿瘤症状，生活自理，不能从事任何体力活动。但白天卧床时间不超过,50%,3,部分生活自理，白天卧床时间超过,50%,4,病重卧床不起，完全不能自理,5,死亡,56,PST,（,performance scale test,）,体力状况,级别,正常活动,0,症状轻，生活自在，能充实轻体力活动,1,能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过,50%,2,肿瘤症状严重，白天卧床时间超过,50%,，但还能起床站立，部分生活自理,3,病重，卧床不起,4,死亡,5,57,KPS,卡劳夫斯基,100,正常，无症状和体征,90,能进行正常活动，有轻微症状,80,勉强可进行正常活动，有一些症状和体征,70,生活可自理，但不能维持正常生活工作,60,生活大部分能自理，但偶尔需要别人帮助,50,常需人照料,40,生活不能自理，需要特别照顾和帮助,30,生活严重不能自理，建议住院,20,病重，需要住院和积极的支持治疗,10,重危，需要住院：需积极支持治疗,0,死亡,58,谢谢！,59,