肺癌的维持治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,肺癌的维持治疗,Maintenance Therapy for Lung Cancer,1,内容提要,维持治疗的来龙去脉,NSCLC,的维持治疗,探索,SCLC,的维持治疗,2,维持治疗的来龙去脉,维持治疗最早出现在结核（抗痨）治疗中,上世纪,70,年代，,St.Jude,研究小组最先提出了根治儿童急淋的序贯治疗的全面方案：,诱导缓解,、,巩固,、,中枢神经系统（,CNS,）防治,、,维持,这四个阶段的治疗来全力根治疾病,氨甲喋呤维持,对照,病例数,n,57,18,1,年持续缓解率,37/57,（,65%,）,2/18,（,11%,）,Pinkel,D.Five year,followup,of,“,Total Therapy,”,of childhood lymphocytic leukemia,J,.JAMA,1971,216:648652.,3,维持治疗的来龙去脉,维持治疗在一些实体瘤的治疗中同样取得成功：生殖细胞肿瘤、卵巢癌、脑胶质瘤等。,概念：,在先期切实有效的诱导治疗将大部分肿瘤细胞清除之后，选择性地给予,有效、低毒、方便,的药物长期治疗至肿瘤进展的模式，以期大幅度延长无进展生存期，进而延长总生存时间。,4,维持治疗的来龙去脉,晚期,NSCLC,的维持治疗,探索,SCLC,的维持治疗,5,晚期,NSCLC,的维持治疗,晚期,NSCLC,的治疗模式：,一线治疗,二线治疗三线治疗,*,一线含铂双药化疗有效率约,27%,，,PFS,约,24,个月；随着一线治疗失败，二线、三线等后续治疗的有效率呈倍数降低，总生存期约,6-8,个月。,*还有部分患者在肿瘤进展后由于,PS,等因素根本无法接受后续多线治疗。,6,晚期,NSCLC,的维持治疗,一线含铂两药化疗,仅给予最佳支持治疗,二线治疗，单药,以往的模式,2,进展,治疗直至再次进展,无治疗间期,一线含铂两或三药化疗,至进展的时间更长,后续二线治疗,维持治疗的全新模式,2,进展,维持治疗,7,晚期,NSCLC,的维持治疗,早期探索阶段,-,增加化疗周期数（巩固化疗）,n,方案,结果,p,Smith,308,MVP*3 vs.*6,1,年生存率,22%vs.25%,MOS:6m vs.7m,neg,Socinski,230,TC*4 vs.TC,持续至进展,neg,Westeel,573,MIC*4,R NVB,维持,vs.,观察,1,年生存率,42%vs.50%,2,年生存率,20%vs.20%,neg,失败原因：,1,，诱导治疗方案选择问题；,2,，维持治疗方案副反应较大,8,晚期,NSCLC,的维持治疗,锲而不舍阶段,-,出现希望,n,方案,结果,P,Belani,130,TC*4,R T,维持,vs.,观察,MOS,：,75w vs.58w,(,非主要研究目的）,pos,Fidias,231,GC*4,RDoc,维持,vs.Doc,解救,MPFS:6.5m vs.2.8m,MOS:12.3m vs.9.7m,pos,neg,Brodowicz,206,GP*4,RGem,维持,vs.BSC,mTTP,:6.6m vs.5m,mOS,:,延长,2,月,pos,neg,这一阶段的研究中，维持治疗的生存优势逐渐显现，其中一些研究结果,PFS,已经具有统计学意义，但由于研究设计往往不是以维持治疗为主要终点而导致论证强度较低。,9,晚期,NSCLC,的维持治疗,硕果初结阶段,-,进入指南,*,换药维持,：,JMEN,：培美曲塞,SATURN:,厄罗替尼,INFORM,：吉非替尼？,*,原药维持,：,E4599&,AVAiL,:,贝伐单抗,FLEX:,西妥昔单抗,PARAMOUNT:,培美曲塞,？,：吉西他滨,10,换药维持（,switch maintenance),培美曲塞,厄洛替尼,吉非替尼？,11,晚期,NSCLC,的维持治疗,JMEN,Ciuleanu T,et al.Lancet 2009;374:1432-1440.,12,JMEN,力比泰,n=441(%),安慰剂,n=222(%),中位年龄,(,岁,),60.6,60.4,男性,/,女性,73/27,73/27,白种人,/,亚裔,/其他,63/32/4,67/30/3,IIIB/IV,期,18/82,21/79,吸烟,/,不吸烟,73/26,71/28,ECOG PS 0/1,40/60,38/62,组织学类型,非鳞癌,74,70,腺癌,50,48,大细胞癌,2,5,其他或中间型,21,18,鳞癌,26,30,诱导化疗疗效：,CR+PR/SD,47/52,52/48,13,JMEN(,总体人群生存,),HR=0.50,(95%CI=0.42-0.61),P0.0001,无进展生存率,PFS,0,6,12,18,0.2,24,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,4.3,2.6,降低进展风险,50%,时间,(,月,),生存率,0,6,12,30,18,24,36,42,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,13.4,10.6,HR=0.79,(95%CI=0.65-0.95),P=0.012,降低死亡风险,21%,OS,14,JMEN,（非鳞癌亚组）,HR=0.44,(95%CI=0.36-0.55),P0.0001,时间,(,月,),无进展生存率,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,4.5,2.6,降低进展风险,56%,0,6,12,18,24,N=481,时间,(,月,),生存率,N=481,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,15.5,10.3,0,6,12,30,18,24,36,42,HR=0.70,(95%CI=0.56-0.88),P=0.002,降低死亡风险,30%,15,JMEN,（毒性反应）,血液学毒性,力比泰,(n=441),安慰剂,(n=222),所有级别,(%),3/4,级,(%),所有级别,(%),3/4,级,(%),中性粒细胞减少,6,3*,0,0,贫血,15,3,5,1,白细胞减少,6,2,1,1,*P0.05,16,JMEN,（毒性反应）,非血液学毒性,力比泰,(n=441),安慰剂,(n=222),所有级别,(%),3/4,级,(%),所有级别,(%),3/4,级,(%),谷丙转氨酶升高,10,1,4,0,谷草转氨酶升高,8,0,4,0,乏力,24,5*,10,1,厌食,19,2,5,0,感染,5,2,2,0,腹泻,5,1,3,0,恶心,19,1,5,1,呕吐,9,1,1,0,感觉神经病变,9,1,4,0,口腔炎,/,粘膜炎,7,1,2,0,皮疹,2,1,1,0,*P0.05,17,1:1,既往未化疗IIIB/IV期NSCLC N=1949,无进展,CR,PR,SD,N=889,4,个疗程,含铂两药,一线化疗*,安慰剂,PD,厄洛替尼,150mg/day,PD,肿瘤取样,(,强制性,),次级 终点,:,所有患者与,EGFR IHC+,患者,OS;EGFR IHC,者,OS,与,PFS;,生物标记分析,;,安全性,;症状进展时间,;,QoL,Co-,初级 终点,:,所有患者,PFS,EGFR IHC+,患者,PFS,Cappuzzo,F,et al.J,Clin,Oncol,2009;27(Suppl.15):407s(Abs.8001);,18,19,:,1.0,0.8,0.,0.,0,081624324048566472808896,时间,(,周,),HR=0.71(0.620.82),时序检验：,p0.0001,HR=0.71(0.62-0.82),P0.0001,特罗凯,(n=437),安慰剂,(n=447),12,周,PFS(%),53,40,6,个月,PFS(%),25,15,中位,(,周,),12.3,11.1,20,:,21,:,亚组分析,22,:,毒性反应,中性粒细胞减少,乏力,皮疹,腹泻,多西他,赛,*,1,28,10,NR,1,特罗凯,(SATURN),2,0,1,6,2,特罗凯,(IFCT-GFPC0502),3,1,NR,9,1,培美曲塞,(JMEN),4,3,5,1,1,吉西他滨,(IFCT-GFPC0502),3,21,NR,0,1,吉非替尼,5,0,2,2,0,23,:,遗憾,由于标本获取不足，造成,EGFR,突变状态的亚组分析论证强度低。,n,%,HR(PFS),P,EGFR M,40,11,0.09,0.0006,EGFR WT,328,89,0.81,24,研究,吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性,NSCLC,的随机、安慰剂对照、平行组临床研究的疗效与耐受性数据：,INFORM(C-TONG 0804),Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract 7511.,25,吉非替尼,(250 mg/d),安慰剂,(,每日一次,),1:1,随机,患者,年龄,18,岁,完成,4,周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性,生存预期,12,周,WHO PS 0-2,有可测量的,IIIB/IV,期病灶,终点,主要,无进展生存期,(PFS),次要,客观缓解率,(ORR),疾病控制率,(DCR),总生存期,(OS),疾病相关症状,安全性与耐受性,探索性,生物标记物,EGFR,突变,中位随访,16.8,个月,26,吉非替尼,(n=148),安慰剂,(n=148),年龄,65,岁,(%),87.2,87.9,中位年龄,范围,(,岁,),54 31-79,54 20-75,性别,：女性,(%),43.9,37.8,亚裔,(%),100,100,WHO PS,：,0/1/2(%),46.6/51.4/2.0,48.6/48.6/2.7,吸烟历史,：是,(,过去或现在,)/,否,(%),46.6/53.4,45.3/54.7,组织学,：腺癌,/,鳞癌,(%),70.9/18.2,70.3/20.3,疾病分期：,IIIB/IV(%),28.4/71.6,21.6/77.7,一线含紫杉类化疗,(%),40.5,44.6,一线治疗疗效,(CR/PR,SD)(%),39.2/60.8,34.5/65.5,27,：总体,HR(95%CI)=,0.42,(0.33,0.55);,p0.0001,吉非替尼,(n=148),安慰剂,(n=148),中位,PFS,月,6-,个月,PFS,%,12-,个月,PFS,%,4.847.333.2,2.615.02.9,0,16,40,56,72,96,112,PFS,概率,(%),0,10,40,60,80,100,20,30,50,70,90,8,24,32,48,64,80,88,104,自随机时间,(,周,),28,：亚组,0,20,40,60,80,100,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,PFS(%),时间,(,周,),0,20,40,60,80,100,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,PFS(%),时间,(,周,),HR(95%CI)=,0.1,7(0.07,0.42),吉非替尼,(n=15),中位,PFS,16.6,个月,安慰剂,(n=15),中位,PFS,2.8,个月,EGFR,突变阳性,HR(95%CI)=,0.,86(0.48,1.51),吉非替尼,(n=25),中位,PFS,2.7,个月,安慰剂,(n=24),中位,PFS,1.5,个月,EGFR,突变阴性,29,：不良事件,所有不良事件,治疗相关不良事件,n(%),吉非替尼,(n=147),安慰剂,(n=148),吉非替尼,(n=147),安慰剂,(n=148),不良事件,118(80.3),79(53.4),98(66.7),34(23.0),严重不良事件,10(6.8),5(3.4),3(2.0),0(0.0),导致死亡的不良事件,9(6.1),2(1.4),3(2.0),0(0.0),导致停药的不良事件,9(6.1),2(1.4),3(2.0),0(0.0),CTC 3-5,级,22(15.0),4(2.7),10(6.8),0(0.0),ILD,类,的不良事件,2(1.4),0(0.0),2(1.4),0(0.0),30,原药维持（,continuation maintenance),贝伐单抗,西妥昔单抗,培美曲塞,吉西他滨,31,ECOG 4599,一项大规模的化疗,+,靶向治疗一线治疗晚期非鳞,NSCLC III,期研究,TC+,贝伐单抗,vs.TC,纳入,878,例非鳞,NSCLC,group,RR%,mPFS,mOS,P,TC+B,27.2,6.4M,12.5M,0.007,TC,10.0,4.5M,10.2M,N,Engl,J Med,2005;353:123,32,FLEX,NP+,西妥昔单抗 一线治疗各种细胞类型,NSCLC,的大规模研究,N=1125,group,OS,1-y OS,P,NP+C,11.3M,47%,0.044,NP,10.1M,42%,Lancet 2009;373:1525,33,PARAMOUNT,纳入,939,例非鳞癌晚期,NSCLC,患者,一线,4,周期,AP,化疗后,539,例未进展患者随机（,2:1,）进入培美曲塞维持,+BSC,组或单纯,BSC,组,J,Clin,Oncol,.,2013 Aug 10;31(23):2895,34,PARAMOUNT,mPFS,（自维持）,HR,P,mOS,HR,P,PEM,维持,BSC,3.9m,HR=0.62,，,P0.01,13.9m,HR=0.78,，,P=0.0195,BSC,2.6m,11.0m,培美曲塞维持治疗组的,1,年和,2,年生存率分别为,58%,和,32%,；而安慰剂组分别为,45%,和,21%,。,J,Clin,Oncol,.,2013 Aug 10;31(23):2895,35,Gem,维持,纳入,464,例经,GP,方案化疗,4,周期后未进展晚期,NSCLC,患者。,随机分为：,1,，观察组,2,，吉西他滨维持组,3,，厄洛替尼维持组,*,GEM,：,1250mg/m2,D1,8/21,天，至肿瘤进展。,JCO OCT 1,2012:3516-3524,36,PFS,：,GEM vs.O,(median,3.8 v 1.9,months;hazard ratio HR,0.56;95%CI,0.44 to 0.72;log-rank,P .001),erlotinib,vs.O,(median,2.9 v 1.9,months;HR,0.69;95%CI,0.54 to 0.88;log-rank P=.003),Gem,维持,JCO OCT 1,2012:3516-3524,37,38,晚期,NSCLC,的维持治疗,小结：,，对于晚期的维持治疗，已经取得了初步成果（既有化疗药物亦有靶向治疗药物）。,，个体化的维持治疗仍需进一步研究：找寻最适宜维持治疗的人群找寻最佳的给药模式与双丰收鳞癌、野生型患者怎么办？,39,维持治疗的来龙去脉,晚期,NSCLC,的维持治疗,探索,SCLC,的维持治疗,40,SCLC,的治疗现状,除了,PCI,，,LS-SCLC,的同步放化疗以外，,SCLC,治疗领域近,20,年来没有特别值得关注的进展。,ES-SCLC,的治疗模式,41,ES-SCLC,治疗现状,一线方案,EP,中位,PFS,约,24,个月；中位,OS,约,8,个月,1,年,2,年，,3,年 生存率大约为,35%,10%,，,1%,42,探索,SCLC,的维持治疗,2005,年,META,分析（,2,年,PFS,，,OS,）,Cancer 104:2650-2657,2005,43,探索,SCLC,的维持治疗,n,方案,结果,P,1993,G,Giaccone,434,(SCLC),CED*6,周期后维持至,12,周期或观察,治疗相关死亡,2.4%,（主要血液学毒性）。,PFS:177d vs.114d,P=0.004.OS:,无差异,PFS:pos,OS:,neg,1996,JP,Sculier,235,(LS-SCLC),IDE,同步化疗*,6,周期,VE,维持,12,周期或观察,疗效维持时间：,25 vs.12,周。,OS,：,48,周,vs.38,周,OS,：,neg,2008,J Han,45,(ES-SCLC),IP*6-8,周期,I,单药维持,6,周期或观察,PFS:7.2 vs.9.9,月,OS:14 vs.20,月,neg,2007,Arnold,?,vandetanib,维持,?,neg,44,探索,SCLC,的维持治疗,总结前期研究,（,1,）维持治疗的副反应过大；,（,2,）维持时间不足（准确表述应为巩固化疗）；,（,3,）目前的靶向药物不可取；,（,4,）,SD,患者应不应该进入维持治疗？,（,5,）维持治疗不方便。,45,华西,II,研究,口服依托泊甙维持治疗一线,EP,方案化疗有效的广泛期小细胞肺癌的,II,期注册临床研究（,OEM-II,）,注册号：,ChiCTR-TRC00000357,研究设计：,ES-SCLC,EP*46,周期,CR,（,PCI,）,+PR,口服,VP16,维持,至肿瘤进展,*主要终点为,3,，,4,度毒性反应和无进展生存时间（,PFS,）；次要终点为生存期（,OS,）,46,华西,II,期研究,2009-2010,年入组,54,例,ES-SCLC,，共,31,例进入维持治疗阶段。,诱导化疗疗效（可评价,52,例）：,36,例（,69.2%,）有效（,CR,：,8,例,+PR,：,28,例），,16,例（,30.8%,）无效（,SD:5,例,+PD,：,11,例）,47,华西,II,期研究,治疗完成情况：,到统计分析时，,31,例患者总共完成,150,周期维持治疗，,中位完成周期数为,4,周期,（,2-12,周期），,22,例（,71%,）患者因肿瘤进展停止维持治疗，,9,例（,29%,）因毒性反应不能耐受而中止维持治疗。,毒性反应：,无治疗相关性死亡发生,。口服依托泊甙维持治疗常见的,3,4,度血液学毒性依次为,粒细胞减少,（,29%,），贫血（,12.9%,）和血小板减少（,6.5%,）；最常见的,3,4,度非血液学毒性为恶心（,9.7%,），其他还包括乏力、腹泻、感染等。,48,49,华西,II,期研究,近期疗效：,29/31,例患者在维持治疗后评价的最佳疗效均能延续一线诱导化疗的疗效，其中,7,例在维持治疗后病灶进一步缩小，但无新的,CR,发现。,50,华西,II,期研究,生存分析,接受维持治疗的患者中位,PFS,为,9,个月,（,95%CI:8.33-9.67,月），中位,OS,为,14,个月,（,95%CI:11.58-16.42,月）；,1,年生存率为,74.2%,，,2,年生存率为,6.5%,。,51,探索,SCLC,的维持治疗,OEM III,期研究值得期待！,谢 谢 各 位,52,