多重耐药环境下的抗感染治疗策略专题PPT培训课件.ppt

泰能,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,泰能,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,泰能,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,多重耐药环境下的抗感染治疗策略,我们陷入了耐药的烽火年代,Bad Bugs:ESKAPE,E,nterococcus faecium,S,taphylococcus aureus,K,lebsiella,A,cinetobacter,P,seudomonas,E,nterobacter,Bad Bugs:,仍在继续,KPC,CD,XDR-TB,非白念珠菌,曲霉菌，毛霉菌,3,患者,药物,细菌,敏感性,药物,PK/PD,患者基础状态及高危因素,由于抗菌药物选择性压力、药物不合理应用等原因导致我国耐药菌的检出率逐渐上升，耐药形式严峻,抗菌治疗时，患者是否存在,MDR,致病菌感染风险及病情严重程度是选用抗菌药物的两大关键,多重耐药时代，临床医生如何选择合理的抗菌治疗药物？,降阶梯治疗策略一种平衡的方法,选择正确的,/,最优的抗菌药物,考虑联合治疗,正确的剂量和用药间隔,监测培养,/,实验室结果,凭微生物学报告缩窄抗菌谱,缩短治疗时间,监视临床终点,管理对诊断的评估,避免不必要的抗菌药物,起始充分的抗菌药物治疗,降阶梯的定义,降阶梯策略包括：,第一步：,起始广谱抗生素经验性治疗,避免不恰当治疗,第二步：,从广谱改为窄谱抗生素治疗,减少药物数量和治疗持续时间,对于某些患者甚至可以停止治疗,该策略有助于促进抗菌药物的恰当使用,Niederman MS,et al.Clin Chest Med.2011;32:517534.,适合人群,重症感染：结合宿主免疫状态、感染所致临床综合征、病原体致病性和耐药性、获得感染场所等，并根据器官功能状况等评价感染严重程度,HAP,VAP,菌血症,严重脓毒症,重症社区获得性肺炎,脑膜炎,如何实现有效的降阶梯策略,实行有效的降阶梯策略，必须满足以下几点要求：,制定起始经验性抗生素治疗方案,获得细菌培养结果,根据临床结果评价治疗反应,使用生物标记物评价治疗反应,降钙素原,(PCT),，临床肺部感染评分,(CPIS),制定安全、有效的降阶梯方案,起始充分治疗是实现有效降阶梯策略的重要步骤,!,Niederman MS,et al.Clin Chest Med.2011;32:517534.,如何制定最佳的起始治疗方案,对于,VAP,患者，获得有效经验性抗生素治疗的最佳方法是,以指南为基础,判断是否存在,MDR,菌感染危险因素,以下两条尤为重要,住院,5,天,先前使用过抗菌药物,具有上述两条危险因素的患者，至少有,60%,的机会将发生,MDR,感染,了解当地微生物学特点,包括：病原菌流行病学及其对抗菌药物的敏感性,Niederman MS,et al.Clin Chest Med.2011;32:517534.,以指南为基础,ATS/IDSA.Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired,Ventilator-associated,and Healthcare-associated Pneumonia.,Am J Respir Crit Care Med 2005,171:388416.,Song JH,et al.Treatment recommendations of hospital-acquired pneumonia in Asian countries:first consensus report by the Asian HAP Working Group.,Am J Infect Control.2008;36:S83-92,9,判断是否存在,MDR,菌感染风险,10,判断是否存在,MDR,菌感染风险,11,ATS,指南：,是否存在,MDR,致病菌感染风险、是否为晚发,HAP,是决定起始经验性治疗方案的关键,1.ATS.,Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416,MDR:,多重耐药；,HAP:,医院获得性肺炎,MDR肺炎的主要危险因素,近,90,天内使用抗菌药物治疗,住院时间,5,天,社区,/,医院科室中抗菌药物耐药率高,伴有,HCAP,危险因素,近,90,天内，住院时间,2,天,居住于护理院或长期护理机构,家庭静脉输液治疗,(,包括抗菌药物,),30,天内慢性透析,家庭创伤护理,家庭成员携带多重耐药菌,免疫抑制性疾病,/,免疫抑制性治疗,MDR,致病菌感染危害严重,12,3.Tam VH et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估,MDR,铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响,患者百分比,(%),MDR,致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率,P0.001,P=0.003,P4mg/L)VPKP,#,感染患者,14,天死亡率,(,42.9%,),显著高于碳青霉烯类敏感,(MIC4mg/L),VPKP,感染,(,18.9%,),*,MIC,：最低抑菌浓度,#,VPKP,：产,VIM-I,型酶肺炎克雷伯菌,51.2%95%,18.9%48.0%,42.9%,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,死亡率,19,MDR,致病菌感染高危因素,产,ESBL,肠杆菌感染高危因素,MDR,鲍曼不动杆菌感染高危因素,MDR,铜绿假单胞菌感染高危因素,CPGNs,感染高危因素,MDR,致病菌感染的治疗,20,研究目的：,评估血液恶性肿瘤患者产,ESBL,肠杆菌感染的高危因素及预后,研究方法：,对,156,例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析,分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、微生物学、,Pitt,菌血症评分、治疗等,5.Kang CI et al.,Ann Hematol.2012 Jan;91(1):115-21.,产,ESBL,肠杆菌感染高危因素,21,参数,ESBL,感染,(n=37),非,-ESBL,感染,(n=119),P,值,医院获得性感染,33(89.2),77(64.7)0.004,中性粒细胞减少,25(67.6),85(71.4),0.653,近期接受手术治疗,2(5.4),4(3.4),0.572,使用免疫抑制剂,18(48.6),69(58.0),0.318,中心静脉插管,17(45.9),66(55.5),0.311,入住,ICU,9(24.3),6(5.0),0.002,重症脓毒血症,15(40.5),32(26.9),0.114,近期使用抗菌药物,24(64.9),50(42.0),0.015,头孢菌素,21(56.8),32(26.9),0.001,青霉素,8(21.6),8(6.7),0.025,研究显示：医院获得性感染，入住,ICU,，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产,ESBL,肠杆菌感染的高危因素,5.Kang CI et al.,Ann Hematol.2012 Jan;91(1):115-21.,22,研究目的：,评估血流感染患者产,ESBL,肠杆菌感染的高危因素,研究方法：,一项回顾性、病例对照研究,病例组来自,2005,年,-2007,年入院的产,ESBL,大肠埃希菌血流感染患者；对照组与病例组,1:1,配对，为同期入院的非,-ESBL,大肠埃希菌血流感染患者,6.Wu UI et al.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,产,ESBL,肠杆菌感染高危因素,23,参数,病例组,(n=91),对照组,(n=91),OR(95%CI),P,值,住院时间,14,天,34(37.4),9(9.9),5.43(2.4212.20),0.001,入住,ICU,13(14.3),1(1.1),1.92(1.92117.27),0.001,胃造口术,/,经鼻胃管,29(31.9),10(11.0),3.79(1.728.36),0.001,尿路插管,32(35.2),6(6.6),7.68(3.0219.53),0.001,中心静脉内插管,45(49.5),14(15.4),5.38(2.6710.86),0.001,机械通气,15(16.5),1(1.1),17.762.29137.59),0.001,既往抗菌治疗,58(63.7),16(17.6),14,天,入住,ICU,插管,(,包括,胃造口术,/,经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管,),机械通气,既往抗菌治疗,(,尤其是,头孢菌素和青霉素治疗,),5.Kang CI et al.,Ann Hematol.2012 Jan;91(1):115-21.,6.Wu UI et al.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,产,ESBL肠杆菌感染的高危因素包括：,25,MDR,致病菌感染高危因素,产,ESBL,肠杆菌感染高危因素,MDR,鲍曼不动杆菌感染高危因素,MDR,铜绿假单胞菌感染高危因素,CPGNs,感染高危因素,MDR,致病菌感染的治疗,26,研究目的：,评估,MDR,鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素,研究方法：,一项前瞻性病例分析研究,患者均来自,2005-2007,年入院的成年鲍曼不动杆菌感染患者,分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、感染部位、既往用药情况等,7.Anunnatsiri S et al.Southeast Asian J Trop Med Public Health.2011;42(3):693-703.,MDR,鲍曼不动杆菌感染高危因素,27,参数,非,MDR-AB(n=25),MDR-AB(n=24),OR(95%CI),P,值,入住,ICU,3(12),9(37.5),4.40(1.02-18.99),0.04,感染前住院时间,3(0-50),15.5(0-94),1.04(1.002-1.08),0.008,鲍曼不动杆菌定植,4(16),11(45.8),4.42(1.17-16.92),0.02,既往使用抗菌药物,14(56),24(100),0.001,抗菌药物数量,2(1-6),4.5(2-9),1.89(1.16-3.07),0.003,经鼻胃管,6(24),16(66.7),6.33(1.81-22.11),0.003,中心静脉插管,3(12),17(70.8),17.81(400-79.28),0.001,机械通气,4(16),14(58.3),7.35(1.92-28.14),0.002,APACHE II,评分,17(4-35),24(14-45),1.11(1.02-1.21),0.005,研究显示，入住,ICU,，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是,MDR,鲍曼不动杆菌感染的高危因素,7.Anunnatsiri S et al.Southeast Asian J Trop Med Public Health.2011;42(3):693-703.,28,研究目的：,评估,MDR,鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素,研究方法：,一项回顾性、病例对照研究,病例组来自,1996,年,-2002,年入院的,MDR,鲍曼不动杆菌所致菌血症患者；对照组与病例组,1:1,配对，为同期入院的非,-MDR,耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者,8.Shih MJ et al.,J Microbiol Immunol Infect.2008;41:118-123,MDR,鲍曼不动杆菌感染高危因素,29,参数,病例组,(n=63),对照组,(n=63),OR(95%CI),P,值,鲍曼不动杆菌定植,17(27.0),3(4.7),7.99(2.1-30.6),0.002,近期接受抗菌治疗,58(92.1),44(69.8),6.10(1.2-29.9),0.026,抗菌药物的数量,2.6 1.5,1.8 1.7,1.35(1.0-1.8),0.026,近期接受侵袭性操作,24(38.1),8(12.7),4.17(1.6-11.1),0.004,多因素回归分析显示：鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是,MDR,鲍曼不动杆菌感染的高危因素,8.Shih MJ et al.,J Microbiol Immunol Infect.2008;41:118-123,30,住院时间延长,(,达,15,天,),入住,ICU,插管,(,包括,经鼻胃管、中心静脉插管,),机械通气,既往接受抗菌治疗,尤其,接受,2,种以上药物治疗,的患者,),重症感染,(,APACHE II,评分达,24,分,),鲍曼不动杆菌定植,7.Anunnatsiri S et al.Southeast Asian J Trop Med Public Health.2011;42(3):693-703.,8.Shih MJ et al.,J Microbiol Immunol Infect.2008;41:118-123,MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素包括：,鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率,Dijkshoorn L,等在,Nature,发表的一篇综述中指出：,鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此,3.Nature Publishing Group.natur e reviews.2007;5:939-951,院内获得鲍曼不动杆菌的临床影响,鲍曼不动常出现于伴严重的基础疾病患者，因此死亡率的上升与其说是不动杆菌感染，不如说病情严重,一些对照研究显示，鲍曼不动的感染并未增加死亡率,有一些队列研究显示，伴鲍曼不动感染的患者死亡率高于对照组,争议依旧,3.Nature Publishing Group.natur e reviews.2007;5:939-951,33,MDR,致病菌感染高危因素,产,ESBL,肠杆菌感染高危因素,MDR,鲍曼不动杆菌感染高危因素,MDR,铜绿假单胞菌感染高危因素,CPGNs,感染高危因素,MDR,致病菌感染的治疗,34,研究目的：,评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后,研究方法：,一项回顾性病例对照研究,病例组患者为,2006-2007,年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中,MDR,铜绿假单胞菌感染患者,40,例，非,-MDR,铜绿假单胞菌感染患者,66,例；对照组与病例组,2:1,配对，为非铜绿假单胞菌感染或非血流感染患者,9.Tumbarello M et al.Epidemiol.Infect.2011;139:17401749.,MDR,铜绿假单胞菌感染高危因素,35,MDR,铜绿假单胞菌感染的单因素分析,参数MDR,铜绿假单胞菌,(n=40),对照组,(n=212),OR(95%CI),P,值,住院时间,41 23,20 29,0.001,中心静脉插管,35(87.5),45(21.2),25.97(9.2588.40),0.001,机械通气,21(52.5),22(10.3),9.54(4.1421.84),0.001,经鼻胃管,14(35),27(12.7),3.68(1.568.34),0.001,尿路插管,24(60),56(26.4),4.17(1.959.02),0.001,外科引流,14(35),24(11.3),4.21(1.779.72),0.001,全身营养,14(35),24(11.3),4.21(1.779.72),0.001,化疗,13(32.5),26(12.2),3.44(1.437.93),0.001,皮质激素治疗,19(47.5),27(12.7),6.19(2.7413.80),0.001,中性粒细胞计数,500/mm,3,8(20),5(2.3),10.35(2.7442.18),0.001,既往接受抗菌治疗,31(77.5),83(39.1),5.35(2.3213.36),20,天,),插管,(,包括,经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管,),机械通气,既往接受,抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗,粒细胞缺乏,(,粒细胞计数,14,天,),入住,ICU既往接受抗菌治疗,插管,(,如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管,),机械通气,尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关,MDR,鲍曼不动杆菌感染,鲍曼不动杆菌定植,MDR,铜绿假单胞菌感染,住院时间更长，多,20,天,化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏,(,粒细胞计数,500/mm,3,),了解不同,MDR,致病菌感染的高危因素，不止可以帮助我们做好院感防控工作，也有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据,多重,耐药G-菌感染高危因素,汇总,针对不同的,MDR,致病菌感染，应如何经验性治疗？,MDR,致病菌感染推导路线图（依据高危因素）,患者存在以下高危因素：住院时间,5,天,),、入住,ICU,、既往接受抗菌治疗,(90,天内）、插管、机械通气,考虑可能存在,MDR,感染风险,首先考虑产,ESBL,菌株感染,既往接受头孢菌素治疗,;,留置导尿管,;,国内产,ESBL,菌株感染高发,;,医院或科室高发,既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞,20,天,鲍曼不动杆菌定植,;,近期接受侵袭性操作,;,住院时间延长,15,天,;,考虑铜绿假单胞菌感染,根据患者临床表现,/,体征评估,鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植更为多见,HAI,39,MDR,致病菌感染高危因素,产,ESBL,肠杆菌感染高危因素,MDR,鲍曼不动杆菌感染高危因素,MDR,铜绿假单胞菌感染高危因素,CPGNs,感染高危因素,MDR,致病菌感染的治疗,CPGNs,定植的危险因素,之前抗生素暴露或目前使用抗生素,使用氟喹诺酮类,恶性肿瘤,功能状态不佳,非外科侵入性操作,住院时间长,收住,ICU,收住,post-acute-care,病房,和已知病原携带者共住同一房间,使用尿布,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,多种因素增加,CPGNs,感染患者死亡风险,老年患者,严重的潜在性疾病,恶性肿瘤,机械通气,实体器官移植,重症脓毒症,/,脓毒症休克,碳青霉烯类耐药,不恰当的抗生素治疗,敏感抗生素治疗时间不足,(,72,小时,),感染,7,天内未能有效清除细菌,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,经验性治疗，如何做到恰当和充分？,经验性治疗必须做到恰当和充分，包括,选用正确的抗菌药物,使用正确剂量,具备良好组织穿透性,必要时联合治疗,Niederman MS,et al.Clin Chest Med.2011;32:517534.,病死率,C.M.Luna,P.Aruj,et al.,Eur Respir J 2006;27:158-164.,起始充分治疗,n=24,不适当治疗,n=16,治疗延误,n=36,不适当治疗治疗延误,n=52,延迟或不适当经验性治疗显著增加患者病死率,1999,年,-2003,年在,6,所阿根廷医院,76,例,VAP,患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs,起始充分治疗,#,P0.05 vs,起始充分治疗,与起始不适当治疗和,/,或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,产,ESBL,肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗,44,产,ESBL,肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感,致病菌,菌株数,(,株,),敏感率,大肠埃希菌,26337,99.2%,产,ESBL,大肠埃希菌,10962,99.4%,肺炎克雷伯菌,17154,97.9%产,ESBL,肺炎克雷伯菌,4771,98.4%,碳青霉烯类治疗产,ESBL,肠杆菌感染，患者死亡率最低,碳青霉烯类被推荐为治疗产,ESBL,肠杆菌感染的首选药物,2010,年在,D,rugs,发表的一篇关于产,ESBL,肠杆菌感染治疗综述指出：,肺炎、菌血症,腹腔感染、复杂尿路感染,类型,一线用药,备选用药,社区感染,厄他培南,阿米卡星,院内感染,亚胺培南,美罗培南,阿米卡星,1.,吕媛等,.,中国临床药理学杂志,.2011;27(5):340-347,2.Tumbarello M et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.,3.Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物,碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,药物名称,优点,缺点,碳青霉烯类,碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于,MDR,鲍曼不动杆菌感染的治疗,鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株,舒巴坦及含舒巴坦的合剂,舒巴坦为,-,内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外抗菌活性,含舒巴坦的合剂,(,如氨苄西林,/,舒巴坦、头孢哌酮,/,舒巴坦,),可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗,舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性,近年来，鲍曼不动杆菌,对舒巴坦的耐药性也逐渐增加,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物,利福平、多粘菌素,E,、替加环素,药物名称,优点,缺点,利福平,利福平在体内或体外均对鲍曼不动杆菌具有很好的抗菌活性,在实验模型中，利福平单药或联合其他抗菌药物对,MDR,鲍曼不动杆菌肺炎或脑膜炎具有很好的疗效,由于利福平可能,诱导鲍曼不动杆菌对该药物的耐药性,，因此在临床使用中，利福平一般不作为单药治疗,多粘菌素,E,多粘菌素,E,对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性最强,多粘菌素,E,对鲍曼不动杆菌感染实验模型的疗效并不理想,临床研究也显示，多粘菌素,E,对鲍曼不动杆菌肺炎的临床疗效不佳,，可能与药物的肺组织穿透力较弱相关,替加环素,替加环素对鲍曼不动杆菌，包括耐多粘菌素,E,菌株具有很好的抗菌活性,替加环素广泛分布于人体各组织和体液，导致,血清中的药物浓度较低,目前，替加环素治疗重度鲍曼不动杆菌感染的,临床研究有限,，对于重度肺部感染患者，,常规给药剂量可能疗效不佳,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：,对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯治疗,治疗药物,说明,非,MDR,鲍曼不动杆菌感染,首选：,-,内酰胺类,根据药敏结果选择,其他：根据药敏结果选择其他抗菌药物,MDR,鲍曼不动杆菌感染,首选：,碳青霉烯类,菌株对碳青霉烯类敏感,其他：舒巴坦,耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染,首选：多粘菌素,E,对敏感菌株联合利福平治疗,治疗支气管炎或,VAP,时联合雾化多粘菌素,E,治疗,治疗脑室炎时联合膜内注射多粘菌素,E,治疗,其他：替加环素,复杂腹腔和皮肤软组织感染,(,尤其是多种致病菌混合感染,),时，替加环素可作为首选,治疗肺炎的最佳起始剂量尚未确定,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,鲍曼不动杆菌感染：,如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,48,1.39,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,2.40,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,3.41,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,39-41,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南：,HAP,培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；,若亚胺培南耐药，可用多粘菌素,E,HAP,：医院获得性肺炎,热病,/,桑福德抗微生物指南,MDR,鲍曼不动杆菌感染：,亚胺培南,+,头孢哌酮,/,舒巴坦联合治疗,49,对,25,株,MDR,或泛耐药,(XDR),鲍曼不动杆菌的体外研究显示,:,亚胺培南与头孢哌酮,/,舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮,/,舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+,亚胺培南,1.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,2.,汪复等,.,实用抗感染治疗学,.,人民卫生出版社,.2005,年第一版：,24,FICIs(,部分抑菌浓度指数之和,)=,联合时甲药的,MIC/,甲药的,MIC+,联合时乙药的,MIC/,乙药的,MIC,文献中,FICIs,的判断：,FICIs,0.5,协同作用；,0.5,FICIs4.0,相加作用；,4.0 FICIs,拮抗作用,国内,FICIs,的判断：,FICIs0.5,协同作用；,0.5 FICIs1.0,相加作用；,1.0 FICIs2.0,无关作用；,2.0 FICIs,拮抗作用,病死率,(,%),OR=0.58,P=0.496,OR=0.27,P=0.204,OR=0.23,P=0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林,/,舒巴坦,碳青霉烯类,+,氨苄西林,/,舒巴坦,是,(n=12),是,(n=5),是,(n=26),否,(n=29),否,(n=24),否,(n=17),.,Kuo LC et al.Clin Microbiol Infect 2007;13196198.,以碳青霉烯为基础的联合治疗,显著降低,MDR,鲍曼不动杆菌感染病死率,一项对,2003-2005,年,55,例,MDR,不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,碳青霉烯与氨苄西林,/,舒巴坦联合治疗，,MDR,鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降,亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎,亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌,VAP,患者的临床治愈率达,57%-83%,VAP,：呼吸机相关性肺炎,临床治愈率,(n=14),(n=63),1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):7984,4.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难,目前可有效治疗,MDR,鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗,碳青霉烯类与头孢哌酮,/,舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用,百分比,亚胺培南类与头孢哌酮,/,舒巴坦联合，协同作用最大，可达,32.5%,N=40,株,+,头孢哌酮,/,舒巴坦,4.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好,碳青霉烯类与氨苄西林,/,舒巴坦联合 降低鲍曼不动杆菌感染患者病死率,碳青霉烯类联合氨苄西林,/,舒巴坦治疗，,MDR,鲍曼不动杆菌菌血症,患者病死率最低,碳青霉烯类,+,氨苄西林,/,舒巴坦,碳青霉烯类,阿米卡星,碳青霉烯类单药治疗,病死率,1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,铜绿假单胞菌：亚胺培南,+,氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合,50%,的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合,50%,的菌株出现协同或部分协同作用,对,24,株耐药铜绿假单胞菌,(,对受试药物均耐药,),的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和,(FICIs),，,FICIs=,联合时甲药的,MIC/,甲药的,MIC+,联合时乙药的,MIC/,乙药的,MIC,FICIs,0.5,协同作用；,0.5,FICIs1.0,部分协同作用；,1.0 FICIs4.0,无关作用；,4.070%,有效率,(%),对,30,株铜绿假单胞菌,(,其中,15,株为,MDR,菌株,),的体外研究,研究采用,ETI,评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，,ETI=,甲药,3h,血浆浓度,/,联合时甲药的,MIC+,乙药,3h,血浆浓度,/,联合时乙药的,MIC,ETI0.5,差；,0.5,ETI1,一般；,1 ETI8,好；,ETI,8,非常好。有效率为好和非常好的比例,Okazaki M et al.J Infect Chemother.2002;8:3742,头孢吡肟,氨曲南,美罗培南,亚胺培南,头孢他啶,庆大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+,磷霉素,面对,CPGNs,感染日益严重的现状，首先应了解导致其感染率逐年增加原因，以选择适当抗菌药物,?,碳青霉烯类药物的应用,导致,CPGNs,感染率增加？,以色列一项对,298,例住院患者筛查发现，,CPKP,*携带者中,仅,18%,使用过碳青霉烯类药物,Wiener-Well Y,et al.J Hosp Infect.2010 Apr;74(4):344-9.,*,CPKP,，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌,82%,未使用过,碳青霉烯类药物使用情况,18%,曾使用过,研究显示：碳青霉烯类药物的应用并非,CPGNs,检出率逐年增加的决定因素,哪些药物的应用加剧了CPGNs,的感染率？,Wiener-Well Y,et al.J Hosp Infect.2010 Apr;74(4):344-349,碳青霉烯类应用所致耐药问题远低于其它药物,一项对产,KPC,株进行的研究，结果提示：多数产,KPC,感染患者既往多接受喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类的百分比仅为,20%,，远低于其它药物,百分比,Bratu Arch Intern Med 2005,；,165,：,1430,1435,喹诺酮类药物的大量应用增加,G,-,菌的耐药问题,氟喹诺酮耐药的菌株,(%),r=0.976,p0.001,铜绿假单胞菌,0,30,19901993,25,年5,10,15,20,35,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,r=0.891,p0.007 for,革兰阴性杆菌,0,250,200,50,100,150,耐药铜绿假单胞菌,耐药革兰阴性杆菌,氟喹诺酮使用量,氟喹诺酮的使用,(kg x 10,3,),Neuhauser et al.JAMA 2003;289:885,888,面对,CPGNs,感染，我们应如何选择适当抗菌药物？,?,对于产,KPC*,的,CPE,#,最常用的抗生素为黏菌素、替加环素及磷霉素,1,然而，近年来，黏菌素及替加环素抵抗的变异菌株检出率也在不断上升,1,治疗,CPGNs,能否仍选用碳青霉烯类抗生素？,碳青霉烯类抗生素对于大部分产,KPC,、,CPE,的最小抑菌浓度,(MIC),提高，少部分菌株,MIC,减小,2,1.Antoniadou A,et al.,J Antimicrob Chemother 2007;59:786790.2.Endimiani A,et al.,Antimicrob Agents Chemother 2010;54:526529,*,KPC,：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶,#,CPE,：产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌,碳青霉烯类治疗,CPGNs,的基础研究,体外药物动力学实验表明，适合剂量的碳青霉烯类抗生素单用或与替加环素合用，,24 48,小时内可导致显著的、一过性的产,KPC,肺炎克雷伯菌数量减少，其中包括对碳青霉烯类耐药的菌株,1,动物实验显示，碳青霉烯类可有效治疗产,KPC,肺炎克雷伯菌,(MIC8mg/L),感染的免疫功能正常或中性粒细胞减少小鼠,2,1.Wiskirchen DE,et al.Antimicrob Agents Chemother.2011;55:14201427.2.Bulik CC,et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:41124115.,双碳青霉烯类方案,有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长,体外恒化器条件下,KPC354,菌株在,24 h,内细菌密度变化,(,多利培南,MIC,，,4mg/mL),对照组,厄他培南单药,多利培南单药,多利培南联合厄他培南,时间,(h),给药方案,D 2g q8h,D 2g q8h+,E 1g q24h,D 2g q8h+,E 2g q24h,D,：多利培南；,E,：厄他培南,24,小时内,Log CFU/mL,变化,多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对,KPC354,的治疗效果比较,P,0.008,P,8,8,2,6,75.0,#,合计,50,32,18,36,#,P,=0.02,，比值比,=7.5,，,95%,可信区间,=1.3242.52,碳青霉烯类单药治疗,CPKP,感染,优于其他抗生素,治疗成功率,18/23,35/64,5/8,12/16,一项综述对,9,项研究的,234,例,CPKP,感染患者进行分析，其中,111,例患者接受单药治疗。主要目的是了解不同治疗方案对,CPKP,感染的临床疗效。,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48,.,碳青霉烯类单药治疗,CPKP,的临床成功率远高于其它抗菌药物,CPKP,临床治疗策略：联合治疗,1.Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.2.Souli M,et al.,Antimicrob Agents Chemother 2011;55:23952397.,3.Bratu S,et al.,J Antimicrob Chemother 2005;56:128132.,有研究表明，黏菌素与替加环素、利福平、强力霉素合用，可加强抗,CPKP,的作用,1,另一项研究也表明，碳青霉烯类、黏菌素或庆大霉素与磷霉素联合使用也具有协同作用,2,一项回顾性分析也表明,采用碳青霉烯类为基础的联合治疗，治疗成功率明显高于不含碳青霉烯类的联合治疗,3,联合治疗可更有效治疗,CPKP,感染,治疗成功率,(%),66/82,70/111,*,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48,.,*使用两种或两种以上的活性药物，所使用的药物包括：黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素类,P,=0.01,联合方案治疗,CPKP,具有显著的临床优势，其临床成功率达,80.5%,含碳青霉烯类联合治疗方案,优于不含碳青霉烯类方案,治疗成功率,(%),*,Akova M,et al.Clin Microbiol Infect.2012;18(5):439-48.,P,=0.04,28/30,38/52,联合碳青霉烯类药物治疗,CPKP,的临床成功率显著高于未联合碳青霉烯类方案,含碳青霉烯类联合治疗方案,优于不含碳青霉烯类方案,产,KPC,肺炎克